專利名稱：碘克沙醇的制備和純化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，并涉及碘克沙醇(1，3_雙(乙酰氨基)_N，N’ -雙[3，5-雙(2，3- 二輕丙基氨基擬基)-2, 4, 6- 二碘-苯基]~2~輕丙燒)的制備和純化方法。
背景技術(shù)：
碘克沙醇，商標(biāo)名Visipaque ，由Nycomed開發(fā)作為一種非離子型X射線造影齊U。碘克沙醇于1993年引入，并大量生產(chǎn)。這種非離子型X射線造影劑的生產(chǎn)包括化學(xué)制造(初級生產(chǎn)(第一級生產(chǎn)，primaryproduction))和藥物制劑制造(次級生產(chǎn)(第二級生產(chǎn)，secondary production));碘克沙醇的初級生產(chǎn)包括多步驟化學(xué)合成并通過純化工藝完成。
用于注射的碘克沙醇以非常高的劑量直接注入人體血管中，這意味著在次級生產(chǎn)中作為原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的質(zhì)量。因此，碘克沙醇的純度應(yīng)適宜地甚至高于美國藥典(USP)的標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此，商業(yè)醫(yī)藥產(chǎn)品的初級生產(chǎn)的效率和經(jīng)濟(jì)同樣重要。因此，碘克沙醇化學(xué)合成和純化工藝的改進(jìn)非常重要。碘克沙醇的化學(xué)合成和純化工藝可以相互獨(dú)立以及相互關(guān)聯(lián)。文獻(xiàn)中列舉了近年來多種制備碘克沙醇的方法。這些包括多步驟化學(xué)合成以及層析(色譜)和非層析(非色譜)純化方法。藥學(xué)可用的最終產(chǎn)品的成本很大程度上取決于這些工藝，因此從經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)保的角度看，使這些工藝最優(yōu)化是重要的。A.碘克沙醇的合成所有已知用于制備碘克沙醇的主要化學(xué)合成工藝都從5-硝基間苯二甲酸(5-硝基異酞酸)開始。所報(bào)道的第一種方法在EP 0108638中進(jìn)行了描述，其中最終中間體5-乙酰氨基-N，N’ -雙(2，3- 二羥基丙基)-2，4，6-三碘-異酞酰胺(以下稱為化合物A)與試劑如環(huán)氧氯丙烷(表氯醇)或1，3-二氯-2-羥基丙烷反應(yīng)生成碘克沙醇(以下將這種反應(yīng)稱為二聚化)。見方案I。
權(quán)利要求
1.一種制備碘克沙醇的方法，其特征在于，包括以下步驟 a)使5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3- 二羥基丙基)_2，4，6-三碘-異酞酰胺(化合物A)二聚化以制備碘克沙醇，獲得二聚溶液； b)通過大孔吸附樹脂層析柱純化所述二聚溶液，獲得純度高于97%的碘克沙醇粗產(chǎn)品；或 通過陰離子和陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂層析柱對所述二聚溶液脫鹽，獲得脫鹽的碘克沙醇粗產(chǎn)品； c)用含2-甲氧乙醇的混合溶劑重結(jié)晶所述碘克沙醇粗產(chǎn)品，獲得純度高于99%的碘克沙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，通過對所述二聚溶液脫鹽獲得的所述碘克沙醇粗產(chǎn)品含按重量計(jì)85-90%的碘克沙醇、按重量計(jì)3-7%的碘海醇、按重量計(jì)2-5%的化合物A以及其它雜質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，二聚化試劑為環(huán)氧氯丙烷、1，3-二氯-2-羥基丙烷或1，3-二溴-2-羥基丙烷，二聚化反應(yīng)在非水溶劑、水、或水與一種或多種醇的混合物中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述二聚化試劑為環(huán)氧氯丙烷，溶劑為水、2-甲氧乙醇或甲醇，優(yōu)選水。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，二聚化試劑/化合物A的比率為0.45-0. 60摩爾二聚化試劑每摩爾化合物A。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，使用過量的堿溶解化合物A，隨后通過含硼的酸性物質(zhì)或其鹽來中和過量的堿，調(diào)整pH至10-13，優(yōu)選10-11。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所用的堿為堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉，并且化合物A/堿的比率為I. 05-1. 60摩爾堿每摩爾化合物A。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，用于中和過量的堿以形成緩沖溶液的含硼的酸性物質(zhì)或其鹽包括硼含氧酸、包含硼含氧酸的混合酸、以及硼酸鹽，其中，所述硼含氧酸為硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸，所述包含硼含氧酸的混合酸包含選自由乙酸、鹽酸、磷酸、硫酸及其混合物構(gòu)成的組中的另一種酸，所述硼酸鹽選自硼砂和偏硼酸鹽，如偏硼酸鈉或偏硼酸鉀，優(yōu)選所述含硼的酸性物質(zhì)或其鹽為硼酸、包含硼酸和鹽酸的混合酸、以及包含硼酸和磷酸的混合酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，化合物A/含硼的酸性物質(zhì)或其鹽中的硼的比率為0. 2-1. 2摩爾硼每摩爾化合物A，優(yōu)選0. 2-0. 8硼每摩爾化合物A。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，使制備的碘克沙醇粗產(chǎn)品通過陰離子和陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂層析柱脫鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，利用大孔吸附樹脂層析柱分離無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)從而實(shí)現(xiàn)對碘克沙醇粗產(chǎn)品的純化。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，通過重結(jié)晶純化的碘克沙醇所具有的雜質(zhì)含量的總含量不高于0. 2%。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，所述層析柱的大孔吸附樹脂為聚苯乙烯基樹脂、聚丙烯酸酯基樹脂或網(wǎng)狀脂肪聚合物樹脂，優(yōu)選苯乙烯-二乙烯苯共聚物基樹脂。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附樹脂和碘克沙醇粗產(chǎn)品的重量比為 20:1-2:1。
15.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附樹脂和碘克沙醇粗產(chǎn)品的重量比為 2:1-0. 5:1。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，通過利用水或具有低于5%的醇的水溶液洗脫從而分離化合物A和碘海醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，利用較大量的水或具有低于20%的醇的水溶液洗脫，然后納米過濾并濃縮濾液，獲得碘克沙醇含量超過97%的碘克沙醇粗產(chǎn)品。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，利用具有高于30%的醇的水溶液洗脫，然后濃縮以回收碘克沙醇?xì)埩粑铩?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中，用于洗脫的醇為Cl到C3烷醇，優(yōu)選甲醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中，在常壓下或在壓力，優(yōu)選I.5MPa下，進(jìn)行洗脫。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，分離的化合物A和碘海醇用于制備碘海醇，如權(quán)利要求I中所限定的，通過大孔吸附樹脂層析柱和用含2-甲氧乙醇的混合溶劑重結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得符合對碘海醇的USP要求的碘海醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的碘克沙醇粗產(chǎn)品為二聚溶液或其脫鹽水溶液或通過噴霧干燥獲得的其固體。
23.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，重結(jié)晶時(shí)間為1-4天，優(yōu)選1-3天，更優(yōu)選約1-2天。
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，重結(jié)晶溫度高于60°C，優(yōu)選約90-120°C，更優(yōu)選102-115°C。
25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的所述混合溶劑包含2-甲氧乙醇、水和共溶劑，所述共溶劑為Cl到C4烷醇或其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述共溶劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或它們的混合物，優(yōu)選正丁醇或異丙醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的混合溶劑包括2-甲氧乙醇和異丙醇的混合溶劑、或2-甲氧乙醇和正丁醇的混合溶劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的混合溶劑/碘克沙醇粗產(chǎn)品的比率為約I到30g混合溶劑每克碘克沙醇粗產(chǎn)品，優(yōu)選2到10g。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的混合溶劑的組成為0.2-50g共溶劑每克2-甲氧乙醇，優(yōu)選0. 8-8g共溶劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，用于重結(jié)晶的混合溶劑/水的比率為I-IOOg混合溶劑每克水，優(yōu)選15-50g。
31.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，含超過20%碘克沙醇的回收產(chǎn)品通過大孔吸附樹脂層析柱純化，獲得碘克沙醇含量超過97%的碘克沙醇粗產(chǎn)品，其中，碘克沙醇含量超過20%的回收產(chǎn)品是在大孔吸附樹脂層析柱中的殘留物，或是重結(jié)晶后得到的精制母液。
全文摘要
提供一種用于制備碘克沙醇的改進(jìn)的合成方法，以及通過大孔吸附樹脂層析柱和重結(jié)晶的純化方法。所述合成方法涉及5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-異酞酰胺(化合物A)的二聚化以制備碘克沙醇，其中，通過利用含硼的酸性物質(zhì)或其鹽如硼酸來控制反應(yīng)混合物的pH，從而有效抑制過度的副反應(yīng)如烷基化。以這種方式，化合物A到碘克沙醇的轉(zhuǎn)化率為85-90%。碘克沙醇粗產(chǎn)品通過大孔吸附樹脂層析柱純化，所得碘克沙醇產(chǎn)品的回收率為90-95%，純度為96-98%。碘克沙醇粗產(chǎn)品在含2-甲氧乙醇的混合溶劑中重結(jié)晶，所得碘克沙醇產(chǎn)品的回收率為90-95%，純度高于99%。
文檔編號B01D15/08GK102725249SQ200980162617
公開日2012年10月10日 申請日期2009年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日
發(fā)明者張火英, 胡志奇 申請人:好利安中國控股有限公司