專利名稱：制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置。
背景技術(shù)：
二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物，如CN101381371、US20100210856A1公開的6-氨基-4-(2，4-二甲氧苯基)-4-氫[1,2] 二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]_吡咯酮-甲酸乙酯(以下簡稱ZL-004)，由母核結(jié)構(gòu)1，2- 二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]吡咯_5 (4H)-酮環(huán)修飾改造而成的化合物。由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王國平研究員自行合成，此類結(jié)構(gòu)化合物已有專利報道，具有抗菌、抗腫瘤活性特點，如 Webster 等(wo2003/080624)、Stachel 等(Helvetica C himicaActa2002, 85，4453)、川田修司等(JP63-284181，JP11-279179)、Webster 等(US6020360，W099/12543), Godfrey & Dell (GB 2170498)的報導(dǎo)。經(jīng)非臨床藥理、毒理實驗，ZL-004表現(xiàn)出較強(qiáng)的升高外周白細(xì)胞數(shù)量的特性。具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但由于ZL-004屬于難溶性藥物，在37°C水中溶解度只有90 - 120 μ g · πι Λ甲醇中僅O. 90-1. 50mg · mL—1，屬于極微溶解物質(zhì)。微觀上，其難溶性使其無法以分子狀態(tài)透過生物膜，分散于水溶性的循環(huán)系統(tǒng)，作用于生物靶細(xì)胞。宏觀上，增加了口服、粘膜途徑給藥的難度，前期實驗也證實其特殊物理性質(zhì)限制藥效的充分發(fā)揮，只有通過自身結(jié)構(gòu)的修飾或是制劑方面的改變提高其靶細(xì)胞作用率。將難溶性藥物制備成為納米粒，是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷的一個有效方法，因此，提供一種制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，是十分必要。

實用新型內(nèi)容本實用新型的目的是提供制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，以滿足有關(guān)方面的需要。本實用新型的制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，包括水相儲器、油相儲器、超聲發(fā)生儀、超聲作用腔、機(jī)架、設(shè)有內(nèi)構(gòu)件的靜態(tài)混合器、循環(huán)管、出液接受杯和攪拌器；所述靜態(tài)混合器通過固定架垂直的固定在所述機(jī)架上；所述水相儲器的出口通過水相管線相連通與所述超聲作用腔相連通，所述油相儲器的出口通過油相管線與所述超聲作用腔相連通，所述超聲發(fā)生儀的探頭插在所述超聲作用腔中；所述超聲發(fā)生儀用機(jī)械方式固定于機(jī)架上；所述出液接受杯設(shè)置在所述靜態(tài)混合器底部的出口的下方；所述循環(huán)管一端插入所述的出液接受杯中，另一端通過輸送設(shè)備與所述的水相儲器相連通。本實用新型的裝置，與傳統(tǒng)的制備納米結(jié)晶、納米粒的方法不同，傳統(tǒng)的制備納米結(jié)晶包括溶劑沉淀法、乳化-溶劑揮發(fā)法、鹽析法、超臨界流體技術(shù)、復(fù)乳法、界面縮聚法等制備方法。本實用新型采用超聲-靜態(tài)混合裝置用于制備納米結(jié)晶及納米粒的。有關(guān)靜態(tài)混合器制備納米粒的專利US2011/0237748A1，其雖然使用靜態(tài)混合器，油相中只能使用水溶性的有機(jī)溶劑，如丙酮、乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮等，限制了水部分溶解有機(jī)溶劑的使用，如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等的應(yīng)用，此類溶劑可增加非極性藥物的溶解度、提高包封率、載藥量。而本實用新型提供的超聲-靜態(tài)混合裝置可在混合前將有機(jī)溶劑與水相乳化成極細(xì)液滴，在通過混合器后可得到高包封、粒徑分布均一的納米粒，易于放大量生產(chǎn)，可突破納米粒制備瓶頸。采用本實用新型的裝置制備的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物的納米粒，具有顯著的納米粒表征特性，粒徑60-300nm, Zeta電位在-30_20mv,可用于口服或靜脈給藥,生物利用度高，體內(nèi)循環(huán)時間延長，開發(fā)該制劑具有廣闊的前景。

圖I為納米粒制備裝置結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施方式
參見圖1，本實用新型的納米粒制備裝置包括水相儲器I、油相儲器2、超聲發(fā)生儀6、超聲作用腔9、機(jī)架4、設(shè)有內(nèi)構(gòu)件501的靜態(tài)混合器5、循環(huán)管10、出液接受杯7、攪拌器8 ；所述靜態(tài)混合器5通過固定架401垂直的固定在所述機(jī)架4上；靜態(tài)混合器5的高徑比為50-80 ；所述內(nèi)構(gòu)件501采用通用產(chǎn)品，如型號為SV、SL、SK、SX、SD等內(nèi)構(gòu)件，所述內(nèi)構(gòu)件的結(jié)構(gòu)和相關(guān)參數(shù)，在《管道靜態(tài)混合器手冊》上有詳細(xì)的描述，本發(fā)明不再贅述；所述水相儲器I的出口通過水相管線相連通與所述超聲作用腔9相連通，所述油相儲器2的出口通過油相管線與所述超聲作用腔9相連通，所述超聲發(fā)生儀6的探頭601插在所述超聲作用腔9中，優(yōu)選的，所述水相管線上和油相管線設(shè)有輸送設(shè)備11，如蠕動泵；所述超聲發(fā)生儀6為通用設(shè)備，可采用功率可調(diào)范圍為30-200 的超聲探頭，探頭為圓柱狀，頭部呈圓錐狀(圓錐直徑為O. 5-2. Ocm,長為O. 5-2. Ocm),用機(jī)械方式固定于機(jī)架4上；所述出液接受杯7設(shè)置在所述靜態(tài)混合器5底部的出口 503的下方；所述循環(huán)管10 —端插入所述的出液接受杯7中，另一端通過輸送設(shè)備與所述的水相儲器I相連通；優(yōu)選的，還包括攪拌器8，所述出液接受杯7安置在所述攪拌器8上，所述攪拌器8優(yōu)選磁力攪拌器；采用上述裝置制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的方法，包括如下步驟(I)將油相儲器2中的油相和水相儲器I中的水相同時送入所述的超聲作用腔9，并啟動超聲發(fā)生儀6，將超聲波送入超聲作用腔9 ；所述油相為含有硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物、生物可降解聚合物和添加劑的有機(jī)溶劑；[0027]所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、丙酮、碳原子I到4的醇類、N，N_甲基酰胺或二甲基亞砜、二氧六環(huán)、乙腈等水溶性或二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基吡咯烷酮或苯甲醇等水略溶性溶劑；所述油相中，硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物、生物可降解聚合物和添加劑的總的濃度為7.0 680克/升；所述水相為含有聚乙烯醇的水溶液，其中聚乙烯醇的濃度為O. 1-15克/升，以I. O 12克/升較為合適；以有機(jī)溶劑和水的體積計，有機(jī)溶劑水=I 9. O I : 480 ;油相的速率為I. 0-4. Oml · mirT1 ;水相的速率為 150_350ml · mirT1 ；以所述的有機(jī)溶劑計，油相的停留時間為20 70秒，優(yōu)選27 66秒；油相的停留時間與超聲作用的效果有關(guān)，為控制指標(biāo)，停留時間的定義如下T= (S1+S2) / υ，單位為秒；其中S1為靜態(tài)混合器腔體的長度，單位為cm ；S2為超聲作用腔9長度，單位為cm ； υ為物料的速率,單位為cm/秒；以所述超聲作用腔9體積為基準(zhǔn)，超聲波功率為4. 0-235w · cm_3 ；在超聲波和靜態(tài)混合器5中內(nèi)構(gòu)件的共同作用下，油相和水相形成水包油的納米級乳液，從靜態(tài)混合器5底部的出口流出，進(jìn)入出液接受杯7，在攪拌器8的攪拌下，將出液接受杯7中的納米級乳液通過循環(huán)管11送回水相儲器I，循環(huán)往復(fù)上述過程，直至納米粒粒徑達(dá)到要求；(2)然后將出液接受杯7中的物料，在3-20°C、10000-50000rmp離心，收集固體物質(zhì)，洗滌、加入凍干支架劑，凍干，獲得所述的含有二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物的納米粒。
權(quán)利要求1.制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，其特征在于，包括水相儲器(I)、油相儲器(2)、超聲發(fā)生儀(6)、超聲作用腔(9)、機(jī)架(4)、設(shè)有內(nèi)構(gòu)件(501)的靜態(tài)混合器(5)、循環(huán)管(10)、出液接受杯(7)和攪拌器(8); 所述靜態(tài)混合器(5 )通過固定架(401)垂直的固定在所述機(jī)架(4 )上； 所述水相儲器(I)的出口通過水相管線相連通與所述超聲作用腔(9)相連通，所述油相儲器(2)的出口通過油相管線與所述超聲作用腔(9)相連通，所述超聲發(fā)生儀(6)的探頭(601)插在所述超聲作用腔(9)中； 所述出液接受杯(7)設(shè)置在所述靜態(tài)混合器(5)底部的出口(503)的下方； 所述循環(huán)管(10 ) —端插入所述的出液接受杯(7 )中，另一端通過輸送設(shè)備與所述的水相儲器(I)相連通。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，其特征在 于，靜態(tài)混合器(5)的高徑比為50-80。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，其特征在于，所述水相管線上和油相管線設(shè)有輸送設(shè)備(11)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，其特征在于，還包括攪拌器(8)，所述出液接受杯(7)安置在所述攪拌器(8)上。
專利摘要本實用新型涉及制備化合物納米粒的裝置，提供了一種制備二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮化合物納米粒的裝置，包括水相儲器、油相儲器、超聲發(fā)生儀、超聲作用腔、機(jī)架、設(shè)有內(nèi)構(gòu)件的靜態(tài)混合器、循環(huán)管、出液接受杯和攪拌器；靜態(tài)混合器通過固定架垂直的固定在機(jī)架上；水相儲器的出口通過水相管線相連通與超聲作用腔相連通，油相儲器出口通過油相管線與超聲作用腔相連通，超聲發(fā)生儀的探頭插在所述超聲作用腔中；出液接受杯設(shè)置在所述靜態(tài)混合器底部出口下方；循環(huán)管一端插入所述的出液接受杯中，另一端與所述的水相儲器相連通。本實用新型采用超聲-靜態(tài)混合裝置，制備的納米粒，粒徑60-300nm，Zeta電位在-30-20mv，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號B82Y30/00GK202637496SQ20122027904
公開日2013年1月2日 申請日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者趙鋒, 欒瀚森, 王浩, 楊莉, 徐鳳蘭 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司