專利名稱：螺環(huán)膦-噁唑啉和制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種新型螺環(huán)膦一噁唑啉和制備方法及其應用。具體的講是以取代的7-二芳基膦基-7'-羧基-i，r-螺二氫茚為起始原料，經(jīng)兩步反應合成本發(fā)明所說的新型螺環(huán)膦一 噁唑啉。將該新型螺環(huán)膦一噁唑啉和銥前體進行絡合，再經(jīng)過離子交換，可以得到含不同陰離子的銥/螺環(huán)膦一噁唑啉絡合物。該新型螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物能夠催化a-取代丙 烯酸的不對稱氫化反應，表現(xiàn)出很高的活性和對映選擇性。
背景技術(shù)：
不對稱催化合成是當前有機合成化學研究領域中的熱點(Ohkuma, T.; Kitamura， M.; Noyori, R. Cato(v"c J^wwWWc Sy"決"z、 Wiley, New York, 2000)。不對稱催化合成的關鍵 是設計和合成具有高對映選擇性和催化活性的手性催化劑。手性催化劑的設計和合成，在 某種意義上就是手性配體的設計和合成，因為手性配體是手性催化劑產(chǎn)生不對稱誘導和控 制的源泉。1966年，Wilkinson發(fā)現(xiàn)[Rh(Ph3P)3Cl]絡合物這一高活性均相催化劑，為不對稱 催化氫化的發(fā)展提供了前提(Osbom， J. A.; Jardine， F. H.; Young, J. F.; Wilkinson, G.C/ze肌 Soc.j 1966, 1711) 。 1968年，Knowles和Homer分別報道了首例金屬催化的不對稱催化反 應(Knowles， W, S.; Sabacky, M. J. J! CTzem. Soc., C7ze肌Cowm肌1968, 1445; Horner， L.; Siegel, H.; Buthe, H.C7ze肌1968, 7, 942)。他們在Wilkinson催化劑中引入手 性單膦配體進行均相不對稱催化氫化，獲得了 15%ee。這一工作開啟了均相不對稱催化氫 化反應的大門，同時也促進了手性配體的發(fā)展。時至今日，人們發(fā)展出的手性配體已多達 千余禾中(Compre/ e"57've力^mwWr/c Cato/yw's; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H.， Eds.; Springer-Verlag: Heidelberg, 1999)。中國專利CN1884290A，公開了具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的手性螺環(huán)膦一噁唑啉配體 SIPHOX，該配體與銥形成的絡合物催化劑對亞胺的不對稱催化氫化反應具有很高的立體 選擇性，ee值最高可達97n/。，同時兼具高反應活性等優(yōu)點。但是，由于在配體合成中使用 了光學純的氨基醇類化合物作為合成原料，使SIPHOX配體的合成成本較高；同時由于噁 唑啉環(huán)4-位上取代基的位阻效應，使得某些底物無法靠近金屬原子進行配位，減小了 SIPHOX配體的底物適用范圍。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種螺環(huán)膦一噁唑啉和制備方法及其應用，可以克服己有技術(shù)的 缺點。使用廉價易得的氨基乙醇作為原料合成了噁唑啉環(huán)4-位上沒有取代基的新型螺環(huán)膦一噁唑啉。該新型螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物能夠催化a-取代丙烯酸的不對稱氫化反應， 表現(xiàn)出很高的活性和對映選擇性，具有很高的研究價值和工業(yè)化前景。 本發(fā)明公開了螺環(huán)膦一噁唑啉(I)，具有如下的結(jié)構(gòu)式其中n = 0~3; R1、 f分別為H、 C廣Cs烷基、鹵代烷基、d C8烷氧基、C2 Cs酰氧基、 C廣C8?；2 Q酯基、(d Cs酰基)氨基、二(C廣Cs烷基)氨基、鹵素、苯基、C, C8垸基取代的苯基、羥基取代的苯基、C廣C8烷氧基取代的苯基、C2 Cs酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C廣C8?；?氨基取代的苯基、二(C廣Q烷基)氨基取代的苯基、Ci C8?；〈谋交2 C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或并脂環(huán)或芳環(huán) (當n》2時)；R'和I^可以相同，也可以不同；R3、 R4、 R5、 W分別為H、 C廣Q烷基、鹵代垸基、C廣Q垸氧基、C2 Q酰氧基、Q~C8 ?；?、C2 Q酯基、(C廣C8?；?氨基、二(C廣Cs烷基)氨基、鹵素、苯基、d Q烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、C, C8烷氧基取代的苯基、C2 C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C, C8?；?氨基取代的苯基、二(C, Cs烷基)氨基取代的苯基、Q Q酰 基取代的苯基、C2 Q酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R3 114、 115~116為并脂 環(huán)或芳環(huán)；R3、 R4、 R5、 W可以相同，也可以不同；W為d C8烷基、苯基、C廣C8烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C廣Cs垸氧基取代的苯基、C2 C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C廣Q酰 基)-氨基取代的苯基、二(Ci Cs垸基)氨基取代的苯基、C廣C8?；〈谋交?、C2 Q酯基 取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；所述的螺環(huán)膦一噁唑啉中所述的Q Cs烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、環(huán)戊基、正己基、異 己基、新己基、仲己基、叔己基、環(huán)己基、正庚基、異庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、環(huán)庚基、正辛基、異辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或環(huán)辛基；所述的C廣C8烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、 叔戊氧基、環(huán)戊氧基、正己氧基、異己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、環(huán)己氧基、 正庚氧基、異庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、環(huán)庚氧基、正辛氧基、異辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或環(huán)辛氧基；所述的C廣C8酰基為甲?；?、乙?；?、丙?；⒄□；?、異丁?；?、正戊酰基、異 戊?；?、仲戊?；?、新戊?；?、正己?；?、異己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚?；?異庚?；?、新庚?；?、仲庚酰基、正辛?；?、異辛?；⑿滦刘；⒅傩刘；?、1-環(huán)丙基 甲酰基、1-環(huán)丁基甲酰基、1-環(huán)戊基甲?；?、1-環(huán)己基甲?；?、l-環(huán)庚基甲酰基；所述的C2 Cs酰氧基為乙酰氧基、丙酰氧、正丁酰氧基、異丁酰氧基、正戊酰氧基、 異戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、異己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰 氧基、正庚酰氧基、異庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、異辛酰氧基、 新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-環(huán)丙基甲酰氧基、1-環(huán)丁基甲酰氧基、1-環(huán)戊基甲酰氧基、 1-環(huán)己基甲酰氧基、l-環(huán)庚基甲酰氧基；所述的C2 C8酯基為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁 氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、環(huán)戊氧羰基、 正己氧羰基、異己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、環(huán)己氧羰基、正庚氧 羰基、異庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、環(huán)庚氧羰基；所述的鹵代烷基為含氟、氯、溴或碘的卣代垸基。所述的螺環(huán)膦一噁唑啉包含具有相同的化學結(jié)構(gòu)通式但具有不同的立體結(jié)構(gòu)和旋光 性能的外消旋體、右旋體和左旋體。本發(fā)明所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的制備方法包括如下步驟以取代的7-二芳基膦基-7'-羧基-l，l'-螺二氫茚為起始原料，0 60。C溫度下，在有機溶 劑(四氫呋喃、二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚中的一種或幾種)中，在l-羥基 苯并三唑(HOBt,2 4mo1)和iVJV-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC,3 6mo1)作用下與氨基乙醇 (2~4mol)縮合反應10 32小時，得到相應的酰胺醇化合物；所得酰胺醇化合物在5 10moP/。的WiV-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)的催化下，以三 乙胺或二異丙基乙基胺(2~4 mol)作為縛酸劑，和甲磺酰氯，對甲苯磺酰氯等氯化試劑 (1~1.2 mol)作用，反應N12小時，得到新型螺環(huán)膦一噁唑啉，所用溶劑為二氯甲垸、 三氯甲烷或l,2-二氯乙烷中的一種或幾種，反應溫度為0 25。C，具體反應n = 0~3; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 117的取值如化合物(I)所定義；DCC為iV，iV-二環(huán) 己基碳酰亞胺；HOBt為l-羥基苯并三唑；MsCl為甲磺酰氯。本發(fā)明提供的一種由螺環(huán)膦一噁唑啉制備的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物(II)，具有如下的結(jié)構(gòu)式8其中^/"是環(huán)辛二烯；n = o~3; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 117的取值如化合物 (I)所定義；X為鹵素、C廣C8的羧酸根、硫酸根、四(3，5-雙三氟甲基苯基)硼酸根、四 (五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)鋁離子、四(六氟異丙氧基)鋁離子、六氟磷 酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；環(huán)辛二烯配體可以被乙烯、降冰片二烯 取代；鈉鹽可以被相應的鉀鹽、銨鹽、銀鹽或鉈鹽取代。所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物的制備方法是經(jīng)過如下步驟制備在有機溶劑(二 氯甲烷、三氯甲垸或l,2-二氯乙烷中的一種或幾種)中，20 50。C下，螺環(huán)膦一噁唑啉(1 mol)、 一價銥化合物，如[Ir(COD)C1〗2 (COD=環(huán)辛二烯)(0.5~1 mol)，和鈉鹽(1~3 mol)反應3 24小時，制備得到產(chǎn)物，再通過陰離子交換得到具有不同陰離子的螺環(huán)膦一 噁唑啉的銥絡合物其中n = 0 3; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X的取值如化合物(I)所定義；COD為環(huán)辛二烯；環(huán)辛二烯配體可以被乙烯、降冰片二烯取代。所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物的應用是用于催化a-取代丙烯酸的不對稱氫化反應。<formula>formula see original document page 9</formula>其中[k]為式(II)所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物；R8是鹵素、C廣C8烷基、鹵 代烷基、C廣Cs烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、C2 Q酰氧基、C廣C8?；?、C2 CJ旨基、(C廣Cs ?；?氨基、二(C廣Q垸基)氨基、芐基、苯乙基、苯基、Q C8垸基取代的苯基、羥基取代的苯基、C廣Q烷氧基取代的苯基、C2 C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C, Q酰基)氨基取代的苯基、二(d Q烷基)氨基取代的苯基、d C8酰基取代的苯基、 C2 Cs酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；星號標記的位置為手性中心。具體過程是在氬氣或氮氣保護下，將催化劑和底物加入反應釜內(nèi)管中，加入添加劑 和溶劑，密封反應釜并用氫氣置換3 5次，充氫氣，攪拌反應至結(jié)束；所述的催化氫化反應條件是所用溶劑是C, C6的醇類；催化劑用量為0.001~1 mol%; 底物濃度為0.001 10.0M;添加劑為異丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二異 丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]i^—-7-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛 烷、氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、 叔丁醇鉀、氫氧化銫、碳酸銫中的一種或幾種；反應溫度為0 10(TC;氫氣壓力為0.1 10 Mpa;反應0.5-48小時。本發(fā)明提供了一種螺環(huán)膦一噁唑啉和制備方法及其應用，可以克服已有技術(shù)的缺點， 使用廉價易得的氨基乙醇作為原料合成了噁唑啉環(huán)4-位上沒有取代基的新型螺環(huán)膦-噁唑 啉。該新型螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物能夠催化a-取代丙烯酸的不對稱氫化反應，表現(xiàn)出 很高的活性和對映選擇性，具有很高的研究價值和工業(yè)化前景。
具體實施方式
通過下述實施實例將有助于近一步理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。本發(fā)明的制 備方法可進一步用代表化合物的制備過程體現(xiàn)如下一般說明實施實例中使用了如下縮寫，其含義如下Me是甲基，'Bu是叔丁基，Ph是苯基，Bn是苯甲基，An是對甲氧基苯基，Xyl是3,5-二甲基苯基，DMM是3,5-二甲基-4-甲氧基苯基，DTB是3,5-二叔丁基苯基，8八^—是四(3,5-雙三氟甲基苯基)硼酸根；NMR是核磁共振，手性SFC是裝有手性色譜柱的超臨界流體色 譜，手性GC是裝有手性毛細管柱的氣相色譜；ee值為對映異構(gòu)體過量值。所用溶劑在使用前用標準操作提純，干燥；所用試劑均為市售或按照已有文獻方法合 成得到，并在使用前提純。實施例l: (&)-iV-羥乙基-7'-二 (3，5-二叔丁基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚-7-甲酰胺的制備DCC, HOBt, THF, 40 0CP(DTB)2C(O)NH在250 mL裝有反口塞、抽氣頭和磁攪拌的兩頸瓶中，稱取(&)-7-二 (3,5-二叔丁基苯 基)膦基-7'-羧基-l,l'-螺二氫茚1 (1.0 g, 1.48 mmol)、氨基乙醇(284 mg， 4.65 mmol)、 1-羥基苯并三唑(HOBt, 504 mg, 3.29 mmol)和二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC， 881 mg, 4.27 mmol)。冰水冷卻下加入重蒸的四氫呋喃(THF,80mL)，加畢自然升至室溫攪拌反應， 體系中有大量白色沉淀生成。薄層色譜跟蹤反應，直至轉(zhuǎn)化完全。然后加入5 g硅膠，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶，干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑(v/v=l:l)作為洗脫劑進行硅膠柱 層析，得到化合物(&)-iV-羥乙基-7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚-7-甲酰胺2 (660 mg, 62%)，為白色固體。Mp 169~1720C; [a]'D8 —122.6 (c 0.5， CH2C12); NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,41 (s， 1H, Ar-H), 7.34~7.15 (m， 7H， Ar-H)， 7.03 (d, /= 8.4 Hz， 2H, Ar-H), 6.71 ((!，■/= 7.6 Hz， 2H, Ar-H)， 5.45 (t， ■/= 4.8 Hz， 1H， NH), 3.15-2.76 (m, 9H, OH and CH2), 2.69—2.62 (m, 1H, CH2), 2.43—2.25 (m, 3H, CH2), 1.25 (s, 18H， CH3), 1.18 (s, 18H, CH3); 31P NMR(162 MHz, CDC13)S—16.6 (s); 13CNMR(100 MHz, CDC13) S 171.4, 155.9, 155.7， 151.0, 150.2， 147.5, 146.1, 144.8， 144.7， 138.7, 138.6, 136.5， 136.3， 134.0， 133.8， 133.6， 129.0， 128.7， 127.5, 127.4, 127.3, 127.2, 126.7, 126.5, 126.0, 123.7, 121.7, 63.3, 62.4, 60.6， 43.7, 41.2, 40.8, 35,2, 35.0, 31.6, 31.5, 31.2， 31.0, 21.2, 14.4; H畫S (ESI) calcd for [M+H， C48H63N02P]+: 716.4591, Found 716.4590.以下化合物的合成方法與實施例1相同。實施例2: (&)-7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚的制 備C(O)NHAr = Ph, 78% Ar = 4-MeC6H4, 75% Ar = 4-MeOC6H4, 83% Ar = 3,5-Me2C6H3, 70% Ar = 3,4,5-Me3C6H2, 60%V_^OH Ar = 3,5-Me2-4-MeOC6H2, 79% Ar = 3,5-Bu(2"4-MeOC6H2, 67%P(DTB)2C(O)NHMsCI, Et3N, DMAPCH2CI2 0 QC to rtP(DTB)2在裝有電磁攪拌的100 mL Schlenk反應瓶中，稱入(&)-iV-羥乙基-7'-二 (3，5-二叔丁基 苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚-7-甲酰胺2 (660 mg, 0.92 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP, 5mg，0.041 mmol)，真空線上置換成氮氣氛圍，加入60 mL重蒸后脫氣的二氯甲垸并攪 拌均勻。冰水浴冷卻下，依次加入0.28 mL三乙胺和甲磺酰氯(MsCl, 105 1.36mmo1)， 保溫攪拌反應30分鐘，再補加1.20mL三乙胺，自然升至室溫攪拌過夜。薄層色譜跟蹤 反應，直至轉(zhuǎn)化完全。向體系中加入5 g硅膠淬滅反應，真空脫溶后直接干法上柱，用石 油醚/乙酸乙酯混合溶劑(v/v = 8:1)加上2%的三乙胺作為洗脫劑進行柱層析，得到化合 物(&)-7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基-l，l'-螺二氫茚3 (463 mg， 72%)，為白色固體。Mp 229~231 °C; [a]2D2 —184.4 (c 0.5, CH2C12); NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H)， 7.35—7.20 (m, 5H, Ar-H)， 7.06 (t, / = 7.6 Hz， 1H, Ar-H)， 6.93-6.89 (m, 3H, Ar-H), 6.82 ((!， /= 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.75—3.69 (m, 1H, CH2), 3.56—3.50 (m， 1H， CH2)， 3.41—3.28 (m, 2H, CH2), 3.06—2.91 (m, 3H， CH2)， 2.78—2.69 (m, 2H, CH2)， 2.06-2.21 (m， 1H， CH2), 1.99—1.89 (m, 2H, CH2), 1.20 (s， 18H， CH3)， 1.17 (s, 18H, CH3); 31P NMR (162 MHz, CDC13) 5 -15.8 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 165,1, 154.0, 153.8, 150.2， 150.2, 149.9, 149.9, 149.7, 145,2， 144.7, 144.6， 138.0, 137.9, 137.5, 137.4， 133.9, 133.7, 133.0, 128.8, 128.7, 128.6， 128.4， 126.8, 126.7, 126.2， 124.5, 121.8， 121.5， 66.8， 63.5, 54.8, 40.0, 39.3, 35.1, 35.0, 31.7, 31.3, 31.0; HRMS (ESI) calcd for [M+H, C48H61NOP]+: 698.4485, Found 698.4483.以下化合物的合成方法與實施例2相同。實施例3: [(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF的制備12<formula>formula see original document page 13</formula>
在手套箱中稱取配體(&)-7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3，5-二叔丁基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚3 (60 mg, 0.085 mmol) 、 [Ir(COD)Cl〗2 (32 mg, 0.047 mmol)和NaBARF (100mg, 0.107 mmol)于15 mL Schlenk反應瓶中，取出后用注射器加入新蒸的二氯甲烷(2mL), 水浴45 。C加熱攪拌反應1小時，取樣薄層色譜監(jiān)測反應情況，當配體完全絡合后停止加 熱，讓體系自然降至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶后，殘余物柱層析可得到 [(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (132 mg， 82%)。產(chǎn)物為桔黃色泡沫狀固體。Mp 196 。C; [a]2。1 +122.6 (c 0.5， CH2C12); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.65 (brs, 9H， Ar-H), 7.50—7.35 (m， 8H, Ar-H)， 7.27—7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.18-7.07 (m, 4H, Ar-H)， 6.75 (brs, 1H, Ar-H), 6.24 (br d, /= 10.8 Hz, 1H, Ar-H), 4.384.24 (m, 2H, CH=CH), 3.90—3.63 (m, 3H, CH=CH and CH2), 3.39—3.29 (m, 1H, CH2), 3.16—3.07 (m， 1H, CH2)， 2.95—2.56 (m, 4H, CH2), 2.43—2.30 (m, 1H, CH2), 2.08—1,90 (m, 5H, CH2), 1.48-0,80 (m， 40H, CH2and CH3), 0.47—0.40 (m, 3H， CH2); 3IP 畫R (122 MHz, CDC13) S 16.7 (s); 13C麗R (75 MHz, CDC13) S 170.9, 162.8, 162.1, 161.5,160.8, 152.3, 150.9, 150.8, 148.0， 147.9, 147.7, 147.6, 145.5, 143.8, 134.9， 132.3, 132.2, 131.5,130.9, 130.0, 129.7, 129.2, 128.8， 128.4, 128.0, 127.9, 127.8， 127.7, 127.6, 127.1, 126.9, 126.7, 126.4, 126.3, 124.3, 122.8, 121.1, 119.2， 117.5, 76.7， 71.9， 71.6, 70.7, 70.5， 69.4， 63.1, 51.6， 41.7， 35.0, 34.0, 31.6， 31.5， 31.0, 30.5, 30.2, 29.7, 29.6, 28.8; HRMS (ESI) calcd for C56H72IrNOP+: 998.4975, Found 998.4977.以下化合物的合成方法與實施例3相同。
<formula>formula see original document page 13</formula>
Ar= Ph, 81%Ar = 4-MeC6H4, 83%Ar = 4-MeOC6H4, 85%Ar = 3,5-Me2C6H3, 80%Ar: 3,4,5-Me3C6H2, 71。/。Ar = 3,5-Me2"4-MeOC6H2, 85%Ar = 3,5-Buf2-4-MeOC6H2, 82%
實施例4: (i )-異布洛芬的不對稱合成在手套箱中稱取催化齊lJ[(51a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (4,7 mg, 0.0025 mmol)和2-(4-異丁基苯基)丙烯酸5 (102mg,0.5mmo1)于裝有攪拌子的反應內(nèi)管中，密封備用。取出后用注射器加入三乙胺(25 mg, 0.25 mmol)和無水甲醇(2 mL)，將內(nèi)管放置于氫化反應釜中，在0.6Mpa氫氣壓力下，室溫攪拌反應24小時。而后停止攪拌，放出氫氣，將反應體系旋蒸濃縮后，以3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系pH〈3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有機相，用飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，旋蒸脫溶，得到目標產(chǎn)物6，為白色固體，"HNMR分析其轉(zhuǎn)化率為100%，收率96%。 Mp 53~55 °C; [a]3D°-41.5(c 2.0， ethanol); 'H NMR (400 MHz, CDC13): S 11.27 (brs, 1H， COOH), 7.24 ((!， /= 8.4 Hz， 2H，Ar-H), 7.08 (d, /= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.68 (q, /= 6.8 Hz, 1H, CH)， 2.43 ((!， /= 6.8 Hz, 2H,CH2), 1.88—1.78 (m, 1H, CH), 1.48 ((!，■/= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.88 ((!， /= 6.4 Hz, 6H, CH3);將其轉(zhuǎn)化為甲酯后手性GC分析其ee值為90%。
對比實施例1:
使用手性催化劑丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，
值為12%。
BARF—
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為15%，所得產(chǎn)物的ee
對比實施例2:
使用手性催化劑丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，
值為10%。
BARF—
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為20%，所得產(chǎn)物的ee對比實施例3:
使用手性催化劑 丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，值為27%。
BARF-
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為55%，所得產(chǎn)物的ee
對比實施例4:
使用手性催化劑L — DTB丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，值為48%。
BARF—
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為50%，所得產(chǎn)物的ee
對比實施例
使用手性催化劑丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，
值為57%。
BARF-
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為90%，所得產(chǎn)物的ee
對比實施例6:
使用手性催化劑
DTB
BARF一
，在與實施例4相同的條件下對2-(4-異丁基苯基)丙烯酸5進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為90%，所得產(chǎn)物的ee值為68%。
15實施例5: 2-芐基丙烯酸的不對稱催化氫化
COOH
H2/[(Sa-DTB-SIPHOX)lr(COD)]BARF fCS2C03 , MeOH 、
COOH
在手套箱中稱取催化劑[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (2.4 mg， 0.00125 mmol)、2-芐基丙烯酸7 (81 mg, 0.5mmo1)和碳酸銫(82 mg, 0.25 mmol)于裝有攪拌子的反應內(nèi)管中，密封備用。取出后用注射器加入無水甲醇(2mL)，將內(nèi)管放置于氫化反應釜中，在0.6Mpa氫氣壓力下，室溫攪拌反應12小時。而后停止攪拌，放出氫氣，將反應體系旋蒸濃縮后，以3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系pPK3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，旋蒸脫溶，得到目標產(chǎn)物8，為無色油狀液體，'H NMR分析其轉(zhuǎn)化率為100%,收率94%。 [a]3D° -31.9 (c 1.0, CH2C12); &NMR (400 MHz, CDC13): S 9.95 (brs, 1H, COOH), 7.31—7.18 (m, 5H, Ar-H), 3,08 (dd, 13.2and 6.4 Hz, 1H, CH2), 2.77 (sextet, ■/= 6.8 Hz, 1H, CH), 2.67 (dd, /= 13.2 and 8.0 Hz, 1H, CH2)，1.18 ((!, /= 6.8 Hz, 3H,CH3);將其轉(zhuǎn)化為苯基酰胺后手性SFC分析其ee值為91%。
對比實施例1:
BARF-
使用手性催化劑丙烯酸7進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為ee值為47%。
，在與實施例f轉(zhuǎn)化率為100%，
相同的條件下對2-芐基收率92%，所得產(chǎn)物的
對比實施例2:
BARF一
使用手性催化劑L — DTB丙烯酸7進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為ee值為23%。
，在與實施例:轉(zhuǎn)化率為100%，
;相同的條件下對2-芐基收率93%，所得產(chǎn)物的對比實施例3:
BARF—
使用手性催化劑 —B
丙烯酸7進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為:ee值為71%。
，在與實施例:轉(zhuǎn)化率為100%，
;相同的條件下對2-芐基
收率93%，所得產(chǎn)物的
對比實施例4:
使用手性催化劑L
DTB
BARF一
，在與實施例5相同的條件下對2-節(jié)基丙烯酸7進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為100%，收率93%，所得產(chǎn)物的ee值為73%。
對比實施例5:
使用手性催化劑
DTB
BARF-
，在與實施例5相同的條件下對2-芐基
丙烯酸7進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為10%，所得產(chǎn)物的ee值為21。/。。
實施例6: 2-苯乙基丙烯酸的不對稱催化氫化
<formula>formula see original document page 17</formula>
在手套箱中稱取催化劑[(5;-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (2.4 mg, 0.00125 mmol)、2-苯乙基丙烯酸9 (88mg,0.5mmo1)和碳酸銫(82 mg, 0.25 mmol)于裝有攪拌子的反應內(nèi)管中，密封備用。取出后用注射器加入無水甲醇(2mL)，將內(nèi)管放置于氫化反應釜中，在0.6Mpa氫氣壓力下，室溫攪拌反應24小時。而后停止攪拌，放出氫氣，將反應體系旋蒸濃縮后，以3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系pH〈，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，旋蒸脫溶，得到目標產(chǎn)物IO，為無色油狀液體，NMR分析其轉(zhuǎn)化率為100%，收率94%。 [a]2D° -17.5 (c 0.9, CH2C12); &麗R (300 MHz， CDC13): S 10.98 (br s, 1H, COOH), 7.24—7.09 (m, 5H， Ar-H)， 2.60 (t, ■/= 8.1Hz, 2H, CH2), 2.50-2.38 (m, 1H, CH), 2.04-1.91 (m, 1H, CH2), 1.73—1.61 (m, 1H, CH2), 1.16 (d, /= 7.2 Hz, 3H, CH3);將其轉(zhuǎn)化為苯基酰胺后手性SFC分析其ee值為91%。
對比實施例1:
使用手性催化劑^
DTB
BARF—
,在與實施例6相同的條件下對2-苯乙基丙烯酸9進行不對稱催化氫化，其反應結(jié)果為轉(zhuǎn)化率為100%,收率91%,所得產(chǎn)物的ee值為36%。
實施例7: 2-苯氧基丙烯酸的不對稱催化氫化
H2/[(Sa-DTB-SIPHOX)lr(COD)]BARF fCs2C03 , MeOH
在手套箱中稱取催化劑[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (4.8 mg, 0.0025 mmol)、2-苯氧基丙烯酸11 (32 mg, 0.20 mmol)和碳酸銫(41 mg, 0.125 mmol)于裝有攪拌子的反應內(nèi)管中，密封備用。取出后用注射器加入無水甲醇(2mL)，將內(nèi)管放置于氫化反應釜中，在0.6Mpa氫氣壓力下，3(TC攪拌反應24小時。而后停止攪拌，放出氫氣，將反應體系旋蒸濃縮后，用2N氫氧化鈉水溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用石油醚萃取，分液，水相以3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系pH々，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，旋蒸脫溶，得到目標產(chǎn)物，為白色固體，"HNMR分析其轉(zhuǎn)化率為100%，收率90%。 'H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.70 (brs, 1H, COOH)，7.37—6.89 (m, 5H, Ar-H), 4.79 (sextet, /= 6.8 Hz, 1H, CH)， 1.67 (d, ■/= 6.8 Hz， 3H， CH3);將其轉(zhuǎn)化為苯基酰胺后手性SFC分析其ee值為90%。
18
權(quán)利要求
1.一種螺環(huán)膦-噁唑啉，其特征在于具有如下的結(jié)構(gòu)式其中n＝0～3；R1、R2分別為H、C1～C8烷基、鹵代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8?；?氨基、二(C1～C8烷基)氨基、鹵素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8?；?氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8?；〈谋交?、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或當n≥2時為并脂環(huán)或并芳環(huán)；R1和R2可以相同，也可以不同；R3、R4、R5、R6分別為H、C1～C8烷基、鹵代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8?；?、C2～C8酯基、(C1～C8?；?氨基、二(C1～C8烷基)氨基、鹵素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8?；?氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8?；〈谋交?、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R3～R4、R5～R6為并脂環(huán)或芳環(huán)；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同；R7為C1～C8烷基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8?；?-氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8?；〈谋交2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基。
2.按照權(quán)利要求1所述的螺環(huán)膦一噁唑啉，其特征在于所述的c, cv烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、環(huán)戊基、正己基、異 己基、新己基、仲己基、叔己基、環(huán)己基、正庚基、異庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、環(huán)庚基、正辛基、異辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或環(huán)辛基；所述的d Q垸氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、 叔戊氧基、環(huán)戊氧基、正己氧基、異己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、環(huán)己氧基、正庚氧基、異庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、環(huán)庚氧基、正辛氧基、異辛氧基、 新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或環(huán)辛氧基；所述的CrQ酰基為甲?；?、乙?；?、丙酰基、正丁?；?、異丁?；⒄祯；?、異 戊?；?、仲戊酰基、新戊酰基、正己?；?、異己?；?、新己?；?、仲己?；⒄；?、 異庚酰基、新庚?；?、仲庚?；?、正辛?；?、異辛?；⑿滦刘；?、仲辛?；?、1-環(huán)丙基 甲酰基、1-環(huán)丁基甲酰基、1-環(huán)戊基甲酰基、1-環(huán)己基甲?；?、l-環(huán)庚基甲?；凰龅腃2 C8酰氧基為乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基、正戊酰氧基、 異戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、異己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰 氧基、正庚酰氧基、異庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、異辛酰氧基、 新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-環(huán)丙基甲酰氧基、1-環(huán)丁基甲酰氧基、1-環(huán)戊基甲酰氧基、 1-環(huán)己基甲酰氧基、l-環(huán)庚基甲酰氧基；所述的C2 C8酯基為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁 氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、環(huán)戊氧羰基、 正己氧羰基、異己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、環(huán)己氧羰基、正庚氧 羰基、異庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、環(huán)庚氧羰基；所述的鹵代烷基為含氟、氯、溴或碘的鹵代烷基。
3、 按照權(quán)利要求1所述的螺環(huán)膦一噁唑啉，其特征在于它包含具有相同的化學結(jié)構(gòu) 通式但具有不同的立體結(jié)構(gòu)和旋光性能的外消旋體、右旋體和左旋體。
4、 按照權(quán)利要求1所述的螺環(huán)膦一噁唑啉，其特征在于它是7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二苯基膦基-1,1'-螺二氫茚7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (4-甲基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (4-甲氧基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二甲基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚7- (4,5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,4,5-三甲基苯基)膦基-l，l'-螺二氫茚7- (4，5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-l,l'-螺二氫茚7- (4，5-二氫噁唑-2-基)-7'-二 (3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基-l，l'-螺二氫茚
5、 權(quán)利要求l所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的制備方法，其特征在于包括如下步驟 以取代的7-二芳基膦基-7'-羧基-l,l'-螺二氫茚為起始原料，在四氫呋喃、二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚中的一種或幾種有機溶劑中，在1-羥基苯并三唑和iV,W-二環(huán) 己基碳酰亞胺作用下與氨基乙醇縮合反應，得到相應的酰胺醇化合物；所得酰胺醇化合物在WiV-二甲基-4-氨基吡啶的催化下，以三乙胺或二異丙基乙基胺作 為縛酸劑，和甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ茸饔?，得到新型螺環(huán)膦一噁唑啉，所用溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷或l,2-二氯乙烷中的一種或幾種，具體反應n = 0~3; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 117的取值如權(quán)利要求1所定義；DCC為iV,W-二環(huán) 己基碳酰亞胺；HOBt為l-羥基苯并三唑；MsCl為甲磺酰氯；NEt3為三乙胺。
6、 一種由權(quán)利要求1所述的螺環(huán)膦一噁唑啉制備的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物，其特征在于它具有如下的結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 0</formula> 其中力Z是環(huán)辛二烯；n = 0~3; Rl、 R2、 r3、 R4、 r5、 r6、 R7的取值如權(quán)利要求l所定義；X為鹵素、C廣C8的羧酸根、硫酸根、四(3,5-雙三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)鋁離子、四(六氟異丙氧基)鋁離子、六氟磷 酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。環(huán)辛二烯配體可以被乙烯、降冰片二烯 取代。
7、權(quán)利要求6所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物的制備方法，其特征在于它是經(jīng)過 如下步驟制備二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一種或幾種有機溶劑中，20~50°C 下，螺環(huán)膦一噁唑啉、銥化合物和鈉鹽反應，制備得到產(chǎn)物，再通過陰離子交換得到具有 不同陰離子的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物-<formula>formula see original document page 0</formula>其中n = o 3; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X的取值如權(quán)利要求6所定義；COD為1,5-環(huán)辛二烯；環(huán)辛二烯配體可以被乙烯、降冰片二烯取代；鈉鹽可以被相應的鉀鹽、銨鹽、銀鹽或鉈鹽取代。
8、權(quán)利要求6所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物的應用，其特征在于它作為催化劑用于OC-取代丙烯酸的不對稱氫化其中[Ir]為權(quán)利要求6所述的螺環(huán)膦一噁唑啉的銥絡合物；RS是鹵素、C廣Q烷基、 鹵代烷基、d Q烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、C2 Cs酰氧基、C, Q?；?、C2 Cs酯基、(d~C8 ?；?氨基、二(Q Q烷基)氨基、芐基、苯乙基、苯基、C廣Cs烷基取代的苯基、羥基取代的苯基、C廣C8烷氧基取代的苯基、C2 C8酰氧基取代的苯基、鹵代苯基、氨基取代的苯基、(C廣C8?；?-氨基取代的苯基、二(C, Q烷基)氨基取代的苯基、C廣Q?；〈谋交?、C2 C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；星號標記的位置為手性中心。
9、 按照權(quán)利要求8所述的的應用，其特征在于是在氬氣或氮氣保護下，將催化劑和 底物加入反應釜內(nèi)管中，加入添加劑和溶劑，密封反應釜并用氫氣置換3 5次，充氫氣， 攪拌反應至結(jié)束；所述的催化氫化反應條件是所用溶劑是C廣C6的醇類；催化劑用量為0.001~1 mol%;底物濃度為0.001-10.0 M;添加劑為異丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二異 丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]H^—-7-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛 烷、氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、 叔丁醇鉀、氫氧化銫、碳酸銫中的一種或幾種；反應溫度為0 100。C;氫氣壓力為0.1 10 Mpa;反應0.5-48小時。
10、 按照權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于所述的溶劑是甲醇；所述的添加劑是三 乙胺或碳酸銫；所述a,(3-不飽和羧酸是2-(4-異丁基苯基)丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-苯乙 基丙烯酸或2-苯氧基丙烯酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種螺環(huán)膦—噁唑啉和制備方法及其應用。具體地講是公開了一種新型螺環(huán)膦—噁唑啉及其銥絡合物的制備方法。以取代的7-二芳基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氫茚為起始原料，經(jīng)兩步反應合成本發(fā)明所說的新型螺環(huán)膦—噁唑啉。將該新型螺環(huán)膦—噁唑啉和銥前體進行絡合，再經(jīng)過離子交換，可以得到含不同陰離子的銥/螺環(huán)膦—噁唑啉絡合物。本發(fā)明克服已有技術(shù)的缺點，使用廉價易得的氨基乙醇作為原料合成了噁唑啉環(huán)4-位上沒有取代基的新型螺環(huán)膦-噁唑啉，能夠催化α-取代丙烯酸的不對稱氫化反應，表現(xiàn)出很高的活性和對映選擇性，具有很高的研究價值和工業(yè)化前景。
文檔編號B01J31/24GK101565434SQ200810052879
公開日2009年10月28日 申請日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者周其林, 頌 宋, 朱守非, 珅 李, 王立新 申請人:南開大學