專利名稱：提純血漿的方法以及適合該方法的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及除去血漿中的白血球(白細(xì)胞)和不希望的雜質(zhì)，尤其是病毒性雜質(zhì)的方法，以及適合實(shí)現(xiàn)該方法的裝置。
背景技術(shù)：
血漿是血液的連續(xù)液相，輸送維持生命的必要活性物質(zhì)。血漿中包括電解質(zhì)、可溶性糖和蛋白質(zhì)，以及各種酶、抗原等等。雖然全血也含有紅血球和白血球(紅細(xì)胞和白細(xì)胞)，但是在制備血漿時(shí)這些成分基本上被去掉。血漿通常供給重病患者，例如燒傷患者。也可以把血漿分級(jí)分離以便提供富含某些成分例如凝血第八因子的級(jí)分，從而治療許多疾病，包括血友病。
遺憾的是，如果供血者已經(jīng)感染上這些疾病的話則血漿可能攜帶許多致病病毒，例如肝炎病毒和HIV(免疫缺陷病毒)。血漿即使沒(méi)有感染，在采集和以后的處理過(guò)程中也可能被污染。雖然離心分離法可以有效地除去紅細(xì)胞和大部分白細(xì)胞，但是不采取超速離心分離法通常不能除去傳染性病毒。這樣的處理通常成本高，而且可能由于分離其中的較大分子而改變血漿的化學(xué)成分。
提供含有即使最少量的傳染媒介物的血漿都可能是災(zāi)難性的，因此提出了利用化學(xué)滅菌試劑進(jìn)行血漿滅菌的方法。不但如果血漿中含有包含傳染媒介物或與傳染媒介物結(jié)合的血細(xì)胞，那么這樣的處理可能不能破壞傳染媒介物，這樣仍存在感染的危險(xiǎn)。因此實(shí)際上必須除去所有的白細(xì)胞。
在化學(xué)滅菌之前簡(jiǎn)單地過(guò)濾血漿存在著問(wèn)題，因?yàn)檠獫{在如下意義上是很獨(dú)特的，即如果過(guò)濾膜的微孔尺寸太小，則除了低分子量物質(zhì)和電解質(zhì)能容易地通過(guò)很“致密”的膜以外，較大的蛋白質(zhì)物質(zhì)將在膜上迅速形成極性凝膠涂層。例如，人體血漿的白蛋白級(jí)分含有前白蛋白和白蛋白，分子量在60,000至70,000范圍內(nèi)，同時(shí)血纖維蛋白原和各種免疫球蛋白的分子量在300,000至1×106范圍內(nèi)。對(duì)攜帶脂肪和類脂物來(lái)說(shuō)很重要的β-脂蛋白的分子量在3×108至20×106范圍內(nèi)。
當(dāng)血漿含有傳染媒介物例如病毒時(shí)，完全除去這些媒介物尤其是變性病毒所必須的微孔尺寸使得過(guò)濾器很快被堵塞，因此需要大的過(guò)濾面積或反復(fù)更換過(guò)濾器。對(duì)于存在于傳統(tǒng)方法制備的血漿中的小但為有限量的白細(xì)胞來(lái)說(shuō)，堵塞問(wèn)題尤其嚴(yán)重。白細(xì)胞可以變形，而且即使白細(xì)胞物理上比微孔大也可能堵塞微孔。而且，如前所述，小微孔尺寸也可能造成濾除包含在血漿中的希望的大分子的結(jié)果。
帶正電的白細(xì)胞已經(jīng)被具有帶電點(diǎn)的膜從血漿中分離。具有以這種方式分離白細(xì)胞的能力的膜可以有較大的微孔尺寸，因?yàn)闉V除是由電吸引產(chǎn)生的而不是物理分離。較大的微孔尺寸提高了有效流速。但是，帶電的膜具有有限數(shù)量的帶電點(diǎn)，限制了它們的過(guò)濾能力。而且，存在這樣的可能，即一定量的白細(xì)胞可能通過(guò)過(guò)濾器，而不與帶電點(diǎn)相遇以便把它粘到過(guò)濾介質(zhì)上。從被媒介物例如肝炎病毒和HIV(免疫缺陷病毒)感染的危險(xiǎn)的角度看，隨機(jī)“通過(guò)”是不能允許的。
合適的過(guò)濾器不僅一定能夠去除白細(xì)胞，同時(shí)允許較大的大分子透過(guò)膜，而且必須在有效流速和可接受的壓力下實(shí)現(xiàn)上述功能的同時(shí)具有有效的血漿體積。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于提純已經(jīng)過(guò)離心分離或過(guò)濾的血漿，以便除去紅細(xì)胞和大量白細(xì)胞的方法，其中通過(guò)使用可消毒的多組件過(guò)濾器疊層除去所有或基本上所有剩余白細(xì)胞。過(guò)濾器疊層包括預(yù)濾器、去除白細(xì)胞的中間親水膜過(guò)濾器(“中間膜”)和安全去除白細(xì)胞的末級(jí)親水膜過(guò)濾器(“末級(jí)膜”)。
本發(fā)明還涉及可蒸氣消毒的多組件過(guò)濾器裝置，該裝置包括一個(gè)最好是具有入口部分和出口部分的可消毒聚合物容器，其中入口部分包括入口，出口部分包括出口，入口部分和出口部分形成入口和出口之間的流動(dòng)通道；位于容器內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)預(yù)濾器，該預(yù)濾器完全橫斷流動(dòng)通道伸展，并且預(yù)濾器離入口比離出口近；位于容器內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)親水微孔膜，最好是氣密封閉在容器上，并橫斷流動(dòng)通道伸展，中間親水微孔膜鄰近預(yù)濾器而且離出口比離入口近，并且至少末級(jí)親水微孔膜鄰近中間膜，以便使將要提純的血漿必須順序通過(guò)預(yù)濾器、中間親水微孔膜，然后通過(guò)末級(jí)親水微孔膜。
根據(jù)本發(fā)明制備的提純血漿一般經(jīng)過(guò)處理(例如化學(xué)處理)，使得傳染性媒介物例如肝炎病毒和HIV失活和/或被破壞。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是本發(fā)明組合過(guò)濾器的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖；圖2a是裝配之前過(guò)濾器裝置的一個(gè)實(shí)施例的入口部分的側(cè)視圖；圖2b是根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器裝置的一個(gè)實(shí)施例的入口部分從密封面方向看的平面圖；圖3a是裝配之前過(guò)濾器裝置的一個(gè)實(shí)施例的出口部分的側(cè)視圖；圖3b是根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器裝置的一個(gè)實(shí)施例從密封面看的平面圖；圖4是過(guò)濾器裝置的出口部分沿圖3b中的4-4剖開的截面圖；圖5是圖2和3中區(qū)域D的詳細(xì)圖。
發(fā)明詳述在根據(jù)本發(fā)明的提純血漿的方法中，新鮮或凍結(jié)血漿首先經(jīng)過(guò)通常的處理，在這一處理中除去所有的紅細(xì)胞和大部分白血球。雖然最好除去所有的白細(xì)胞，但通常是不現(xiàn)實(shí)的，而且應(yīng)該理解將要提純的血漿中將含有少量但是有限量的白細(xì)胞。
在操作過(guò)程中，血漿例如最好是在大約15英寸至大約48英寸壓降、更優(yōu)選的是在大約28英寸的壓降在重力下流動(dòng)通過(guò)白細(xì)胞過(guò)濾裝置，然后從此進(jìn)入收集容器，該容器可以是收集袋或類似物。可以使用傳統(tǒng)裝置把血漿源(即新鮮的、凍結(jié)的等等)連接到過(guò)濾器上。具體的連接、供給、旁路和后處理方法等等對(duì)于理解如權(quán)利要求所述的從血漿中除去白細(xì)胞的方法或適合實(shí)現(xiàn)該方法的裝置來(lái)說(shuō)不是必要的。
圖1描述了上述多組件過(guò)濾器的一個(gè)實(shí)施例。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以想到其他變形。在圖1中，過(guò)濾器1包括兩個(gè)注模成形部分入口部分2和出口部分4。在設(shè)計(jì)上，裝置基本上是直線型的，最好具有倒圓角。然而裝置的形狀不是嚴(yán)格的，裝置形狀以及過(guò)濾器結(jié)構(gòu)可以按給定應(yīng)用的需要而進(jìn)行改進(jìn)。流動(dòng)通道由裝置最外表面的內(nèi)壁5形成，所述最外表面從入口部分的離入口9最遠(yuǎn)的端部7和出口部分的離出口17最遠(yuǎn)的端部8升高適當(dāng)?shù)慕嵌龋绱蠹s5-15°，最好大約9-10°。裝置的流動(dòng)通道由分別包括入口流動(dòng)通道10和出口流動(dòng)通道6的封閉容積構(gòu)成。由升高的最外表面形成的斜面終止在大體垂直的壁31和32處，入口9和出口17形成在垂直壁31和32上。
圖2a描述了上述過(guò)濾器裝置的一個(gè)實(shí)施例的入口部分2沿著圖2b中的截面2a剖開的側(cè)視圖。9表示將要處理的血漿流入入口流動(dòng)通道10流經(jīng)的入口。11表示凸出的環(huán)形部分，當(dāng)組裝裝置時(shí)，該環(huán)形部分在過(guò)濾器上形成密封，例如壓力密封。13表示通常呈三角形截面的凸出環(huán)形棱，該形環(huán)棱用于把裝置的入口部分2密封在出口部分4上(見圖1、3a、3b、4)。15表示可選的排氣孔，該排氣孔由微孔疏水膜塞住或覆蓋，以便允許空氣逸出裝置，而不允許液體逸出裝置。
參考圖2b，從密封面的方向上看，裝置入口部分的周邊大體上在同一平面內(nèi)，并由凸出的環(huán)形部分11包圍。凸出的環(huán)形部分11起壓縮和/或密封預(yù)濾器的周邊的作用。凸出的環(huán)形棱13與凸出的環(huán)形部分11隔開一定距離，當(dāng)壓向裝置的出口部分的相應(yīng)凸出環(huán)形配合表面23(見圖3a、3b、4)施壓時(shí)，凸出的環(huán)形棱13為壓力集中結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地想到其他密封結(jié)構(gòu)。15表示可選的排氣孔，該排氣孔用聚四氟乙烯或其他微孔通氣材料氣密封閉。微孔通氣材料最好是疏水的，例如標(biāo)稱微孔尺寸為0.02微米。
圖3a是圖3b的截面3a的側(cè)視圖。出口表示為17。凸出的環(huán)形配合表面23與相應(yīng)的凸出環(huán)形棱13配合(圖2a和2b)，并隨后最好通過(guò)超聲波焊接技術(shù)密封在棱13上。出口通道用6表示。出口通道由最外表面的內(nèi)壁5和親水微孔膜25a和25b(圖5)的表面封閉的空間形成。親水微孔膜25a和25b將密封到密封表面27上。
圖3b為裝置的出口部分的平面圖。出口通道6最好包含多個(gè)從最外表面的內(nèi)壁凸出的肋21，從而形成過(guò)濾器的支撐元件，如圖4中的截面所示。肋通常凸出到過(guò)濾膜的最低表面平面并提供支撐，以便確保過(guò)濾器在過(guò)濾過(guò)程中不發(fā)生變形、破裂，或與裝置之間的密封分開。也可以使用其他的支撐元件例如篩網(wǎng)、穿孔板等等。如果過(guò)濾器只應(yīng)用在低壓滴注應(yīng)用中，例如重力供給中，可以省去支撐元件。
凸出環(huán)形配合表面23圍繞在出口通道周圍，與凸出環(huán)形棱13(圖2a、2b)一起提供氣密封閉裝置的部件，例如通過(guò)超聲波焊接封閉裝置。在組裝裝置之前，親水微孔膜25a和25b(圖5)，例如通過(guò)熱封法，氣密封閉在環(huán)形膜密封表面27上。在密封完親水微孔膜之后，把預(yù)濾器29(圖5)放置在膜上方的位置上，并把入口部分1放置在出口部分2的上方，然后把裝置焊接在一起(最好通過(guò)超聲波焊接)。
圖4示出裝置的出口部分沿圖3b中4-4的截面。從圖中可以清楚地看到出口通道6和肋21。26表示支撐肋和預(yù)濾器的親水膜，為清楚起見二者表示為一個(gè)單元。圖中也示出了膜密封表面27、內(nèi)壁5和凸出環(huán)形配合表面23。
圖5示出了當(dāng)裝置裝配好以后的末級(jí)微孔親水膜25b、中間微孔親水膜25a、預(yù)濾器29的布局以及不同環(huán)形表面的相對(duì)幾何形狀。親水微孔膜25a和25b最好通過(guò)熱封法密封到密閉表面27上，并通過(guò)肋21橫向支撐出口通道6。預(yù)濾器29位于密閉表面27上方的中間親水微孔膜部分和環(huán)形凸出部分11之間。凸出環(huán)形棱13在熱封過(guò)程中已變形，以便與凸出環(huán)形配合表面23形成整體結(jié)構(gòu)。血漿流通過(guò)入口9進(jìn)入入口通道10，通過(guò)預(yù)濾器29、中間膜25a和末級(jí)膜25b進(jìn)入出口通道6，并從此到達(dá)出口17(圖1)。
在使用過(guò)程中，入口9與血漿源連接。所述血漿源可以通過(guò)重力流動(dòng)或在壓力下提供血漿，例如通過(guò)使用蠕動(dòng)型或活塞型泵。氣體通過(guò)可選的排氣孔15排出，而血漿通過(guò)預(yù)濾器29，然后通過(guò)親水微孔膜25a和25b。預(yù)濾器是深度型預(yù)濾器，這樣大部分巨紅細(xì)胞和粒性物質(zhì)及任何其他大粒子可以被預(yù)濾器分離，而不顯著降低血漿的流速。中間親水性分離白細(xì)胞的微孔膜防止大部分(實(shí)際上有時(shí)是全部)通過(guò)預(yù)濾器的白細(xì)胞或粒子進(jìn)入處理袋。任何白細(xì)胞，例如通過(guò)中間膜的極小尺寸的白細(xì)胞實(shí)際上完全被末級(jí)膜濾除，這樣只要穿過(guò)過(guò)濾器的壓力不是很大，以至于使得過(guò)濾器與容器分開或破裂，或者使白細(xì)胞變形，以至于使它們被迫通過(guò)末級(jí)膜的微孔，那么通過(guò)過(guò)濾器的血漿將大體上沒(méi)有白細(xì)胞。為了確保不出現(xiàn)后一情況，末級(jí)膜的最大微孔尺寸應(yīng)選擇成比最小白細(xì)胞的直徑小得多。最好是除去白細(xì)胞，使它們?cè)谘獫{中的濃度減小至少大約103個(gè)數(shù)量級(jí)，最好大約為104。最好是，最終的白細(xì)胞濃度為0。
預(yù)濾器起到除去大粒子和膠凝物質(zhì)的作用，以便防止中間過(guò)濾器堵塞。預(yù)濾器也可以除去大部分大的白細(xì)胞，即巨紅細(xì)胞和粒性物質(zhì)。中間膜除去絕大部分較小的白細(xì)胞，以便從中間膜出去的血漿已經(jīng)除去最好大約90％以上的白細(xì)胞。末級(jí)膜的微孔比中間膜的小，確保實(shí)際上在最終經(jīng)過(guò)濾的血漿中不含有白細(xì)胞。
關(guān)于微孔尺寸，必須根據(jù)特定的過(guò)濾器元件的功能選擇微孔尺寸和類型。例如，對(duì)于預(yù)濾器，選擇相對(duì)大的微孔尺寸，以便快速過(guò)濾，同時(shí)濾掉幾乎所有的大粒子。例如當(dāng)預(yù)濾器是膜型深度預(yù)濾器時(shí)，最佳微孔尺寸是從大約3微米至大約10微米。這一相對(duì)大的微孔尺寸是必要的，因?yàn)槟み^(guò)濾器的微孔尺寸范圍通?？刂频煤芮‘?dāng)。然而最好預(yù)濾器為無(wú)紡深度型過(guò)濾器。這樣的過(guò)濾器有許多構(gòu)成方式，例如可以包括玻璃纖維、紡粘型或熔噴聚丙烯、聚酯纖維等等，而且標(biāo)稱或“平均”微孔尺寸大約為0.5微米至大約5微米。較小的平均微孔尺寸反映了這種材料的相對(duì)寬的微孔尺寸范圍和深度類型過(guò)濾器所具有的選擇液體流動(dòng)通道。最佳預(yù)濾器是無(wú)紡玻璃纖維預(yù)濾器，可以選擇Hollingsworth & Vose的HB-5341玻璃纖維介質(zhì)。
中間膜過(guò)濾器是親水膜過(guò)濾器，微孔尺寸范圍小到足以與預(yù)濾器一起，使大約80％以上的白細(xì)胞，優(yōu)選為大約90％以上的白細(xì)胞，最好為95％以上的白細(xì)胞被預(yù)濾器和中間膜除去。換句話說(shuō)，中間膜將通過(guò)不超過(guò)大約20％的白細(xì)胞，優(yōu)選是大約不超過(guò)10％的白細(xì)胞，最好是不超過(guò)大約5％的白細(xì)胞。然而最好是不超過(guò)大約1％的白細(xì)胞通過(guò)中間膜。膜的微孔尺寸可以稍微變化，但是優(yōu)選在范圍大約0.9微米至大約2.0微米內(nèi)，最好是在范圍大約0.9微米至大約1.5微米內(nèi)。只要膜是親水的，中間膜的成分并不是很嚴(yán)格。因此，經(jīng)處理使它們的表面親水的固有疏水膜是適用的，固有的親水膜也適用。膜可以由例如聚丙烯酸酯、尼龍、巨偏二氟乙烯、聚丙烯、聚砜、聚醚砜、醋酸纖維素或者硝化纖維制成。帶電膜也適用。尼龍膜在這里也適用。特別優(yōu)選的膜是SUPOR1200，一種標(biāo)稱微孔尺寸為1.2微米的聚醚砜微孔膜，可以從Pall Gelman Sciences，inc.，Ann Arbor，Michigan買到。
選擇末級(jí)膜，以便使得經(jīng)過(guò)濾的血漿基本上不含白細(xì)胞。雖然也可以選擇中間過(guò)濾器，利用較小的微孔尺寸提供不含白細(xì)胞的血漿，但使用較小微孔的中間膜而不使用末級(jí)膜具有兩個(gè)顯著的缺點(diǎn)。第一，較小的微孔尺寸將在開始過(guò)濾不久降低流速，因?yàn)槲⒖妆话准?xì)胞堵塞。第二，例如由于公知的白細(xì)胞形變，或由于影響膜整體性的偶然損壞，將使得白細(xì)胞通過(guò)微孔，這樣血漿含有白細(xì)胞的危險(xiǎn)雖然很小，但是卻很嚴(yán)重。
因此，需選擇末級(jí)過(guò)濾器，提供足夠小的微孔尺寸，以確?；旧贤耆グ准?xì)胞。因?yàn)榇蟛糠职准?xì)胞和較大粒子及凝較已經(jīng)被預(yù)濾器和中間膜過(guò)濾器除去，所以末級(jí)膜的小微孔尺寸將不會(huì)過(guò)渡減小過(guò)濾速率。如同中間膜的情況一樣，末級(jí)膜是親水的，也可以是帶電膜。末級(jí)膜的微孔尺寸范圍從大約0.3微米至大約1.5微米，最好是小于或等于中間膜的微孔尺寸。微孔尺寸范圍大約為0.4微米至大約1.0微米是適當(dāng)?shù)?，而范圍大約為0.7微米至1.0微米較好。尤其適用的是標(biāo)稱微孔尺寸為0.8微米的SUPOR聚醚砜微孔膜。
可以根據(jù)將要過(guò)濾的血漿的體積和希望的流速調(diào)整過(guò)濾器的表面面積或有效過(guò)濾面積(EFA)。例如，這里參考平面上大體呈長(zhǎng)方形的過(guò)濾器容器描述了所述裝置。然而只要使用所述的過(guò)濾器疊層，所述裝置也可以采用其他的形狀，包括打褶圓柱形過(guò)濾器、螺旋纏繞圓柱形過(guò)濾器，等等。過(guò)濾器的內(nèi)部容積應(yīng)該最小，以便使過(guò)濾器本身保留的血漿盡可能少。通常，希望在1磅/平方英寸時(shí)最小流速為大約1至大約10毫升/分鐘/平方厘米左右，優(yōu)選是最小流速大約為2-3毫升/分鐘/平方厘米。當(dāng)然希望有較高的流速。在流速下降到認(rèn)為過(guò)濾器可能被“堵塞”之前，過(guò)濾器最好應(yīng)該能夠過(guò)濾最少大約300毫升的人體血漿。過(guò)濾效率應(yīng)該是能夠把傳統(tǒng)制備的含有通常白細(xì)胞濃度的血漿中的白細(xì)胞降低104個(gè)數(shù)量級(jí)。在最佳情況下，在過(guò)濾液中不含有白細(xì)胞。對(duì)于本發(fā)明的最佳裝置，包括至少一個(gè)預(yù)濾器及中間和末級(jí)親水微孔膜，適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器面積不具體限定。例如，具有打褶或螺旋元件的過(guò)濾筒可以設(shè)計(jì)成用于大容積的過(guò)濾，小型過(guò)濾裝置可用于過(guò)濾少量血漿。在后一情況下，例如適合的過(guò)濾器尺寸的EFA為大約15至20平方厘米。然而EFA為0.1平方米至幾平方米或更大的尺寸也是可以的。
預(yù)濾器材料應(yīng)該滿足USP粒子過(guò)濾要求和VI級(jí)毒性要求。最好，材料還進(jìn)一步滿足歐洲共同體毒性要求。
也可以使用具有相同或不同微孔尺寸的不同的預(yù)濾器組合。通常，疏水材料例如聚丙烯應(yīng)該用親水制劑處理以便使材料親水。這樣的制劑對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。中間和末級(jí)親水微孔膜最好是可以通過(guò)傳統(tǒng)的諸如超聲波焊接技術(shù)熱封到過(guò)濾器容器上的膜。也可以使用可以膠合或溶劑粘合的膜。
如前所述，親水微孔膜可以是固有親水的，或可以處理疏水膜表面使之親水。膜也可以包括帶負(fù)電的點(diǎn)，以便幫助濾除白細(xì)胞，最重要的是微孔尺寸是這樣的，即使得只利用微孔尺寸就可以基本上防止白細(xì)胞通過(guò)。微孔尺寸合適的親水微孔膜可以從市場(chǎng)上買到，也可以通過(guò)例如下述專利公開的方法制造美國(guó)專利3,876,738；4,340,479；4,473,474；4,673,504；4,708,803；4,711,793；5,076,935；4,900,449,4,964,990；以及5,108,607，這些專利在此通過(guò)引證被結(jié)合至本申請(qǐng)中。最佳親水微孔膜是可以從Pall Gelman Sciences買到的Supor微孔膜。
本發(fā)明的多部件過(guò)濾器組件的容器最好由注壓聚合物制成。聚合物可以是熱塑性或熱固性聚合物，而且應(yīng)該是能消毒的。另外，聚合物在水溶液中必須不洗脫毒性金屬、低聚物、單體或催化劑。最后，雖然可以使用可熱封或溶劑粘合的熱塑塑料，但聚合物最好能夠通過(guò)超聲波或RF焊接技術(shù)密封。適合的聚合物有非晶態(tài)聚酰胺、高溫聚丙烯酸酯和聚酯纖維，最好是聚碳酸酯。較佳的聚碳酸酯是MAKROLON2658-1112 Natural，可以從Miles，Inc.買到。
使用傳統(tǒng)制備的牛血清，28英寸高的壓降下進(jìn)行了一系列血漿提純篩選試驗(yàn)。為了試驗(yàn)的目的，使用47毫米不銹鋼過(guò)濾器支架支撐主膜和預(yù)濾器。未過(guò)濾的牛血清取自American Biologic Tech.，Inc.。
通過(guò)這些篩選試驗(yàn)的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)濾器和膜過(guò)濾器并不是顯然的。單個(gè)1.2微米的聚醚砜膜幾乎立即被堵塞。當(dāng)與預(yù)濾器一起使用時(shí)，使用由某些預(yù)濾器過(guò)濾的“純凈”血漿可以獲得合適的流速，然而使用其他血漿樣品很快出現(xiàn)堵塞。試驗(yàn)的許多組合中有一些超過(guò)了可接受的粒子篩選水平，浸出了重金屬或PH值較高。這些試驗(yàn)表明，兩級(jí)過(guò)濾(預(yù)濾器加單個(gè)膜)是不合適的，而需要最少三級(jí)過(guò)濾器疊加，包括深度型預(yù)濾器。
血漿(除去白細(xì)胞)過(guò)濾裝置的試驗(yàn)是采用嚴(yán)格無(wú)菌技術(shù)，在無(wú)菌微孔隔板層流罩內(nèi)，對(duì)最小血漿處理單位進(jìn)行的。除去白細(xì)胞的過(guò)濾裝置由玻璃纖維/Supor1200/Supor800膜構(gòu)成，有效過(guò)濾面積(EFA)為17平方厘米。從紅十字會(huì)獲得凍結(jié)的人體血漿，并保持在凍結(jié)狀態(tài)直到試驗(yàn)的當(dāng)天早晨。使用恒定溫度為8℃的循環(huán)水槽解凍血漿。來(lái)自四個(gè)單元(容積范圍從255毫升至410毫升)的血漿集中到3升無(wú)菌可折疊的混合袋中，然后盡快進(jìn)行試驗(yàn)(不超過(guò)30分鐘)。血漿在28英寸高壓降下的從可折疊袋中通過(guò)Medical Specialties103英寸排放給藥裝置輸送。
四個(gè)除去白細(xì)胞的過(guò)濾器裝置標(biāo)號(hào)為M1、M2、M3和M4，安裝在路厄氏鎖延伸裝置(總長(zhǎng)度＝6英寸)上，然后安裝在前面提到的給藥裝置上。(由于氣塞閉塞裝置M1，只記錄來(lái)自其他三個(gè)裝置的數(shù)據(jù))。在時(shí)間間隔為10秒、1、2、5、10、15、20、25和30分鐘時(shí)測(cè)量并記錄由過(guò)濾器裝置輸送的血漿量。血漿流是連續(xù)不間斷的。在試驗(yàn)完成之后，把血漿樣品作為生物危害物質(zhì)處理，然后消毒(在121℃下高溫滅菌30分鐘)，并適當(dāng)處理掉。如果需要，試驗(yàn)中所使用的所有材料都這樣消毒并處理掉。液流數(shù)據(jù)表示在表1中。
上面已經(jīng)通過(guò)圖表和例子詳細(xì)地描述了本發(fā)明，熟悉本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將想到實(shí)施權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的各種替換設(shè)計(jì)和實(shí)施例。
表1人體血漿的體積(累計(jì)和每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi))和流速@28″頭高通過(guò)17-cm2過(guò)濾的除去白細(xì)胞的過(guò)濾器裝置

注意體積和累計(jì)體積的單位用毫升表示。速率單位是毫升/分鐘。
通過(guò)除去白細(xì)胞的過(guò)濾裝置輸送的人體血漿平均累計(jì)體積是258.4毫升。單位時(shí)間單位EFA輸送的平均人體血漿體積(毫升/分鐘/平方厘米)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果為2.31毫升/分鐘/平方厘米。這一數(shù)值表示在流動(dòng)2分鐘，輸送100升血漿之后，平均流速衰減值為48.3％。
權(quán)利要求
1.一種用于提純血漿的方法，所述血漿已經(jīng)過(guò)處理除去了紅細(xì)胞和大部分白細(xì)胞，并具有初始剩余白細(xì)胞濃度，該方法包括把所述血漿通過(guò)一次性多組件過(guò)濾器，所述多組件過(guò)濾器包括過(guò)濾器疊層，所述過(guò)濾器疊層包括一個(gè)或多個(gè)深度型預(yù)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.5微米至大約5微米；至少一個(gè)中間親水微孔膜過(guò)濾器，最大標(biāo)稱微孔尺寸小于大約3微米；和至少一個(gè)末級(jí)親水微孔膜過(guò)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.3微米至大約1.2微米，所述末級(jí)親水微孔膜的標(biāo)稱微孔尺寸小于所述中間親水微孔膜的標(biāo)稱微孔尺寸，所述過(guò)濾器疊層包括在容器內(nèi)，所述末級(jí)親水微孔膜密封到所述容器上，其中存在于所述血漿中的白細(xì)胞的濃度在通過(guò)所述過(guò)濾器之后基本上比初始濃度下降了。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中白細(xì)胞的濃度在0個(gè)白細(xì)胞/毫升至比所述初始白細(xì)胞濃度小大約103的數(shù)值之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在血漿壓降大約為70厘米或等效壓力過(guò)濾2分鐘時(shí)間段以后，所述一次性多組件過(guò)濾器的流速超過(guò)1毫升/分鐘/平方厘米過(guò)濾器面積。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在血漿壓降大約為70厘米或等效壓力下過(guò)濾2分鐘時(shí)間段以后，所述一次性多組件過(guò)濾器的流速超過(guò)2毫升/分鐘/平方厘米過(guò)濾器面積。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述深度型預(yù)濾器為無(wú)紡玻璃纖維過(guò)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.5微米至大約5微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)中間親水膜過(guò)濾器中至少一個(gè)的標(biāo)稱微孔尺寸是大約1.0微米至大約2.0微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)末級(jí)親水膜過(guò)濾器中至少一個(gè)的標(biāo)稱微孔尺寸是大約0.5微米至大約0.9微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述過(guò)濾器進(jìn)一步包括疏水膜，所述疏水膜的一邊與所述容器的內(nèi)部相通，所述疏水膜的另一邊與所述容器的外部相通。
9.一種用于從血漿中除去大體上所有剩余白細(xì)胞的一次性無(wú)菌過(guò)濾器，包括具有入口和出口部分的容器，所述入口部分包括入口，所述出口部分包括出口，所述入口部分和出口部分形成二者之間的流動(dòng)通道；位于所述容器內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)預(yù)濾器，完全橫斷所述流動(dòng)通道伸展，所述預(yù)濾器設(shè)置得離所述入口比離所述出口近；所述預(yù)濾器為深度型預(yù)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸為大約0.5微米至大約5微米；至少一個(gè)中間親水微孔膜過(guò)濾器，最大標(biāo)稱微孔尺寸小于3微米，位于鄰近所述預(yù)濾器的位置，并橫斷所述流動(dòng)通道伸展；所述中間親水微孔膜離所述出口通道比離所述入口通道近；至少一個(gè)末級(jí)親水微孔膜，最大標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.3微米至大約1.2微米，鄰近所述中間親水微孔膜，并橫斷所述流動(dòng)通道伸展；所述末級(jí)親水微孔膜離所述出口通道比離所述入口通道近；至少一個(gè)所述末級(jí)親水微孔膜過(guò)濾器的所述標(biāo)稱微孔尺寸小于至少一個(gè)所述中間親水微孔膜過(guò)濾器的標(biāo)稱微孔尺寸；所述末級(jí)親水微孔膜密封在所述容器內(nèi)，以便防止白細(xì)胞從所述末級(jí)親水微孔膜周圍通過(guò)；以及其中所述容器的所述入口部分密封到所述容器的所述出口部分。
10.一種用于從血漿中除去大體上所有剩余白細(xì)胞的一次性無(wú)菌過(guò)濾器，包括(a)具有入口部分和出口部分的容器，所述入口部分包括入口，所述出口部分包括出口，所述入口部分和出口部分形成二者之間的流動(dòng)通道；(b)位于所述容器內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)預(yù)濾器，完全橫斷所述流動(dòng)通道伸展，所述預(yù)濾器離所述入口比離所述出口近；所述預(yù)濾器為深度型預(yù)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.5微米至大約5微米；(c)至少一個(gè)中間親水微孔膜，最大標(biāo)稱微孔尺寸小于3微米，位于鄰近所述預(yù)濾器的位置，并橫斷所述流動(dòng)通道伸展；所述中間親水微孔膜離所述出口通道比離所述入口通道近；(d)至少一個(gè)末級(jí)親水微孔膜，最大標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.3微米至大約1.2微米，鄰近所述中間親水微孔膜，并橫斷所述流動(dòng)通道伸展；所述末級(jí)親水微孔膜離所述出口通道比離所述入口通道近；至少一個(gè)所述末級(jí)親水膜過(guò)濾器的所述標(biāo)稱微孔尺寸小于至少一個(gè)所述中間親水膜過(guò)濾器的標(biāo)稱微孔尺寸；(e)用于把所述末級(jí)親水微孔膜密封到所述容器內(nèi)的裝置，以便防止白細(xì)胞從所述末級(jí)親水微孔膜周圍通過(guò)；以及(f)用于把所述容器的所述入口部分密封到所述容器的所述出口部分的裝置。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的一次性過(guò)濾器，其中至少一個(gè)所述一個(gè)或多個(gè)深度型預(yù)濾器包括無(wú)紡玻璃纖維過(guò)濾器，標(biāo)稱微孔尺寸從大約1微米至大約3微米。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10的一次性過(guò)濾器，其中在血漿壓降大約為70厘米或等效壓力過(guò)濾2分鐘時(shí)間段以后，所述過(guò)濾器的流速超過(guò)大約1毫升/分鐘/平方厘米過(guò)濾面積。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10的一次性過(guò)濾器，其中至少一個(gè)所述一個(gè)或多個(gè)中間親水膜過(guò)濾器的標(biāo)稱微孔尺寸從大約1.0微米至大約2.0微米。
14.根據(jù)權(quán)利要求9、10或13中任一項(xiàng)的一次性過(guò)濾器，其中至少一個(gè)所述一個(gè)或多個(gè)末級(jí)親水膜過(guò)濾器的標(biāo)稱微孔尺寸從大約0.5微米至大約0.9微米。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的一次性過(guò)濾器，其中所述預(yù)濾器包括玻璃纖維，其中當(dāng)用水洗脫所述玻璃纖維時(shí)提供PH值在5.5至8.0之間的洗脫液，而且在洗脫液中基本上沒(méi)有重金屬離子。
全文摘要
一種用于提純經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)方法處理的血漿的方法和裝置,以便除去基本上所有剩余白細(xì)胞,同時(shí)保持能夠保證醫(yī)療血漿用量的有效流速。該方法和裝置利用一次性加熱滅菌過(guò)濾器(1),該過(guò)濾器(1)使用一個(gè)或多個(gè)深度型預(yù)濾器(29)和至少一個(gè)中間親水微孔膜(25a),隨后采用至少一個(gè)末級(jí)親水微孔膜(25b),該末級(jí)親水微孔膜(25b)的微孔尺寸小于中間膜的微孔尺寸,并且二者在同一個(gè)容器內(nèi)。
文檔編號(hào)B01D63/08GK1248171SQ97181290
公開日2000年3月22日 申請(qǐng)日期1997年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月8日
發(fā)明者M·A·蘇特, N·T·波爾頓, D·F·比肖夫, J·查普曼, R·E·赫爾曼, C·S·孫 申請(qǐng)人:帕爾公司, 巴克斯特國(guó)際有限公司