專利名稱：轉移氫化方法
技術領域：
本發(fā)明涉及催化轉移氫化，特別是在過渡金屬絡合物存在下的催化轉移氫化，本發(fā)明還涉及制備旋光化合物的方法。
依據本發(fā)明第一個方面，本發(fā)明提供了將式(1)化合物轉移氫化的方法， 其中X代表(NR3R4)+Q-、N+R5-O-、(NR6OR7)+Q-、(NR8NR9R10)+Q-、(NR8NR9C(=NR11)R12)+Q-、(NR8NR9SO2R13)+Q-、或(NR8NR9COR14)+Q-；Q-代表單價陰離子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立地代表氫原子、任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10當中的一對或多對任選連接在一起以形成任選被取代的環(huán)；且R12、R13和R14分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基；所述方法包括在催化劑存在下將式(1)化合物與氫供體反應，其特征在于，所述催化劑如下通式所示 其中R15代表中性任選被取代的烴基或全鹵代烴基配體；
A代表-NR16-、-NR17-、-NHR16、-NR16R17、或-NR17R18，其中R16是H、C(O)R18、SO2R18、C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23或C(=NR22)OR23,R17和R18分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，且R22和R23分別獨立地代表氫或定義R18的基團；B代表-O-、-OH、OR19、-S-、-SH、SR19、-NR19-、-NR20-、-NHR20、-NR19R20、-NR19R21、-PR19-、或-PR19R21，其中R20是H、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25,R19和R21分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，且R24和R25分別獨立地代表氫或定義R21的基團；E代表連接基團；M代表能催化轉移氫化的金屬；且Y代表陰離子基團、堿性配體或空位點；條件是當Y不是空位點時，則A或B至少有一個攜帶氫原子。
該催化劑基本上由上式代表。可以在固體載體上引入。
當X代表(NR3R4)+Q-時，式(1)化合物是亞銨鹽。亞銨鹽包括質子化亞胺鹽和季亞胺鹽，優(yōu)選為季亞胺鹽。其中R3和R4都不是氫的式(1)化合物代表季亞胺鹽。
可由Q-代表的陰離子包括鹵離子；任選被取代的芳基磺酸根，例如任選被取代的苯基和萘基磺酸根；任選被取代的烷基磺酸根，包括鹵代烷基磺酸根，例如C1-20烷基磺酸根；任選被取代的羧酸根，例如C1-10烷基和芳基羧酸根；衍生自多鹵化硼、磷或銻的離子；和其它常見的無機離子例如高氯酸根?？纱嬖诘年庪x子的實例有溴離子、氯離子、碘離子、硫酸氫根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟銻酸根、高氯酸根、三氟甲磺酸根、和三氟乙酸根。優(yōu)選的陰離子包括溴離子、氯離子、碘離子、甲酸根和三氟乙酸根，特別優(yōu)選的陰離子包括碘離子、甲酸根和三氟乙酸根。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烴基獨立地包括烷基、烯基和芳基，以及它們任意的組合形式，例如芳烷基或烷芳基如芐基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烷基包括含有最高達20個碳原子、特別是1-7個碳原子、優(yōu)選1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。當烷基是支鏈烷基時，烷基通常包含最高達10個支鏈碳原子、優(yōu)選最高達4個支鏈碳原子。在一些實施方案中，烷基可以是環(huán)狀的，通常在最大環(huán)中包含3-10個碳原子，并任選具有一個或多個橋接環(huán)?？捎蒖1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、和環(huán)己基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烯基包括C2-20烯基、優(yōu)選C2-6烯基?？纱嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。烯基可攜帶一個或多個取代基，特別是苯基取代基。烯基的實例包括乙烯基、苯乙烯基、和茚基。當R1或R2代表烯基時，碳-碳雙鍵優(yōu)選位于C=X部分的β位。當R1或R2代表烯基時，式(1)化合物優(yōu)選為α,β-不飽和亞銨化合物。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的芳基可包含1個環(huán)或2個或更多個稠合環(huán)，其可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)?？捎蒖1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的芳基的實例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂鐵基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的全鹵代烴基獨立地包括全鹵代烷基和芳基、以及它們的任意組合形式例如芳烷基和烷芳基?？捎蒖1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的全鹵代烷基的實例包括-CF3和-C2F5。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的雜環(huán)基獨立地包括芳族、飽和以及部分飽和環(huán)體系，并且可包含1個環(huán)或2個或更多個稠合環(huán)，其可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)。雜環(huán)基包含至少一個雜環(huán)，最大雜環(huán)通常包含3-7個環(huán)原子，其中至少一個原子是碳，且至少一個原子是N、O、S或P。當R1或R2代表或包含雜環(huán)基時，R1或R2中鍵合到C=X基團上的原子優(yōu)選為碳原子?？捎蒖1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的雜環(huán)基的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基(triazoyl)。
當R1-14、R17、R18、R19和R21-25任意一個是取代的烴基或雜環(huán)基時，取代基應當是不給反應速度或立體選擇性帶來不利影響的取代基。任選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、硫羥基、酰基、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一烴基氨基、二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸根、酰氨基、磺?；⒑突酋０被?，其中所述烴基同上文中定義R1的烴基?？纱嬖谝粋€或多個取代基。
當任意R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10連接以與式(1)化合物的碳原子和/或原子X一起形成環(huán)時，所形成的環(huán)優(yōu)選為5、6或7元環(huán)。以該方式形成的環(huán)還可以彼此稠合或與其它環(huán)體系稠合。所形成的環(huán)的實例包括 其中X定義同上，并且這些環(huán)可任選被取代，或者可與其它環(huán)稠合。
在一些優(yōu)選的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14都獨立地為C1-6烷基，或者是芳基、特別是苯基、C1-6烷基和C6-10芳烷基的任意組合形式?？纱嬖谌〈?，特別是當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中有一個或多個是苯基時，可存在取代基，特別是位于C=X基對位的取代基。
在尤其優(yōu)選的實施方案中，R4、R5、R6、或R8是C1-6烷基或C6-10芳烷基，尤其是甲基、芐基或PhCHCH3。
在一些非常優(yōu)選的實施方案中，X是式(NR3R4)+Q-所示基團，并且R1和R3連接以與式(1)化合物的C=X基團上的碳原子和氮原子一起形成5、6或7元環(huán)，R4是C1-6烷基或C6-10芳烷基，尤其是甲基、芐基或PhCHCH3,R2是任選被取代的烴基、優(yōu)選C1-6烷基，或者是任選被取代的苯基，尤其是被甲氧基、羥基或氟取代的苯基。由R1和R3連接所形成的5、6或7元環(huán)可任選與另一環(huán)體系、優(yōu)選苯型環(huán)體系稠合，所述苯型環(huán)體系可被取代，并且優(yōu)選的取代基包括羥基、甲氧基和氟。
最有利的是，式(1)化合物是前手性化合物，這樣氫化產物包含分別與R1、R2和X鍵合的手性原子。這種不對稱轉移氫化方法形成了本發(fā)明特別優(yōu)選的方面。最通常的情況是，當式(1)化合物是前手性化合物時，R1和R2不同，并且都不是氫。有利的是，R1和R2中有一個是脂族基團，另一個是芳基或雜環(huán)基。
式(1)化合物的實例包括 其中R2和R4如上所述，G1、G2和G3獨立地為氫、氯、溴、氟、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、硫羥基、?；?、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一烴基氨基、二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸根、酰氨基、磺?；?、和磺酰氨基，其中所述烴基同上文中定義R1的烴基。
氫供體包括氫、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、易于脫氫的烴、凈化還原劑(clean reducing agent)、和它們的任意組合形式。
可用作氫供體的伯醇和仲醇通常包含1-10個碳原子、優(yōu)選2-7個碳原子、最優(yōu)選3個或4個碳原子?？捎米鳉涔w的伯醇和仲醇的實例包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、苯甲醇、和薄荷醇。當氫供體是醇時，仲醇是優(yōu)選的，尤其是丙-2-醇和丁-2-醇。
可用作氫供體的伯胺和仲胺通常包含1-20個碳原子、優(yōu)選2-14個碳原子、更優(yōu)選3個或8個碳原子?？捎米鳉涔w的伯胺和仲胺的實例包括乙胺、丙胺、異丙基胺、丁基胺、異丁基胺、己基胺、二乙胺、二丙基胺、二異丙基胺、二丁基胺、二異丁基胺、二己基胺、芐基胺、二芐基胺和哌啶。當氫供體是胺時，伯胺是優(yōu)選的，尤其是包含仲烷基的伯胺，特別是異丙基胺和異丁基胺。
可用作氫供體的羧酸或其酯通常包含1-10個碳原子、優(yōu)選1-3個碳原子。在一些實施方案中，羧酸有利地為β-羥基羧酸。酯可衍生自羧酸和C1-10醇。可用作氫供體的羧酸的實例包括甲酸、乳酸、抗壞血酸和苦杏仁酸。最優(yōu)選的羧酸是甲酸。在一些優(yōu)選的實施方案中，當使用羧酸作為氫供體時，至少有一部分羧酸是以鹽形式存在，優(yōu)選胺鹽、銨鹽或金屬鹽。優(yōu)選地，當存在金屬鹽時，金屬選自元素周期表中的堿金屬或堿土金屬，更優(yōu)選選自Ⅰ族元素，例如鋰、鈉或鉀?？捎糜谛纬伤鳆}的胺包括芳族胺和非芳族胺，以及一般包含1-20個碳原子的伯胺、仲胺和叔胺。叔胺、尤其是三烷基胺是優(yōu)選的。可用于形成鹽的胺的實例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。最優(yōu)選的胺是三乙胺。當至少一部分羧酸是以胺鹽形式存在，特別是當使用甲酸與三乙胺的混合物時，酸與胺的摩爾比為1∶1-50∶1、優(yōu)選為1∶1-10∶1、最優(yōu)選約5∶2。當至少一部分羧酸是以金屬鹽形式存在，特別是當使用甲酸與Ⅰ族金屬鹽的混合物時，酸與金屬離子的摩爾比為1∶1-50∶1、優(yōu)選為1∶1-10∶1、最優(yōu)選約2∶1。在反應期間，可通過加入兩者之中任一組分，但是通常加入羧酸來維持酸與鹽的比例。
可用作氫供體的易于脫氫的烴包括有芳構化傾向的烴或有形成高度共軛體系傾向的烴。可用作氫供體的易于脫氫的烴的實例包括環(huán)己二烯、環(huán)己烯、四氫化萘、二氫呋喃和萜烯。
可用作氫供體的凈化還原劑包括具有高還原電勢的還原劑，尤其是相對于標準氫電極具有大于約-0.1eV、通常大于約-0.5eV、優(yōu)選大于約-1eV的還原電勢的還原劑?？捎米鳉涔w的凈化還原劑的實例包括肼和羥基胺。
最優(yōu)選的氫供體是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙基銨、和甲酸三乙基銨與甲酸的混合物。然而，在一些實施方案中，當式(1)化合物是質子化亞銨鹽時，使用不是羧酸或其鹽的氫供體可能是希望的。
可由R15代表的中性任選被取代的烴基或全鹵代烴基配體包括任選被取代的芳基和烯基配體。
可由R15代表的任選被取代的芳基配體可包含1個環(huán)或2個或更多個稠合環(huán)，所述稠合環(huán)可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)。優(yōu)選地，配體包括6元芳族環(huán)。芳基配體的環(huán)通常被烴基取代。取代方式和取代基數(shù)目可變化，并且可受所存在環(huán)的影響，但是通常存在1-6個烴基取代基，優(yōu)選2、3或6個烴基，更優(yōu)選6個烴基。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基、薄荷基、新薄荷基、和苯基。特別是當芳基配體是單環(huán)時，該配體優(yōu)選為苯或取代苯。當該配體是全鹵代烴基時，其優(yōu)選為多鹵代苯例如六氯苯或六氟苯。當烴基取代基包含對映異構和/或非對映異構中心時，優(yōu)選使用它們的對映異構和/或非對映異構純化形式。苯、對傘花基、基、和六甲基苯是特別優(yōu)選的配體。
可由R15代表的任選被取代的烯基配體包括C2-30、優(yōu)選C6-12具有2個或更多個碳-碳雙鍵、優(yōu)選僅具有2個碳-碳雙鍵的鏈烯烴或環(huán)烯。其中的碳-碳雙鍵可任選與可能存在的其它不飽和系統(tǒng)共軛，但是優(yōu)選彼此之間共軛。所述鏈烯烴或環(huán)烯可優(yōu)選被烴基取代基取代。當烯烴僅具有一個雙鍵時，所述任選被取代的烯基配體可包含兩個單獨的烯烴。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基和苯基。任選被取代的烯基配體的實例包括環(huán)辛-1,5-二烯和2,5-降冰片二烯。環(huán)辛-1,5-二烯是特別優(yōu)選的。
當A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的酰氨基，其中R17和R19定義同上，且R16或R20是-C(O)R18或-C(O)R21代表的?；鶗r，R18和R21通常獨立地為直鏈或支鏈C1-7烷基、C1-8環(huán)烷基、或芳基例如苯基。可由R16或R20代表的?；膶嵗ū郊柞；?、乙?；?、和鹵代乙?；绕涫侨阴；?。
當A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的磺酰氨基，其中R17和R19定義同上，且R16或R20是-S(O)2R18或-S(O)2R21代表的磺酰基時，R18和R21通常獨立地為直鏈或支鏈C1-8烷基、C1-8環(huán)烷基、或芳基例如苯基。優(yōu)選的磺?；谆酋；⑷谆酋；?、以及尤其是對甲苯磺?；洼粱酋；?。
當A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的基團，其中R17和R19定義同上，且R16或R20是C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23、C(=NR22)OR23、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25代表的基團時，R28和R21通常獨立地為直鏈或支鏈C1-8烷基例如甲基、乙基、異丙基，C1-8環(huán)烷基或芳基例如苯基，R22-25通常分別獨立地為氫或直鏈或支鏈C1-8烷基例如甲基、乙基、異丙基，C1-8環(huán)烷基或芳基例如苯基。
當B是-OR19、-SR19、-PR19-、或-PR19R21代表的基團時，R19和R21通常獨立地為直鏈或支鏈C1-8烷基例如甲基、乙基、異丙基，C1-8環(huán)烷基或芳基例如苯基。
應當認識到，A和B的精確性質將由A和/或B是在形式上與金屬鍵合還是經由孤電子對與金屬配位來決定。
基團A和B是通過連接基團E連接的。連接基團E使A和B具有合適的構象，以使得A和B與金屬鍵合或者與金屬配位。A和B通常經由2、3或4個原子連接。在連接A和B的E中的原子可攜帶一個或多個取代基。E中的原子，尤其是位于A或Bα位的原子可以以形成雜環(huán)、優(yōu)選飽和環(huán)、特別是5、6或7元環(huán)的方式連接在A和B上。所述環(huán)可稠合到一個或多個其它環(huán)上。連接A和B的原子通常是碳原子。連接A和B的一個或多個碳原子除A或B之外優(yōu)選還攜帶取代基。取代基包括上述可取代R1的取代基。任一這些取代基選取為不與金屬M配位的基團是有利的。優(yōu)選的取代基包括如上所述的鹵素、氰基、硝基、磺酰基、烴基、全鹵代烴基和雜環(huán)基。最優(yōu)選的取代基是C1-6烷基和苯基。A和B最優(yōu)選通過兩個碳原子、尤其是任選被取代的乙基部分連接。當A和B通過兩個碳原子連接時，連接A和B的兩個碳原子可構成部分芳基或脂族環(huán)狀基團，特別是5、6或7元環(huán)。所述環(huán)可稠合到一個或多個其它環(huán)上。下述實施方案是特別優(yōu)選的其中E代表2碳原子分隔、并且其中一個或者兩個碳原子都攜帶如上所述任選被取代的芳基，或者E代表構成任選稠合到苯基環(huán)上的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)的2碳原子分隔。
E優(yōu)選構成具有至少一個立體有擇中心的化合物的一部分。當連接A和B的2、3或4個原子當中任一或所有原子被取代以在一個或多個這些原子上形成至少一個立體有擇中心時，優(yōu)選至少有一個立體有擇中心位于和基團A或B相鄰的原子上。當存在至少一個這種立體有擇中心時，其有利地以對映異構純狀態(tài)存在。
當B代表-O-或-OH，并且E中的相鄰原子是碳時，B優(yōu)選不形成部分羧基。
可由A-E-B代表的、或者可通過去質子化衍生出A-E-B的化合物通常是氨基醇，包括4-氨基鏈烷-1-醇、1-氨基鏈烷-4-醇、3-氨基鏈烷-1-醇、1-氨基鏈烷-3-醇、和尤其是2-氨基鏈烷-1-醇、1-氨基鏈烷-2-醇、3-氨基鏈烷-2-醇和2-氨基鏈烷-3-醇，特別是2-氨基乙醇或3-氨基丙醇，或者是二胺，包括1,4-二氨基鏈烷烴、1,3-二氨基鏈烷烴、和尤其是1,2-二氨基鏈烷烴或2,3-二氨基鏈烷烴，特別是乙二胺?？捎葾-E-B代表的其它氨基醇是2-氨基環(huán)戊醇和2-氨基環(huán)己醇，優(yōu)選稠合到苯基環(huán)上。有利起見，由A-E-B代表的其它二胺是1,2-二氨基環(huán)戊環(huán)和1,2-二氨基環(huán)己烷，優(yōu)選稠合到苯基環(huán)上。氨基可被N-甲苯磺?；?。當二胺由A-E-B代表時，優(yōu)選至少有一個氨基被N-甲苯磺酰化。有利起見，所述氨基醇或二胺被至少一個烷基例如C1-4烷基、特別是甲基，或者至少一個芳基、特別是苯基取代，尤其是在連接基團E上被取代。
可由A-E-B代表的化合物以及衍生出A-E-B的質子化同等物的具體實例是 優(yōu)選使用這些化合物的對映異構和/或非對映異構純形式。其實例包括(1S,2R)-(+)-降麻黃堿、(1R,2S)-(+)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-(-)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1R,2S)-(-)-降麻黃堿、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、N-甲苯磺?；?(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2S)-順式-1,2-茚滿二胺、(1S,2R)-順式-1,2-茚滿二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M代表的金屬包括能催化轉移氫化的金屬。優(yōu)選的金屬包括過渡金屬元素，更優(yōu)選在元素周期表Ⅷ族中的金屬元素，尤其是釕、銠或銥。當金屬是釕時，其優(yōu)選以Ⅱ價態(tài)存在。當金屬是銠或銥時，其優(yōu)選以Ⅰ價態(tài)存在。
可由Y代表的陰離子基團包括氫化物、羥基、烴氧基、烴基氨基和鹵素基團。當Y代表鹵素時，鹵素優(yōu)選為氯。當Y代表烴氧基或烴基氨基時，該基團可由在該反應中使用的氫供體通過去質子化而生成。
可由Y代表的堿性配體包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺、或者在反應體系中存在的氫供體。由Y代表的堿性配體優(yōu)選為水。
最優(yōu)選地，選擇A-E-B、R15和Y的性質以使該催化劑是手性催化劑。如果這樣的話，優(yōu)選使用其對映異構和/或非對映異構純形式。這種催化劑最優(yōu)選在不對稱轉移氫化過程中使用。在許多實施方案中，催化劑的手性源自A-E-B的性質。
本發(fā)明方法優(yōu)選在堿存在下進行，特別是當Y不是空位點時更是如此。堿的pKa優(yōu)選為至少8.0、尤其是至少10.0。適宜的堿有堿金屬的氫氧化物、醇化物和碳酸鹽；叔胺和季銨化合物。優(yōu)選的堿是2-丙醇鈉和三乙胺。當氫供體不是酸時，堿的用量可以為催化劑摩爾數(shù)的最高達5.0倍、通常最高達3.0倍、常常最高達2.5倍、尤其是1.0-3.5倍。當氫供體是酸時，可以在加入氫供體之前將催化劑與堿接觸。在這種情況下，在加入氫供體之前堿與催化劑的摩爾比一般為1∶1-3∶1、優(yōu)選為約1∶1。
雖然可存在氫氣，但是本發(fā)明方法通常不在氫氣存在下進行，這是因為看上去似乎沒有必要。
有利起見，本發(fā)明方法在基本上不存在二氧化碳的條件下進行。
當由氫供體脫氫而形成的產物是揮發(fā)性物質時，例如沸點在100℃以下時，除去該揮發(fā)性產物是優(yōu)選的?？赏ㄟ^蒸餾、優(yōu)選在低于大氣壓的壓力下蒸餾、或者通過使用惰性氣體噴射來除去所述揮發(fā)性產物。當采用減壓蒸餾時，壓力常常不超過50mmHg、一般不超過200mmHg、優(yōu)選為5-100mmHg、最優(yōu)選為10-80mmHg。當氫供體的脫氫產物是氣態(tài)物質時，例如當使用甲酸作為氫供體時，最優(yōu)選通過使用惰性氣體噴射、例如使用氮氣來除去所述氣態(tài)產物。
本發(fā)明方法在-78℃至+150℃、優(yōu)選-20℃至+110℃、更優(yōu)選-5℃至+60℃溫度下適當?shù)剡M行。按摩爾濃度計，底物-式(1)化合物的初始濃度適當?shù)貫?.05-1.0，并且對于適宜的較大規(guī)模操作，濃度可以為例如最高達6.0，尤其是0.25-2.0。該底物與催化劑的摩爾比適當?shù)貫椴坏陀?0∶1、并且可最高達50000∶1，優(yōu)選為100∶1-5000∶1，更優(yōu)選為200∶1-2000∶1。相對于該底物，優(yōu)選使用摩爾過量的氫供體，尤其是5-20倍，或者如果適當?shù)脑?，可使用更多的氫供體，例如最高達500倍。反應后，通過標準操作對混合物進行后處理。
在反應期間，可存在溶劑，優(yōu)選極性溶劑，更優(yōu)選極性非質子傳遞溶劑，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。方便起見，當氫供體在反應溫度下是液體時，氫供體可以是溶劑，或者其可以與稀釋劑聯(lián)合使用。通常在基本上不存在水的情況下進行反應，但是水似乎并不抑制反應。如果氫供體或反應溶劑不與水混溶，并且所需產物是水溶性的話，在反應進行時可能需要存在水作為提取產物的第二相，推動平衡并防止產物旋光純度下降?？蛇x擇底物的濃度來優(yōu)化反應時間、產率和對映異構體過量。
催化劑基本上由上式代表。其可作為低聚體或易位產物在固體載體上使用，或者可以在原位生成。
在一些實施方案中，已經發(fā)現(xiàn)，對于亞銨鹽的轉移氫化，一些催化劑是優(yōu)選的。其中A-E-B衍生自N-甲苯磺?；?、優(yōu)選一-N-甲苯磺?；贰⑻貏e是一-N-甲苯磺?；叶返拇呋瘎┦莾?yōu)選的。尤其是，M是釕(Ⅱ)、并且R15代表芳基，或者M是銥(Ⅰ)或銠(Ⅰ)、并且R15是環(huán)辛二烯。此外，優(yōu)選使用三乙胺作為堿，優(yōu)選使用比例優(yōu)選為5∶2(甲酸∶三乙胺)的甲酸與三乙胺的混合物作為氫供體，亞銨鹽優(yōu)選為質子化亞胺，或者是具有碘離子、甲酸根或三氟乙酸根作為反荷離子的甲基化或芐基化亞胺。據信當Y不是空位點，并且當Y是銠或銥且是(Ⅰ)價態(tài)時，A-E-B是通過兩個配價鍵連接到M上(A和B中雜原子的孤電子對與M配位)，然而當M是釕且是(Ⅱ)價態(tài)時，A-E-B是通過一個配價鍵和一個形式鍵連接到M上。
催化劑可這樣制得將芳基金屬或烯基金屬鹵化物絡合物與上述定義的式A-E-B化合物或衍生出它的質子化同等物反應，并且當Y代表空位點時，將其產物與堿反應。當M是釕(Ⅱ)時，芳基金屬或烯基金屬鹵化物絡合物優(yōu)選具有式[MR15Z2]2，當M是依或銠(Ⅰ)時，芳基金屬或烯基金屬鹵化物絡合物優(yōu)選具有式[MR15Z]2，其中R15定義同上，且Z代表鹵化物、特別是氯化物。
為了制備本發(fā)明催化劑，優(yōu)選存在溶劑。合適的反應溫度為0-100℃，例如20-70℃，通常反應0.5-24.0小時。反應完全后，如果需要的話可分離出催化劑，但是更方便的是作為溶液貯存或者制備后盡快使用。溶液可含有氫供體，并且如果氫供體是仲醇的話，對于步驟(a)和/或(b)其可存在于溶劑中或用作溶劑。制備和后處理應當優(yōu)選在惰性氣氛下進行，尤其是在二氧化碳和不含氧的條件下進行。
通常在臨用于轉移氫化反應前或使用期間用堿處理催化劑或催化劑溶液。這可通過向催化劑溶液、式(1)化合物溶液、或轉移氫化反應中加入堿來完成。
亞銨鹽一般可通過文獻記載的已知方法制得，例如將亞胺季銨化，例如通過用烷化劑處理亞胺來季銨化。
轉移氫化可通過將催化劑溶液轉移到底物-通式(1)化合物的溶液中來進行?；蛘呖蓪⒌孜锶芤杭拥酱呋瘎┤芤褐小？深A先將堿加到催化劑溶液和/或底物溶液中，或者可以后加入。如果催化劑溶液中不含有氫供體，可將氫供體加到底物溶液中，或者可加到反應混合物中。
通過下述實施例舉例說明本發(fā)明。
在反應前，將所有溶劑脫氣，例如通過注射器將100ml無水丙-2-醇加到密封的干凈無水園底燒瓶中并脫氣；通過減壓直至溶劑開始沸騰并用氮氣回填3次來脫氣，或者通過向溶液中通入至少20分鐘氮氣來脫氣。
稱重(R,R)-N-甲苯磺?；?1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷與釕化合物，并置于干凈的無水Schlenk燒瓶中。用“Suba-seal”將燒瓶塞住(RTM)。將燒瓶抽空，然后在室溫用氮氣凈化3次。將該混合物在80℃加熱1小時。然后真空除去丙-2-醇，并把催化劑在室溫真空干燥2小時。將殘余物溶于乙腈中以形成2.49mM的溶液。轉移氫化反應物Wt/Vol Mol.Wt MolMol比(R,R)-Ru(對傘花基)Cl 2 ml的 4.98μmol 200N-甲苯磺?；?1,2- 2.49 mM二氨基-1,2-二苯基乙烷 溶液碘化N-甲基-1-苯基 0.409g 409 1mmol 1-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓乙腈 2ml - - -Et3N/HCO2H[2∶5] 0.5ml - 6mmol 6HCO2H HCO2H將碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓溶于乙腈(2ml)，然后脫氣。向該溶液中加入催化劑在乙腈(2ml)中的溶液。通過加入三乙胺/甲酸混合物[2∶5]來開始該反應。定期從該反應中取樣。每次都立即將樣本(0.25ml)如下所述進行處理加入二氯甲烷(4ml)，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3ml)洗滌有機相。將有機相通過與無水硫酸鎂固體接觸來干燥，然后濾除固體，將溶劑真空除去。通過1H NMR分析樣本。
20小時后反應完全(＞98％轉化率)。
在反應前，將所有溶劑脫氣，例如通過注射器將100ml無水丙-2-醇加到密封的干凈無水園底燒瓶中并脫氣；通過減壓直至溶劑開始沸騰并用氮氣回填3次來脫氣，或者通過向溶液中通入至少20分鐘氮氣來脫氣。
稱重(R,R)-N-甲苯磺?；?1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷與釕化合物，并置于干凈的無水Schlenk燒瓶中。用“Suba-seal”將燒瓶塞住(RTM)。將燒瓶抽空，然后在室溫用氮氣凈化3次。將該混合物在80℃加熱1小時。然后真空除去丙-2-醇，并把催化劑在室溫真空干燥2小時。將殘余物溶于乙腈中以形成2.49mM的溶液。轉移氫化反應物 Wt/Vol Mol.Wt MolMol比(R,R)-Ru(對傘花基)Cl 3ml的 7.47μmol 200N-甲苯磺酰基-1,2- 2.49mM二氨基-1,2-二苯基乙烷 溶液碘化N-甲基-1-苯基 0.614g 409 1.5mmol1-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓乙腈 3ml - - -Et3N/HCO2H[2∶5] 0.75ml - 9mmol 6HCO2H HCO2H將碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓溶于乙腈(3ml)，然后脫氣。向該溶液中加入催化劑在乙腈(3ml)中的溶液。通過加入三乙胺/甲酸混合物[2∶5]來開始該反應。定期從該反應中取樣。每次都立即將樣本(0.25ml)如下所述進行處理加入二氯甲烷(4ml)，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3ml)洗滌有機相。將有機相通過與無水硫酸鎂固體接觸來干燥，然后濾除固體，將溶劑真空除去。通過1H NMR分析樣本。
2天后反應完全(＞99％轉化率)，含有69％對映異構體(ee)。
如下所述制備用作還原劑體系的三乙胺/甲酸混合物。在氮氣氛下、攪拌和冷卻(冰浴)下，將新蒸餾的甲酸(41.5ml,50.6g,1.1mol)緩慢地加到三乙胺(58.8ml,44.82g,0.44mol)中，獲得了由摩爾比為5∶2的甲酸∶三乙胺組成的混合物。制備原料制備碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓反應物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比碘甲烷*0.94ml142 15 1.5丙酮* 50ml1-苯基-6,7-二甲氧基2.67g 267 10 1-3,4-二氫異喹啉***購自Aldrich Chemical Co.**購自ACROS在攪拌下向1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉在丙酮內的溶液中加入碘甲烷，將該反應混合物在室溫攪拌16小時。形成了淡黃色沉淀。將副產物和未反應的碘甲烷真空除去，獲得了所需化合物，產率為93％。制備碘化N-甲基-1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓反應物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比碘甲烷*0.6ml 142 10 2丙酮* 250ml1-甲基-6,7-二甲氧基1.025g205 5 1-3,4-二氫異喹啉***購自Aldrich Chemical Co.**購自ACROS在攪拌下向1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉在丙酮內的溶液中加入碘甲烷，將該反應混合物在室溫攪拌16小時。形成了淡黃色沉淀。將副產物和未反應的碘甲烷真空除去，獲得了所需化合物，產率為95％。制備溴化N-芐基-1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鎓反應物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比芐基溴*1.71g 171 10 2丙酮* 10ml1-甲基-6,7-二甲氧基1.00g 205 4.81-3,4-二氫異喹啉***購自Aldrich Chemical Co.**購自ACROS在攪拌下向1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉在丙酮內的溶液中加入芐基溴，將該反應混合物在室溫攪拌16小時。將所形成的黃色沉淀過濾，用冰冷的丙酮洗滌，并真空干燥。通過用己烷/二氯甲烷混合物和戊烷重結晶將產物進一步純化，獲得了所需化合物，產率為81％。制備溴化N-芐基-假吲哚鎓反應物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比芐基溴*10.52g171 62 2丙酮* 70ml假吲哚 5.00g 159 31 1*購自Aldtich Chemical Co.
在攪拌下向假吲哚在丙酮內的溶液中加入芐基溴，將該反應混合物在室溫攪拌16小時。將所形成的沉淀過濾，并真空干燥。通過用己烷/二氯甲烷混合物和戊烷重結晶將產物進一步純化，獲得了所需化合物，產率為10％。轉移氫化反應定期從該反應中取樣。每次都立即將樣本(0.25ml)如下所述進行處理加入二氯甲烷(4ml)，并用飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂固體將有機相干燥后，濾除固體，將溶劑真空除去，獲得了白色粉末。通過手性HPLC分析樣本。
2小時后反應完成了87％,7小時后反應完成了＞98％，形成了含有約60％對映異構體(ee)的所需產物。
定期從該反應中取樣。立即將樣本(0.25ml)進行處理。將溶劑真空除去，把殘余物溶于二氯甲烷(4ml)。用飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂固體將有機相干燥后，濾除固體，將溶劑真空除去，獲得了黃白色粉末。通過1H NMR分析樣本，并通過手性HPLC確定對映異構體。
48小時后反應完成了72％，形成了含有63％對映異構體(ee)的所需產物。
定期從該反應中取樣。立即將樣本(0.25ml)進行處理。將溶劑真空除去，把殘余物溶于二氯甲烷(4ml)。用飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂固體將有機相干燥后，濾除固體，將溶劑真空除去，獲得了黃白色粉末。通過1H NMR分析樣本，并通過手性HPLC確定對映異構體。
48小時后反應完成了73％，形成了含有69％對映異構體(ee)的所需產物。
定期從該反應中取樣。每次都立即將樣本(0.25ml)如下所述進行處理加入二氯甲烷(4ml)，并用飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂固體將有機相干燥后，濾除固體，將溶劑真空除去，獲得了白色粉末。通過手性1H NMR分析樣本。
22小時后反應完成了＞98％。
權利要求
1．將式(1)化合物轉移氫化的方法， 其中X代表(NR3R4)+Q-、N+R5-O-、(NR6OR7)+Q-、(NR8NR9R10)+Q-、(NR8NR9C(=NR11)R12)+Q-、(NR8NR9SO2R13)+Q-、或(NR8NR9COR14)+Q-；Q-代表單價陰離子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立地代表氫原子、任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10當中的一對或多對任選連接在一起以形成任選被取代的環(huán)；且R12、R13和R14分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基；所述方法包括在催化劑存在下將式(1)化合物與氫供體反應，其特征在于，所述催化劑如下通式所示 其中R15代表中性任選被取代的烴基或全鹵代烴基配體；A代表-NR16-、-NR17-、-NHR16、-NR16R17、或-NR17R18，其中R16是H、C(O)R18、SO2R18、C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23或C(=NR22)OR23,R17和R18分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，且R22和R23分別獨立地代表氫或定義R18的基團；B代表-O-、-OH、OR19、-S-、-SH、SR19、-NR19-、-NR20-、-NHR20、-NR19R20、-NR19R21、-PR19-、或-PR19R21，其中R20是H、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25,R19和R21分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，且R24和R25分別獨立地代表氫或定義R21的基團；E代表連接基團；M代表能催化轉移氫化的金屬；且Y代表陰離子基團、堿性配體或空位點；條件是當Y不是空位點時，則A或B至少有一個攜帶氫原子。
2．權利要求1的方法，其中X代表(NR3R4)+Q,R1、R2、R3和R4分別獨立地代表任選被取代的烴基、全鹵代烴基、或任選被取代的雜環(huán)基，或者R1& R2、R1& R3、R2& R4和R3& R4當中的一對或多對任選連接在一起以形成任選被取代的環(huán)。
3．權利要求1或2的方法，其中M是Ⅷ族過渡金屬元素，尤其是釕、銠或銥。
4．權利要求1-3任一項的方法，其中R15是任選被取代的芳基或任選被取代的烯基。
5．權利要求1-4任一項的方法，其中A-E-B是氨基醇或二胺，或者是衍生自氨基醇或二胺，優(yōu)選選自任選被取代的2-氨基乙醇、任選被取代的3-氨基丙醇和任選被取代的乙二胺。
6．權利要求5的方法，其中A或B攜帶?；蚧酋；瑑?yōu)選甲苯磺?；?、甲磺?；⑷谆酋；蛞阴；?。
7．權利要求5的方法，其中A-E-B是其中一個下述化合物，或者是衍生自其中一個下述化合物
8．前述權利要求任一項的方法，其中式(1)化合物是前手性化合物，催化劑是手性催化劑，使用的是對映異構和/或非對映異構純形式的催化劑，由此式(1)化合物被不對稱氫化。
9．權利要求8的方法，其中A-E-B包含至少一個立體有擇中心。
10．權利要求1-9任一項的方法，其中所述氫供體選自氫、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、易于脫氫的烴、凈化還原劑、和它們的任意組合形式。
11．權利要求10的方法，其中所述氫供體是三乙胺與甲酸的混合物。
12．權利要求1-11任一項的方法，其中通過惰性氣體噴射或真空蒸餾將氫供體的脫氫產物除去。
13．權利要求1-12任一項的方法，其中是在其中A-E-B是N-甲苯磺酰基二胺或者衍生自N-甲苯磺?；返拇呋瘎┐嬖谙聦⑹?1)化合物轉移氫化。
14．前述權利要求任一項的方法，其中所述方法是在pKa至少為8.0的堿存在下進行的。
全文摘要
本發(fā)明提供了催化轉移氫化方法。在本發(fā)明方法中使用的催化劑是金屬中性烴基絡合物,該絡合物與定義的雙齒配體配位。優(yōu)選的金屬包括銠、釕和銥。優(yōu)選的雙齒配體是二胺和氨基醇,特別是包含手性中心的二胺和氨基醇。氫供體優(yōu)選為三乙胺和甲酸的混合物?？墒褂帽景l(fā)明方法來轉移氫化優(yōu)選是前手性化合物的亞銨鹽。
文檔編號B01J31/22GK1321140SQ9981144
公開日2001年11月7日 申請日期1999年9月22日 優(yōu)先權日1998年9月29日
發(fā)明者A·J·布拉克, L·坎貝爾 申請人:艾夫西亞有限公司