N-保護的雙-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成的制作方法
【專利摘要】公開的實施方案詳述了用于從氨基酸合成二酮哌嗪的改進的方法。特別是用于從N-保護的氨基酸到N-保護的3,6-(氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的環(huán)縮合和純化的改進的方法。公開的實施方案描述了用于合成3,6-雙-[N-保護的氨基烷基]-2,5-二酮哌嗪的方法，包括在催化劑的存在下，在有機溶劑中加熱氨基酸的混合物。該催化劑選自硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、1-丙基膦酸環(huán)酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等。該溶劑選自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
【專利說明】N-保護的雙-3，6- (4-氨基烷基)-2，5- 二酮哌嗪的形成
相關(guān)申請的交叉參考
[0001]本申請要求2011年2月10日提交的美國臨時申請?zhí)?1/441，525的權(quán)益，其內(nèi)容如同在本文中全部記載那樣特此引入作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于遞送活性劑，并且特別是生物活性劑的組合物。公開的實施方案是在化學(xué)合成領(lǐng)域，并且更具體地涉及用于制備和純化3，6- 二取代的-2，5- 二酮哌嗪的改進的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0003]藥物遞送是在向患者給藥活性劑中的持久性的問題。用于遞送活性劑的常規(guī)方法往往是受到生物學(xué)、化學(xué)和物理障礙的嚴(yán)重限制。通常情況下，這些障礙通過通過其而發(fā)生遞送的環(huán)境、遞送的靶標(biāo)的環(huán)境或靶標(biāo)自身而施加。
[0004]生物活性劑特別容易受到這樣的障礙的影響。例如，在向人遞送藥理學(xué)和治療學(xué)試劑時，障礙由身體施加。物理障礙的例子是在達到靶標(biāo)之前必須經(jīng)過的皮膚和各種器官膜。化學(xué)障礙包括，但不限于，PH值的變化、脂質(zhì)雙層和降解酶。
[0005]在口服遞送系統(tǒng)的設(shè)計中這些障礙是特別重要的。如果不是因為生物學(xué)、化學(xué)和物理障礙(如在胃腸(GL)道中的變化的pH值、強的消化酶和不可滲透胃腸膜的活性劑)，許多生物活性劑的口服遞送將會是對向動物給藥的常規(guī)選擇。在眾多的通常不適合口服給藥的試劑中，包括:生物活性肽，如降鈣素和胰島素；多糖，特別是粘多糖，包括但不限于肝素、類肝素、抗生素和其它有機物質(zhì)。這些試劑迅速變得無效或通過酸水解、酶等在胃腸道中被破壞。
[0006]然而，藥物遞送系統(tǒng)的廣譜使用常常被阻礙，這是因為:(I)系統(tǒng)要求有毒量的輔助劑或抑制劑；(2)合適的低分子量的活性劑是不可獲得的；(3)系統(tǒng)表現(xiàn)出差的穩(wěn)定性和不足夠的保質(zhì)期；(4)系統(tǒng)是難以制造的；(5)系統(tǒng)不能保護活性劑；(6)系統(tǒng)不利地改變活性劑；或(7)系統(tǒng)不能允許或促進活性劑的吸收。
[0007]本領(lǐng)域中仍然需要簡單、價格低廉的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)容易制備并可以遞送范圍廣泛的活性劑。已經(jīng)證明有作為輔料的前景的一類遞送系統(tǒng)為二酮哌嗪(DKP)。特別地，3,6-雙-取代的-2，5-二酮哌嗪已被證明可有效地遞送穿過肺襯層(the lining of thelung)的生物活性劑。
[0008]二酮哌嗪的常規(guī)合成通過兩個氨基酸分子或二肽的環(huán)縮合進行。用于合成二酮哌嗪的一個示例性的方法需要在間甲酚中在160-170°C加熱氨基酸(例如芐氧羰基-L-賴氨酸)達17至22小時，并從乙酸中重結(jié)晶二酮哌嗪，得到約48%的收率。
[0009]授予Stevenson等的美國專利第7，709，639號詳述了用于合成雙-節(jié)氧羰基-N-保護的二酮哌嗪的方法，其公開內(nèi)容如同在本文中全部記載那樣特此整體引入作為參考。[0010]他人已經(jīng)通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜?，同時通過蒸餾除去水，從而從分離的二肽生成二酮哌嗪。雖然這些方法提供了所需的二酮哌嗪，但這些方法提供最適度以下的產(chǎn)率并可能需要長時間的純化。因此，存在對一種合成二取代的2，5-二酮哌嗪的改進的方法的需要，所述方法以良好的產(chǎn)率提供N-保護的二酮哌嗪，同時保留保護基并需要最少的純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]通過在下面更詳細(xì)地描述的化合物和方法來滿足現(xiàn)有技術(shù)中的這種和其它未得到滿足的需求。作為藥用輔料的N-取代的3，6-氨基烷基-2，5- 二酮哌嗪的使用已經(jīng)顯示出令人矚目的前景。如上文所述，這些化合物往往是通過氨基酸的環(huán)縮合合成的。如果所述氨基酸在其側(cè)鏈上具有游離的氮(如在例如賴氨酸或鳥氨酸中)，通常需要在環(huán)化反應(yīng)之前將該氮封閉。由于環(huán)化反應(yīng)后的不同的合成方法的可能性，需要與各種保護基的相容性。因此，需要可以適應(yīng)多種不同的N-保護基，并產(chǎn)生良好的收率的N-保護的二酮哌嗪的合成方法。
[0012]一些有用的保護基包括:三氟乙酰基(trifluOToacteyl)、乙?；推渌纬甚０返谋Ｗo基；氨基甲酸酯保護基，包括芐氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(BOC)。
[0013]在一個實施方案中，3，6-雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基_2，5-二酮哌嗪是通過
在催化劑存在下，在可與水混溶的溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中加熱ε-三氟乙酰
基-L-賴氨酸至約150-175°C的溫度來形成，所述催化劑選自磷酸、硫酸和五氧化二磷。所
述二酮哌嗪通過用水淬滅并過濾所得到的固體來分離。
【權(quán)利要求】
1.用于合成3，6-雙-[N-保護的氨基烷基]_2，5-二酮哌嗪的方法，包括:
2.權(quán)利要求1的方法，其中η優(yōu)選為1-7。
3.權(quán)利要求1的方法，其中η等于3。
4.權(quán)利要求1的方法，其中η等于2。
5.權(quán)利要求1的方法，其中PG是形成酰胺的保護基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中該保護基是三氟乙?；?。
7.權(quán)利要求1的方法，其中PG是形成氨基甲酸酯的保護基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該保護基是Cbz。
9.權(quán)利要求1的方法，其中該溶劑是基本上可與水混溶的。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是ε-三氟乙酰基-L-賴氨酸。
12.權(quán)利要求1的方法,其中該氨基酸是ε-Cbz-L-賴氨酸。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是Y-三氟乙?；?鳥氨酸。
14.權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是Y-Cbz-鳥氨酸。
15.權(quán)利要求1的方法，其中該催化劑是五氧化二磷。
16.權(quán)利要求16的方法，其中五氧化二磷的濃度是氨基酸濃度的10%至約50%。
17.權(quán)利要求1的方法，還包括用水淬滅該混合物的步驟。
18.用于合成3，6-雙-[N-保護的氨基丁基]_2，5- 二酮哌嗪的方法，包括: 在催化劑的存在下，在有機溶劑中將N-保護的賴氨酸的混合物加熱至110°C至175°C的溫度達0.25至5小時； 其中該催化劑選自:硫酸、磷酸和五氧化二磷，催化劑的濃度為賴氨酸濃度的約5%至約50% ;并且 該溶劑選自:二甲基乙酰胺、N-甲基2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚。
19.用于合成3，6-雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基_2，5-二酮哌嗪的方法，包括: 在五氧化二磷的存在下，在N-甲基-2-吡咯烷酮中將ε -三氟乙?；?L-賴氨酸的混合物加熱至150°C至175°C的溫度達0.25至5小時，五氧化二磷的濃度為賴氨酸濃度的約10%至約40% ;以及用第二溶劑淬滅該混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中五氧化二磷相對于賴氨酸的濃度為20%至35%，以及用水淬滅該混合物。`
【文檔編號】B01J31/02GK103534242SQ201280008649
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月10日
【發(fā)明者】J·J·弗里曼, A·斯坦珀, M·黑特曼 申請人:曼坎德公司