本申請要求享受2014年3月25日提交的美國臨時申請?zhí)?1/969905的權(quán)利。美國政府的權(quán)利本發(fā)明是在美國政府的支持下進行的。美國政府對本發(fā)明享有一定的權(quán)利。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明中所描述的是一種通過混合鋁鹽吸附免疫原與包含單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)的脂質(zhì)體，來增強鋁鹽吸附免疫原的免疫刺激效力的方法，及其所得到的組合物。發(fā)明背景許多現(xiàn)代疫苗要獲得最佳有益效果，需要使用能夠在注射后保持全身安全性和最小副作用的同時增強免疫應答的疫苗佐劑。臨床批準的最常見的佐劑形式是鋁鹽，其幾乎是在九十年前首次測試。鋁鹽目前已應用于許多疫苗中，例如，針對宮頸癌(HPV)、肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、破傷風、白喉、以及季節(jié)性流感的疫苗。參見例如，Baylor等，2002，Vaccine20：S18-S23；另外參見Kristensen，2012SummaryofStabilitydataforlicensedvaccines，互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址http：//www.path.org/publications/files/TS_vaccine_stability_table.pdf。盡管它們的精確作用機制尚待充分理解研究，這些佐劑已被廣泛地用于經(jīng)許可的人用疫苗數(shù)十年。它們具有較長的安全記錄，并已被施用于人類數(shù)十億人次的劑量。盡管如此，鋁鹽佐劑的作用效果各不相同，例如，其作用效果的范圍從有效到效果不佳或甚至無效。參見例如，Aprile等，1966，Can.J.PublicHealth57：343-60.發(fā)明概要因此，本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)更有效的疫苗制劑。針對這一點，可能需要鑒定和表征新佐劑。可替代地，這樣的目標可以通過增強現(xiàn)有鋁鹽吸附疫苗的免疫刺激效力來實現(xiàn)。本發(fā)明所提供的是一種通過混合含單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)的脂質(zhì)體(L(MPLA))組合物與鋁鹽吸附免疫原，來獲得具有增強的免疫刺激效力的組合物，進而增強鋁鹽吸附免疫原的免疫刺激效力的方法。本發(fā)明還描述了由這種方法生產(chǎn)的組合物。例如，本發(fā)明提供了一種包含與L(MPLA)混合的氫氧化鋁凝膠吸附gp120蛋白的HIV疫苗組合物，其顯示出具有增強的免疫應答效應，例如，提高了免疫受試者的抗體生成。相應地，本發(fā)明提供了制備免疫原性組合物的方法，包括將鋁鹽吸附免疫原與含有單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)的脂質(zhì)體(L(MPLA))混合，得到液相的免疫原性組合物，其中所述鋁鹽吸附免疫原包含一種被鋁鹽吸附的免疫原。該方法還可包括在混合時將所述鋁鹽吸附免疫原和L(MPLA)在約4℃到約37℃的溫度范圍內(nèi)，溫育約30分鐘至約24小時，或優(yōu)選約1小時至約12小時。該方法可導致所得免疫原性組合物與單獨使用的鋁鹽吸附免疫原相比具有增強的免疫刺激效力。另外或可替代地，該方法可導致所得免疫原性組合物與混合有L(MPLA)的未包封免疫原相比具有增強的免疫刺激效力。一方面，所述L(MPLA)可以是凍干形式。所述L(MPLA)可包含約50mM至約150mM磷脂，并且所述免疫原性組合物中的鋁與MPLA之間的干重比可為約1∶110至約85∶3。鋁鹽吸附免疫原中的鋁和免疫原之間的干重比可為約1∶30至約85∶1。另一方面，所述鋁鹽可以是磷酸鋁、氫氧化鋁、硫酸鋁鉀或其任意組合。所述鋁鹽吸附免疫原可以是針對乙型流感嗜血桿菌、甲型肝炎、乙型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌、肺炎球菌、狂犬病、破傷風類毒素、白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、萊姆病、炭疽病、傷寒或其組合的鋁鹽吸附疫苗。另外的方面，鋁鹽吸附免疫原可包含鋁鹽吸附的HIV-1蛋白gp120。優(yōu)選地，鋁鹽吸附的HIV-1蛋白gp120中的鋁鹽為氫氧化鋁。本發(fā)明還提供了一種通過混合鋁鹽吸附免疫原和含單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)的脂質(zhì)體(L(MPLA))制備的免疫原性組合物。所述免疫原性組合物還可包含生理上可接受的載體。所述免疫原性組合物可包含氫氧化鋁吸附的HIV-1蛋白gp120作為鋁鹽吸附免疫原，并且單次劑量的免疫原性組合物可進一步包含：(1)約10微克至約600微克的gp120蛋白；(2)約20微克至約850微克的鋁；和(3)約30微克到約2.2毫克的L(MPLA)，其包含約50mM至約150mM的磷脂。本發(fā)明還提供了一種增強鋁鹽吸附免疫原的免疫刺激效力的方法，包括混合L(MPLA)和鋁鹽吸附免疫原，以獲得在液相的免疫原性組合物，其中所述鋁鹽吸附免疫原包含一種被鋁鹽吸附的免疫原。該方法可進一步包括在混合時將鋁鹽吸附免疫原和L(MPLA)在約4℃到約37℃的溫度范圍內(nèi)，溫育約30分鐘至約24小時，或優(yōu)選約1小時至約12小時。一方面，所述L(MPLA)可以是凍干形式。所述L(MPLA)可包含約50mM至約150mM磷脂，并且所述免疫原性組合物中的鋁與MPLA之間的干重比可為約1∶110至約85∶3。鋁鹽吸附免疫原中的鋁和免疫原之間的干重比可為約1∶30至約85∶1。另一方面，所述鋁鹽可以是磷酸鋁、氫氧化鋁、硫酸鋁鉀或其任意組合。所述鋁鹽吸附免疫原可以是針對乙型流感嗜血桿菌、甲型肝炎、乙型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌、肺炎球菌、狂犬病、破傷風類毒素、白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、萊姆病、炭疽病、傷寒或其組合的鋁鹽吸附疫苗。另外的方面，鋁鹽吸附免疫原可包含鋁鹽吸附的HIV-1蛋白gp120。優(yōu)選地，鋁鹽吸附的HIV-1蛋白gp120中的鋁鹽為氫氧化鋁。本發(fā)明還提供了一種L(MPLA)組合物在增強鋁鹽吸附免疫原的免疫刺激效力方面的用途。附圖簡要說明附圖被包含在本發(fā)明說明書范圍內(nèi)并為本發(fā)明的各種實施方案提供非限制性說明。圖1顯示了按照實施例1中所述方法混合(一種包含HIV-1gp120的實驗性HIV疫苗)與L(MPLA)制備所得的復合物。發(fā)明詳細說明1.定義“免疫原”是一種能夠誘導體液和/或細胞介導的免疫應答反應的試劑。如本發(fā)明所述的免疫原可以是抗原或滅活的病原體。本發(fā)明所述的免疫原性組合物可以是例如疫苗制劑。用作佐劑的“鋁鹽”可以包括磷酸鋁、氫氧化鋁、硫酸鋁鉀(明礬)或其任意組合。在疫苗領(lǐng)域，所有鋁鹽佐劑，無論其確切化學成分，通常均被非正式地稱為“明礬”。本發(fā)明所用的“脂質(zhì)體”是指含有一定被包埋的水相體積的閉合雙層膜。脂質(zhì)體也可以是具有單個雙層膜的單層囊泡或具有多個雙層膜的多層囊泡，每個雙層膜之間由水層隔開。由此而來的雙層膜的結(jié)構(gòu)是這樣的，脂質(zhì)的疏水性(非極性)尾部朝向雙層膜的中心，而親水性(極性)頭部朝向水相。通常所使用的脂質(zhì)體，由近晶中間相組成，并且可以由磷脂或非磷脂的近晶中間相組成。近晶中間相在Small撰寫的HANDBOOKOFLIPIDRESEARCH，第4卷，Plenum，NY，1986，第49-50頁中有最為精準的描述。根據(jù)Small的描述，“當分子被加熱，其不會直接融化為各向同性液體時，相反，它可能會經(jīng)過被稱為中間相或液晶體的中間狀態(tài)，其特征為分子在某些方向上排列有序而在另一些方向上排列無序......一般來說，液晶體分子的長度稍微長于它們的寬度并且在沿著分子長軸方向的某處具有極性或芳香族部分。分子形狀以及極性部分間的相互作用或極性部分與芳香族部分的相互作用，使所述分子能夠排列成部分有序陣列......這些結(jié)構(gòu)特征出現(xiàn)于在一端具有一個極性基團的分子中。在分子的長軸方向上大范圍有序的液晶體被稱為近晶、層狀或片狀液晶體......在近晶態(tài)中，分子可以是單層或雙層，可以是正常狀態(tài)或倒向該層的平面上，并且具有冷凍或融化的脂肪鏈”。脂質(zhì)A是一組復雜、高度酰化和酰胺化的二葡萄糖胺二磷酸分子，并且是來自革蘭氏陰性菌的脂多糖(LPS；也稱為內(nèi)毒素)所共有的脂質(zhì)部分。LPS幾乎覆蓋了所有革蘭氏陰性菌的整個外表面，并且脂質(zhì)A將LPS錨定在細菌的外脂質(zhì)表面。野生型平滑細菌中LPS的O-多糖部分被連接至一個在粗糙突變體中表達的相對保守的核心寡糖，而這一結(jié)構(gòu)又通過高度保守的2-酮-3-二氧化辛酸糖連接于脂質(zhì)A，這是細菌生存所需且只能在LPS中找到的獨特化學結(jié)構(gòu)。參見例如，Alving等，2012，ExpertRev.Vaccines11：733-44?！皢瘟柞Ｖ|(zhì)A”是一種脂質(zhì)A的同類物質(zhì)，其中除去了在極性頭部基團中的葡萄糖胺-1-磷酸基團。也存在許多MPLA的同類物質(zhì)。本發(fā)明所使用的“生理上可接受的載體”指的是適合于體內(nèi)施用(例如，口服、經(jīng)皮下或腸胃外施用)或者體外使用(即細胞培養(yǎng))的載體。示例性的生理學上可接受的載體可以是那些生理上可接受的脂質(zhì)體成分，如在美國專利號4186183和4302459中所公開的。本發(fā)明所用的術(shù)語“約”是指所引用的值的±15％。除非另有定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語均具有與本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常所理解含義相同的含義。必須指出，本發(fā)明所使用的單數(shù)形式“一”、“和”和“該”均包括復數(shù)對象，除非上下文清楚地另有規(guī)定。因此，例如，本發(fā)明提到的“一個抗體”指代包括多個這樣的抗體，并且提到的“該劑量”指代包括單次或多次劑量及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等價單位，等等。本發(fā)明中所使用的“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”應為僅在歐洲具有解釋權(quán)利要求的作用。當涉及理解美國權(quán)利要求的句子或段落時，該術(shù)語應當被省去或忽略。2.鋁鹽吸附疫苗用作佐劑的鋁鹽可以包括磷酸鋁、氫氧化鋁、硫酸鋁鉀(明礬)或其任意組合。鋁鹽吸附疫苗的典型示例列表如下所示：DTaP(白喉、破傷風和百日咳疫苗)DTP(白喉、破傷風和百日咳疫苗)Hib結(jié)合(乙型流感嗜血桿菌、Hib)肺結(jié)合(肺炎球菌疫苗)DTP-Hib疫苗(白喉和乙型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗)HepB-Hib(乙肝和乙型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗)HepB(HepB代表乙型肝炎)DT吸附型(白喉和破傷風類毒素吸附)T，吸附型(破傷風)Td，吸附型(Td代表破傷風和白喉)HepA(甲型肝炎)萊姆病炭疽病狂犬病參見Baylor等，2002，Vaccine20：SI8-S23。進一步的擴展列表參見Kristensen，2012，SummaryofStabilitydataforlicensedvaccines，互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址http：//www.path.org/publications/files/TS_vaccine_stability_table.pdf。至少146種目前存在的針對單一或多種病原體的許可疫苗，目前已添加了鋁鹽佐劑。典型的疫苗包括但不限于針對流感嗜血桿菌乙型、甲型肝炎、乙型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌、肺炎球菌、狂犬病、破傷風類毒素、白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、萊姆病、炭疽病、傷寒及其組合的疫苗。優(yōu)選地，鋁鹽吸附疫苗以一種水性懸浮液的形式提供。疫苗中鋁鹽佐劑的實際量可以根據(jù)多種因素而變化，例如，接種免疫的受試者(動物與人類，成人與兒童)和施用途徑。免疫原劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。在美國授權(quán)許可的疫苗中，鋁的添加量為約0.125-0.85毫克/劑量。參見Baylor等，2002，Vaccine20：S18-S23。對于人體接種，鋁的添加量的優(yōu)選范圍可為每劑量疫苗約20微克至約850微克。免疫原(最常見的蛋白質(zhì)抗原)的量，可以是每劑量疫苗約1微克至約1毫克，或優(yōu)選每劑量疫苗約10微克至約600微克。通常地，鋁鹽吸附疫苗引發(fā)的免疫反應可以通過特異性結(jié)合特定多肽的抗體的存在進行檢測。檢測抗體的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并包括這樣的測定方法如酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、酶聯(lián)免疫斑點(ELISPOT)測定法、Western印跡測定法和競爭測定法。3.含單磷酸脂A(MPLA)的脂質(zhì)體(L(MPLA))脂質(zhì)體是含有一定被包埋的水相體積的閉合雙層膜。脂質(zhì)體也可以是具有單個雙層膜的單層囊泡或具有多個雙層膜的多層囊泡，每個雙層膜之間由水層隔開。所得的雙層膜的結(jié)構(gòu)是這樣的，脂質(zhì)的疏水性(非極性)尾部朝向雙層膜的中心，而親水性(極性)頭部朝向水相。適合用于包圍脂質(zhì)體的親水性聚合物包括但不限于，PEG、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基唑啉、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羥丙基甲基丙烯酸酯、聚羥基丙烯酸乙酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚天冬酰胺以及在美國專利號6316024、6126966、6056973和6043094中描述的親水多肽序列。脂質(zhì)體可以在沒有親水性聚合物的條件下制成。因此，脂質(zhì)體制劑可以包含或不包含親水性聚合物。脂質(zhì)體可以由本領(lǐng)域中已知的任何脂質(zhì)或脂質(zhì)組合構(gòu)成。例如，形成囊泡的脂質(zhì)可以是天然存在的或合成的脂質(zhì)，包括磷脂，如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和美國專利號6056973和5874104中公開的鞘磷脂。所述形成囊泡的脂質(zhì)也可以是糖脂、腦苷脂或陽離子脂質(zhì)，如1，2二油酰氧基-3-(三甲氨基)丙烷(DOTAP)；N-[1-(2，3-2十四烷氧基)丙基]-[SI，N-二甲基-N-羥乙基溴化銨(DMRIE)；N-[L[(2，3-二油烯氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羥基乙基溴化銨(DORIE)；N-[1-(2，3-二油烯氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)；3[N-(N′，N′-二乙基氨基乙烷)氨基甲酰]膽固醇(DCChol)；或美國專利號6056973公開的二甲基雙十八烷基銨(DDAB)。膽固醇也可以適當?shù)姆秶嬖?，以賦予脂質(zhì)體泡囊穩(wěn)定性，如美國專利號5916588和5874104中公開的。另外的脂質(zhì)體技術(shù)在美國專利號6759057、6406713、6352716、6316024、6294191、6126966、6056973、6043094、5965156、5916588、5874104、5215680和4684479中有述。這些專利描述了脂質(zhì)體和脂質(zhì)包覆的微泡，以及其制造方法。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可同時考慮本公開和這些專利的公開內(nèi)容以制備用于本發(fā)明實施方案的脂質(zhì)體。在本發(fā)明實施方案中，脂質(zhì)體優(yōu)選含有50-150毫摩磷脂。任何上述示例脂質(zhì)體均包含單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)，或者可以與其他脂質(zhì)體和脂質(zhì)A(MPLA)相結(jié)合。單獨的MPLA可能對人類和動物有毒。但是，當其存在于脂質(zhì)體中時，則未檢測到毒性。參見例如，Alving等人，2012，ExpertRev.Vaccines11：733-744。用于制備如本發(fā)明所述的含有MPLA的脂質(zhì)體的示例性程序至少在Alving等，2012，ExpertRev.Vaccines11：733-744中有所教導。MPLA作為一種有效的佐劑，可用于提高脂質(zhì)體及與脂質(zhì)體結(jié)合的肽、蛋白質(zhì)或半抗原的免疫原性。本發(fā)明實施方案中，MPLA的量優(yōu)選可以是在每劑量疫苗約30微克至約2.2毫克的范圍內(nèi)。實施例以下實施例僅供闡述和進一步說明本發(fā)明的某些代表性的實施方案和方面，并且不應當被理解為對本發(fā)明說明書或權(quán)利要求書的范圍作出限制。材料和方法免疫接種(VaxGen公司，美國加州南舊金山)是一種實驗性艾滋病疫苗，包含AdisInternationalLtd.，2003，DrugsR.D.4：249-53中描述的艾滋病毒表面糖蛋白gp120。L(MPLA)按照Wassef等，1994，ImmunoMethods4：217-22中所述方法制備。包含吸附于氫氧化鋁的B和E類HIVgp120蛋白混合物(GSID，美國加州南舊金山)。將不同量的加入到裝有凍干L(MPLA)的小瓶中，并將混合物在在4℃下靜置1小時或在4℃下過夜。對每個小瓶進行渦旋操作，以確保目視觀察無凍干材料結(jié)塊。測試樣品(50μl/小鼠)通過針頭和注射器肌肉注射到9組雌性BALB/c小鼠(每組6只小鼠)體內(nèi)，如下表1所示：表1：建立免疫gp120蛋白和鋁鹽的量，如表1所示，指的是干重。所得的混合物是液相形式，鑒于鋁鹽吸附的gp120被作為水性懸浮液提供，其中所述凍干L(MPLA)已自發(fā)水化。小鼠在第0、3、6周通過肌肉途徑免疫，并在第0、2、4、6、8和10周取血。在指定的時間點，通過ELISA對個體血清樣品中的A244gp120和MNgp120蛋白(存在于中的蛋白)的IgG結(jié)合抗體進行測試。通過ELISA檢測疫苗接種后的抗體應答反應96孔U形底ELISA平板采用100μl/孔的純化A244或MN蛋白進行覆蓋并在4℃過夜，純化A244或MN蛋白如Karasavvas等，2012，AIDSRes.Hum.Retroviruses28：1444-57中所述，由GlobalSolutionsforInfectiousDiseases(美國加州南舊金山)提供。移除蛋白質(zhì)并且每孔采用250μl封閉緩沖液(含有0.5％酪蛋白和0.5％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸鹽緩沖液(PBS)，pH7.4)進行封閉并在4℃下過夜。將平板用含有0.1％吐溫-20，pH值7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS-T)洗滌兩次，并將100μl的血清(1∶200稀釋)加入到孔中一式三份，然后用封閉緩沖液連續(xù)稀釋2倍。將平板在室溫下溫育2小時，并用PBS-T洗滌4次。洗滌平板并將100μl采用封閉緩沖液1∶1000稀釋的辣根過氧化物酶結(jié)合的綿羊抗小鼠IgG(BindingSite，美國加州圣地亞哥)添加到每個孔中。將平板在室溫下溫育1小時，洗滌，并將100μlABTS(2，2′-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸))底物(KPL，美國馬里蘭州蓋瑟斯堡)分別加入到每個孔中。然后將平板在室溫下避光溫育1小時。在405nm波長下用ELISA平板酶標儀讀取吸光度。實施例1-向氫氧化鋁吸附的HIV-1gp120添加L(MPLA)可導致抗體效價增加佐劑領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展出許多可備選的佐劑，并且這些備選中最有效的是施用包含不止一種佐劑成分或載體分子的佐劑制劑。在獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)疫苗評價小組研究015(AVEG015)中，對七種佐劑(包括氫氧化鋁，標記為“明礬”)的安全性和誘導人類針對HIV-1包膜蛋白gp120進行免疫應答的能力進行了比較。McElrath，1995，Semin.CancerBiol.6：375-85。McElrath在AVEG015研究期間觀察到，含有包封的gp120和單磷酰脂質(zhì)A的明礬吸附脂質(zhì)體表現(xiàn)優(yōu)于明礬吸附gp120，并且上述脂質(zhì)體的表現(xiàn)媲美或優(yōu)于其他各種用于誘導gp120免疫應答反應的佐劑，而這些相同的明礬吸附脂質(zhì)體表現(xiàn)出等同于單獨使用的明礬吸附gp120的低水平的局部和全身毒性。鑒于McElrath的結(jié)果，進行了以下實驗用以評估直接混合明礬吸附gp120與含MPLA脂質(zhì)體的效果，即，與McElrath所描述的不同，gp120未包封在脂質(zhì)體之中(圖1)。針對這一點，根據(jù)材料和方法中所述對6-8周的雌性BALB/c小鼠進行免疫，如表1中所示。在第0、2、4、6、8和10周收集每只小鼠的血液樣品。如以上材料與方法所述，采用ELISA法測定血清中的抗體效價。計算每一組在每個時間點的算術(shù)平均值和平均值標準誤差(SEM)，并且該數(shù)據(jù)在如下表2中匯集顯示：表2：匯集的抗體效價數(shù)據(jù)N/A：不可用；ND：未被ELISA檢測到根據(jù)表2中的結(jié)果，向中加入L(MPLA)導致特異于A244和MN的IgG抗體顯著增加。增加倍數(shù)為2.7-12倍不等，取決于免疫后經(jīng)過的周數(shù)和免疫過程中使用的抗原量。采用1μg含有L(MPLA)的對小鼠進行免疫所誘導的免疫反應，相當于10μg不含L(MPLA)的對小鼠進行免疫所誘導的免疫反應。因此，當L(MPLA)也存在時，更小劑量的抗原(減劑量抗原)可誘導類似的免疫反應。在所有的情況下，相較于單獨使用的采用含有L(MPLA)的進行免疫的小鼠對于A244和MN蛋白均表現(xiàn)出更高的抗體效價。此外，將加入凍干L(MPLA)的過程持續(xù)1小時或過夜似乎沒有區(qū)別，因為抗體效價表現(xiàn)類似?；旌箱X鹽吸附疫苗與本發(fā)明所述L(MPLA)的方法，例如那些在Baylor等，2002andKristensen，2012中教導的，據(jù)信能夠增強每種疫苗組合物的免疫刺激效力，而不只是舉例說明中提到的疫苗組合物。本發(fā)明描述的方法可以使得脂質(zhì)體MPLA更易于作為佐劑應用于預制的鋁鹽吸附蛋白疫苗。本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)成果，即，通過混合鋁鹽吸附疫苗與L(MPLA)可增強其免疫刺激效力，是令人驚訝的。已知的是，鋁鹽佐劑的存在可能會破壞脂質(zhì)體，并導致脂質(zhì)體膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導致免疫應答反應降低。參見美國專利5820880。另外，鋁鹽能夠破壞脂質(zhì)體的原因仍不清楚。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很可能并不建議將鋁鹽吸附疫苗與L(MPLA)混合。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3