固定器的平移。
[0039] 根據(jù)其他方面，該裝置包括連接到電機(jī)和螺紋傳動(dòng)螺桿的用于監(jiān)測(cè)容器固定器的 位置的編碼器，以及一個(gè)或多個(gè)位置傳感器，每個(gè)位置傳感器被配置以檢測(cè)容器固定器的 預(yù)定位置。
[0040] 根據(jù)其他方面，每個(gè)位置傳感器包括槽型光學(xué)傳感器，該槽型光學(xué)傳感器被配置 以通過從容器固定器或容器移動(dòng)機(jī)構(gòu)的一部分突起的凸塊激活。
[0041] 根據(jù)其他方面，螺桿從動(dòng)件附接到平移支承托架，容器固定器也附接到該托架。
[0042] 根據(jù)其他方面，該裝置包括設(shè)置在平移支承托架與容器固定器之間的一個(gè)或多個(gè) 隔離支座。每個(gè)隔離支座包括從平移支承托架延伸穿過在容器固定器中形成的開口的銷軸 以及同軸圍繞銷軸的卷簧。
[0043] 根據(jù)其他方面，器皿不與熱塊物理接觸。
[0044] 根據(jù)其他方面，光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備被配置以在兩個(gè)或更多個(gè)不同的可分辨波長(zhǎng)下 檢測(cè)光學(xué)信號(hào)。
[0045] 根據(jù)其他方面，光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備被配置以在六（6)個(gè)不同的可分辨波長(zhǎng)下檢測(cè) 光學(xué)信號(hào)。
[0046] 根據(jù)其他方面，容器固定器和器皿接納熱組件被配置以使得由容器固定器保持的 容器的置于器皿接納熱組件中的部分小于容器的一半。
[0047] 根據(jù)其他方面，該裝置包括信號(hào)檢測(cè)設(shè)備移動(dòng)機(jī)構(gòu)，該信號(hào)檢測(cè)設(shè)備移動(dòng)機(jī)構(gòu)被 構(gòu)造和布置用于相對(duì)于器皿接納熱組件移動(dòng)光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備。
[0048] 根據(jù)其他方面，光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備包括兩個(gè)或更多個(gè)通道，每個(gè)通道被配置以在 不同的可分辨波長(zhǎng)下檢測(cè)光學(xué)信號(hào)，并且其中信號(hào)檢測(cè)設(shè)備移動(dòng)機(jī)構(gòu)被構(gòu)造和布置用于相 對(duì)于容器依次定位每個(gè)通道，以允許信號(hào)檢測(cè)設(shè)備依次檢測(cè)對(duì)應(yīng)于每個(gè)通道的波長(zhǎng)。
[0049] 根據(jù)其他方面，信號(hào)檢測(cè)設(shè)備移動(dòng)機(jī)構(gòu)包括電機(jī)、聯(lián)接到電機(jī)的輸出軸的螺紋傳 動(dòng)螺桿，以及聯(lián)接到光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備的螺桿從動(dòng)件。傳動(dòng)螺桿與螺桿從動(dòng)件接合，使得由 電機(jī)驅(qū)動(dòng)的傳動(dòng)螺桿的旋轉(zhuǎn)引起光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備的平移。
[0050] 根據(jù)其他方面，該裝置包括聯(lián)接到電機(jī)和螺紋傳動(dòng)螺桿的用于監(jiān)測(cè)光學(xué)信號(hào)檢測(cè) 設(shè)備的位置的編碼器，以及一個(gè)或多個(gè)位置傳感器，每個(gè)位置傳感器被配置以檢測(cè)光學(xué)信 號(hào)檢測(cè)設(shè)備的預(yù)定位置。
[0051] 根據(jù)其他方面，每個(gè)位置傳感器包括槽型光學(xué)傳感器，該槽型光學(xué)傳感器被配置 以通過從光學(xué)信號(hào)檢測(cè)設(shè)備或信號(hào)檢測(cè)設(shè)備移動(dòng)機(jī)構(gòu)的一部分突起的凸塊激活。
[0052] 本發(fā)明的其他方面體現(xiàn)在用于對(duì)容器內(nèi)裝載的樣品執(zhí)行核酸診斷分析的系統(tǒng)。該 系統(tǒng)包括：靶標(biāo)分離模塊，該靶標(biāo)分離模塊被配置以分離樣品內(nèi)的靶標(biāo)核酸并將靶標(biāo)核酸 與樣品的非靶標(biāo)組分分離；溫育模塊，該溫育模塊被配置以對(duì)容器的內(nèi)容物進(jìn)行溫育并對(duì) 容器內(nèi)分離的靶標(biāo)核酸執(zhí)行擴(kuò)增程序；熱熔分析模塊，該熱熔分析模塊被配置以接納容器 并使容器的內(nèi)容物的溫度從第一溫度向第二溫度升高，并且在內(nèi)容物的溫度從第一溫度上 升到第二溫度時(shí)，檢測(cè)并記錄容器的內(nèi)容物發(fā)出的光學(xué)信號(hào)。熱熔分析模塊包括熱塊，該熱 塊保持在高于第一溫度的基本上恒定的溫度下。通過如下方式使容器的內(nèi)容物的溫度從第 一溫度向第二溫度升高：將具有初始處于第一溫度的內(nèi)容物的容器放置為可操作地接近熱 塊，使得來自熱塊的熱能將容器的內(nèi)容物的溫度從第一溫度升高到第二溫度。該系統(tǒng)還包 括容器傳送機(jī)構(gòu)，該容器傳送機(jī)構(gòu)受到計(jì)算機(jī)控制并且被配置以（I)將包含樣品的容器提 供至靶標(biāo)分離模塊，（2)將靶標(biāo)核酸與樣品的非靶標(biāo)組分分離之后，從靶標(biāo)分離模塊移除容 器，（3)從靶標(biāo)分離模塊移除容器之后，將容器提供至溫育模塊，（4)在擴(kuò)增程序完成之后， 從溫育模塊移除容器，以及（5)從溫育模塊移除容器之后，將容器提供至熱熔分析模塊。在 此類系統(tǒng)的常見實(shí)施例中，第一溫度和第二溫度之間的溫度范圍包括兩條核酸鏈之間的氫 鍵開始斷裂時(shí)的溫度。通常，兩條核酸鏈包括雙鏈DNA分子或RNA分子。在偶見實(shí)施例中， 第二溫度包括可發(fā)生等溫核酸擴(kuò)增反應(yīng)的溫度。
[0053] 本發(fā)明的其他方面體現(xiàn)在用于在熱熔分析模塊內(nèi)執(zhí)行熱熔分析的方法。該方法包 括以下步驟：(a)將熱塊保持在處于穩(wěn)態(tài)溫度的模塊內(nèi)，（b)將模塊內(nèi)的容器放置為與熱塊 熱接觸，其中容器具有內(nèi)容物，該內(nèi)容物處于低于穩(wěn)態(tài)溫度的初始溫度，（c)使容器停留在 與熱塊熱接觸的狀態(tài)保持至少預(yù)定的停留時(shí)間，使得容器的內(nèi)容物的溫度從初始溫度向高 于初始溫度的溫度升高，（d)在容器的內(nèi)容物的溫度從初始溫度向高于初始溫度的溫度升 高時(shí)，測(cè)量容器的內(nèi)容物發(fā)出的光學(xué)信號(hào)，以及（e)檢測(cè)隨著容器的內(nèi)容物的溫度從初始 溫度向高于初始溫度的溫度升高時(shí)測(cè)得的光學(xué)信號(hào)的變化。
[0054] 根據(jù)其他方面，該方法包括從模塊移除容器的步驟，并且用兩個(gè)或更多個(gè)容器重 復(fù)步驟（b)-(e)和容器的移除，并且在用兩個(gè)或更多個(gè)容器重復(fù)步驟（b)-(e)的過程中或 其間，熱塊的溫度不會(huì)從穩(wěn)態(tài)溫度明顯改變。
[0055] 根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度為至少約90°C。根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度介于約70°C和 約120°C之間。根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度介于約70°C和約90°C之間。在本發(fā)明所述方法的 常見實(shí)施例中，初始溫度和穩(wěn)態(tài)溫度之間的溫度范圍包括兩條核酸鏈之間的氫鍵開始斷裂 時(shí)的溫度。通常，兩條核酸鏈包括雙鏈DNA分子或RNA分子。在偶見實(shí)施例中，穩(wěn)態(tài)溫度包 括可發(fā)生等溫核酸擴(kuò)增反應(yīng)的溫度。
[0056] 在這些方法的常見實(shí)施例中，容器的內(nèi)容物發(fā)出的光學(xué)信號(hào)包括化學(xué)發(fā)光和/或 熒光信號(hào)。根據(jù)其他方面，測(cè)得的光學(xué)信號(hào)的變化由包含在容器中的雜交核酸序列之間的 氫鍵的熔解（即斷裂）造成。雖然本文舉例說明了核酸熔解，但本發(fā)明的裝置和方法也可用 于進(jìn)行多種聚合物的熔解分析，所述聚合物包括基于氨基酸和核酸的聚合物（諸如多肽、 蛋白質(zhì)）以及各種長(zhǎng)度的核酸分子。
[0057] 根據(jù)其他方面，該方法包括從模塊移除容器，并且其中步驟（b)-(f)和容器的移 除在少于約5分鐘內(nèi)完成。
[0058] 根據(jù)其他方面，檢測(cè)測(cè)得的光學(xué)信號(hào)的變化的步驟包括計(jì)算光學(xué)信號(hào)相對(duì)于溫度 的導(dǎo)數(shù)以及識(shí)別光學(xué)信號(hào)的拐點(diǎn)。
[0059] 根據(jù)其他方面，監(jiān)測(cè)容器的內(nèi)容物發(fā)出的多個(gè)不同光學(xué)信號(hào)。
[0060] 本發(fā)明的其他方面體現(xiàn)在用于在未主動(dòng)監(jiān)測(cè)樣品溫度的情況下，對(duì)穩(wěn)態(tài)溫度模塊 內(nèi)的樣品執(zhí)行熱熔分析的方法。該方法包括以下步驟：(a)使模塊內(nèi)的熱塊保持在穩(wěn)態(tài)溫 度，（b)將容器引入模塊，其中將容器放置為與熱塊熱接觸，并且其中容器具有內(nèi)容物，該內(nèi) 容物處于低于穩(wěn)態(tài)溫度的初始溫度，（c)使容器停留在與熱塊熱接觸的狀態(tài)，使得容器的內(nèi) 容物的溫度從初始溫度向高于初始溫度的溫度升高，并且測(cè)量容器與熱塊熱接觸的實(shí)耗時(shí) 間，（d)當(dāng)容器的內(nèi)容物的溫度從初始溫度向高于初始溫度的溫度升高時(shí)，檢測(cè)由存在于容 器的內(nèi)容物中的校準(zhǔn)物引起的光學(xué)信號(hào)，其中當(dāng)校準(zhǔn)物處于預(yù)定溫度時(shí)，校準(zhǔn)物生成可檢 測(cè)的信號(hào)。（e)測(cè)量將容器引入模塊和檢測(cè)由校準(zhǔn)物引起的光學(xué)信號(hào)之間的實(shí)耗時(shí)間，以及 (f)將所測(cè)量的將容器引入模塊和檢測(cè)由校準(zhǔn)物引起的光學(xué)信號(hào)之間的實(shí)耗時(shí)間與校準(zhǔn)曲 線進(jìn)行比較，以在容器存在于模塊中的任何時(shí)候確定容器的內(nèi)容物的溫度，其中校準(zhǔn)曲線 包括時(shí)間相對(duì)溫度的曲線圖。在本發(fā)明所述方法的常見實(shí)施例中，初始溫度和穩(wěn)態(tài)溫度之 間的溫度范圍包括兩條核酸鏈之間的氫鍵開始斷裂時(shí)的溫度。在偶見實(shí)施例中，穩(wěn)態(tài)溫度 包括可發(fā)生等溫核酸擴(kuò)增反應(yīng)的溫度。
[0061] 根據(jù)其他方面，未主動(dòng)監(jiān)測(cè)容器的內(nèi)容物的溫度。
[0062] 根據(jù)其他方面，未主動(dòng)監(jiān)測(cè)容器或容器的內(nèi)容物的溫度。
[0063] 根據(jù)其他方面，未主動(dòng)監(jiān)測(cè)容器和容器的內(nèi)容物的溫度。
[0064] 根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度為至少約90°C。
[0065] 根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度介于約70°C和約120°C之間。根據(jù)其他方面，穩(wěn)態(tài)溫度介 于約70°C和約90°C之間。
[0066] 根據(jù)其他方面，該方法包括測(cè)量容器的內(nèi)容物發(fā)出的非校準(zhǔn)物引起的光學(xué)信號(hào)的 步驟。
[0067] 根據(jù)其他方面，該方法包括測(cè)量容器的內(nèi)容物發(fā)出的非校準(zhǔn)物引起的多個(gè)光學(xué)信 號(hào)的步驟。
[0068] 根據(jù)其他方面，該方法包括檢測(cè)由兩個(gè)或更多個(gè)不同校準(zhǔn)物引起的光學(xué)信號(hào)的步 驟，其中當(dāng)校準(zhǔn)物處于預(yù)定溫度時(shí)，兩個(gè)或更多個(gè)不同校準(zhǔn)物中的每一個(gè)生成可檢測(cè)的信 號(hào)。
[0069] 在結(jié)合附圖考慮以下【具體實(shí)施方式】和所附權(quán)利要求后，本發(fā)明的其他特征結(jié)構(gòu)和 特性，以及操作方法、相關(guān)結(jié)構(gòu)元件和部件組合的功能，以及制造的經(jīng)濟(jì)性將變得更加顯而 易見。所有附圖形成本說明書的一部分，其中類似的參考編號(hào)指代多張圖中的對(duì)應(yīng)部件。
【附圖說明】
[0070] 圖1為包括被配置以接納一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器的多個(gè)模塊的分析儀的平面圖，在 多個(gè)模塊的每一個(gè)中可以執(zhí)行分子診斷分析或其他生物學(xué)或化學(xué)過程的一個(gè)或多個(gè)步驟。 還結(jié)合了容器轉(zhuǎn)移裝置，以用于在多個(gè)模塊之間轉(zhuǎn)移反應(yīng)容器并將反應(yīng)容器插入模塊和從 模塊移除反應(yīng)容器。
[0071] 圖2為反應(yīng)容器的透視圖，其具有與體現(xiàn)本發(fā)明的多個(gè)方面的裝置結(jié)合采用的多 個(gè)容器設(shè)備單元的形式。
[0072] 圖3為以圖1的箭頭"60"的方向觀察的多個(gè)容器設(shè)備的一部分的放大底視圖。
[0073] 圖4為體現(xiàn)本發(fā)明的多個(gè)方面的熱熔模塊的透視圖，其中模塊的外殼從圖中省 略，使得模塊的內(nèi)部組件可見。
[0074] 圖5為熱熔模塊的熱塊組件的分解透視圖。
[0075] 圖6為熱塊組件的塊元件的底部透視圖。
[0076] 圖7為塊元件的頂部平面圖。
[0077] 圖8為塊元件的底部平面圖。
[0078] 圖9為沿著圖7的線A-A的塊元件的縱截面。
[0079] 圖10為沿著圖9的線B-B的塊元件的橫截面。
[0080] 圖11為熱熔模塊的器皿接納熱組件的器皿對(duì)齊塊的側(cè)視圖。
[0081] 圖12為器皿對(duì)齊塊的透視圖。
[0082] 圖13為結(jié)合本發(fā)明使用的信號(hào)檢測(cè)器的透視圖。
[0083] 圖14為示出示例性熱熔分析程序的步驟的流程圖。
[0084] 圖15為示出示例性實(shí)時(shí)擴(kuò)增分析的方案的流程圖。
[0085] 圖16為五個(gè)不同熒光信號(hào)的熒光信號(hào)相對(duì)于溫度的導(dǎo)數(shù)的曲線圖。
[0086] 圖17為示例性時(shí)間相對(duì)溫度校準(zhǔn)曲線。
[0087] 圖18為在示例性熱模塊中具體靶標(biāo)在多次運(yùn)行中、多個(gè)容器中和不同位置中的 熒光信號(hào)相對(duì)于溫度的導(dǎo)數(shù)的曲線圖。
[0088] 圖19為在示例性熱模塊中四個(gè)不同靶標(biāo)在多次運(yùn)行中、多個(gè)容器中和不同位置 中的熒光信號(hào)相對(duì)于溫度的導(dǎo)數(shù)的曲線圖。
[0089] 圖20為在示例性熱模塊中四個(gè)不同低濃度靶標(biāo)在多次運(yùn)行中、多個(gè)容器中和不 同位置中的熒光信號(hào)相對(duì)于溫度的導(dǎo)數(shù)的曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0090] 概沭
[0091] 除非另有定義，否則本文所用的所有行業(yè)術(shù)語(yǔ)、符號(hào)和其他科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有如本公 開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同意義。本文描述或參考的許多技術(shù)和程序是本 領(lǐng)域的技術(shù)人員所充分理解的并且通常通過常規(guī)方法進(jìn)行采用。視情況而定，通常根據(jù)制 造商定義的方案和/或參數(shù)執(zhí)行涉及使用可商購(gòu)獲得的試劑盒和試劑的程序，除非另外指 明。本文提及的所有專利、申請(qǐng)、公布的申請(qǐng)和其他出版物全文以引用方式并入。如果該部 分所述定義與以引用方式并入本文的專利、申請(qǐng)、公布的申請(qǐng)和其他出版物所述的定義相 反或者說是不一致，則該部分的定義優(yōu)先于以引用方式并入本文的定義。
[0092] 如本文所用，"一"或"一個(gè)"意指"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"。
[0093] 自動(dòng)化分析儀
[0094] 圖1中以平面圖示意性地示出了可以在其中實(shí)施本發(fā)明的方法和裝置的分析儀 并以參考編號(hào)100指代。分析儀100包括被配置以接納一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器（下文更詳細(xì) 地描述）的多個(gè)模塊，在多個(gè)模塊的每一個(gè)中執(zhí)行多步驟分析過程的一個(gè)或多個(gè)步驟，諸 如核酸測(cè)試（NAT)或者其他化學(xué)、生物化學(xué)或生物學(xué)過程。分析儀100的模塊構(gòu)成被配置 以接納和保持一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器的器皿接納結(jié)構(gòu)。
[0095] 在一個(gè)實(shí)施例中，可以在其中實(shí)施本發(fā)明的示例性分析儀可包括容器輸入模塊 102,該容器輸入模塊包括用于在容器被用于執(zhí)行化學(xué)、生物學(xué)或其他多步驟過程之前接納 和保持一個(gè)或多個(gè)空反應(yīng)容器的結(jié)構(gòu)。容器輸入模塊102可包括保持多個(gè)容器的抽屜或機(jī) 柜，并且可包括用于將容器（例如，一次一個(gè)或多個(gè)）移動(dòng)到容器拾取位置的容器進(jìn)給裝 置。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，容器拾取位置包括容器的記錄位置或已知位置，以便通過容器分 配器300移除容器。
[0096] 分析儀100還可包括用于保持大量流體（諸如水、緩沖溶液和廢料）的多個(gè)樣品 容器?？商峁┢渌K以用于保持反應(yīng)流體（諸如試劑）的樣品容器，并且此類模塊可以 被構(gòu)造和布置用于將此類樣品容器的內(nèi)容物保持在規(guī)定的儲(chǔ)存溫度下和/或攪拌此類樣 品容器，以使該樣品容器的內(nèi)容物保持溶液或懸浮液狀態(tài)。分析儀100還可包括被構(gòu)造和 布置用于接納和保持包含樣品試樣的樣品容器（諸如試管）的樣品加載模塊?？商峁┝黧w 轉(zhuǎn)移裝置以用于將流體（例如，樣品流體、試劑、大量流體、廢液等）轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器和從反 應(yīng)容器轉(zhuǎn)移流體。此類流體轉(zhuǎn)移裝置可包括一個(gè)或多個(gè)機(jī)器人移液器裝置，其被配置用于 進(jìn)行受控的自動(dòng)化移動(dòng)以及進(jìn)入反應(yīng)容器和保持反應(yīng)流體和/或大量流體的樣品容器以 及保持樣品試樣的樣品容器。流體轉(zhuǎn)移裝置還可包括流體分配器，例如噴嘴，其被設(shè)置在其 他模塊內(nèi)并通過合適的流體導(dǎo)管連接到樣品容器（例如，大體積流體樣品容器）以及泵或 其他裝置，用于使流體從樣品容器移動(dòng)到分配器。
[0097] 分析儀100還可包括加載工位104, 106, 108,其被配置以接納反應(yīng)容器并且在加 載工位內(nèi)可通過流體轉(zhuǎn)移裝置將一種或多種材料加入容器中，包括樣品材料和各種反應(yīng)試 齊U。在分析儀100包括用于執(zhí)行NAT的平臺(tái)的具體實(shí)施中，反應(yīng)試劑可包括靶標(biāo)捕獲試劑、 核酸擴(kuò)增試劑和/或核酸檢測(cè)試劑。
[0098] 分析儀100還可包括溫度提升工位H0,其被配置以將一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器保 持在維持在高于環(huán)境溫度的環(huán)境中，以便升高容器的內(nèi)容物的溫度。示例性溫度提升 工位在名稱為"System and Method for Incubating the Contents of a Reaction Rec印tacle"（用于溫育反應(yīng)容器的內(nèi)容物的系統(tǒng)和方法）的美國(guó)專利申請(qǐng)公布 No. 2008-0089818中有所描述，該專利申請(qǐng)公布的公開內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入。分析儀 100還可包括一個(gè)或多個(gè)溫育箱。圖示分析儀100包括三個(gè)溫育箱112, 114, 116,這些溫育 箱的每一個(gè)被配置以接納多個(gè)反應(yīng)容器并將容器保持在高溫環(huán)境中。示例性溫育箱在名稱 為"Method for Continuous Mode Processing of the Contents of Multiple Reaction Receptacles in a Real-Time Amplification Assay"（用于在實(shí)時(shí)擴(kuò)增分析中以連續(xù)模 式處理多個(gè)反應(yīng)容器的內(nèi)容物的方法）的美國(guó)專利No. 7, 964, 413和名稱為"Systems and Methods for Distinguishing Optical Signals of Different Modulation Frequencies in an Optical