專利名稱：盒系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于檢測樣本中尤其是生物樣本中的一種或多種分析物的盒系統(tǒng)。該盒系統(tǒng)通常為兩部件系統(tǒng)，并包括試劑部件和處理部件。其優(yōu)點在于，試劑部件可包含所有特定于檢驗的元件(例如適合于針對特定醫(yī)療條件進行試驗)，而處理元件可以是與不同類型樣本兼容的一般部件，從而形成通用處理儀器并降低用戶成本。本發(fā)明還涉及一種聯(lián)接的盒，從而提供了這樣的環(huán)境，在該環(huán)境下，所有試驗的樣本、所有試劑部件和所有廢物試劑可被完全密封且自包含在盒組件內(nèi)。其優(yōu)點在于，避免了污染和溢出的風險并使處理危險性更低。該系統(tǒng)尤其適用于急診環(huán)境的檢驗，即在護理點(例如醫(yī)院門診部、醫(yī)生手術室或患者床邊)進行的檢驗。本系統(tǒng)進一步的優(yōu)點在于其試劑部件可包括用于接收檢驗廢物的隔室，因此由于無需用戶接觸廢物而簡化了廢物的清潔和移除。本發(fā)明還涉及聯(lián)接部件的方法、由這些部件形成的盒和使用這些部件執(zhí)行的檢驗。
背景技術：
傳統(tǒng)的醫(yī)學檢驗需要從醫(yī)院中或醫(yī)生手術室中的患者取得一種或多種樣本(例如血液樣本或尿液樣本)，然后將其運送到實驗室進行分析。在過去，由于檢驗裝置和系統(tǒng)的尺寸及復雜性，不可避免地要在"中心"實驗室進行樣本分析。然而，對遠距離樣本分析的要求導致患者診斷和治療發(fā)生極大延遲。為了減小延遲，越來越需要可在急診環(huán)境中執(zhí)行且能夠快速提供結果的檢驗系統(tǒng)和方法。在過去，已經(jīng)為此而開發(fā)了小型的低成本檢驗裝置。
公知的是，在生物檢驗系統(tǒng)中采用盒已有一段時間。盒的優(yōu)點在于，它們通過針對每個不同的分析物釆用不同的盒而允許使用單個通用檢驗裝置來檢驗許多不同的分析物。相比于更大、更笨重的實驗室系統(tǒng)，它們還簡化了檢驗程序。微流體處理裝置和芯片的發(fā)展促進了這種盒的發(fā)展，因為微流體允許生產(chǎn)更小(且更便宜)的盒，該盒可容易地插入更
大的堅固的檢驗裝置中。公開的國際申請WO 02/090995描述了一個這種盒，其可在急診環(huán)境檢驗程序中使用。
然而，仍需要開發(fā)新的盒并改進現(xiàn)有盒，以滿足對新的或更有效的檢驗或能夠同時識別若干分析物的檢驗的需求。響應于這些需求已經(jīng)開發(fā)了兩部件盒。通常，兩部件盒具有用于存儲試劑的部件和用于處理試劑與樣本的部件。與這些兩部件系統(tǒng)相關的優(yōu)點有若干個。單獨的試劑存儲部件簡化了進行檢驗所需的溶液的制備和輸送。部件應被設計成使試劑存儲壽命最大并避免需要用戶控制溶液的濃度和體積。因為單個處理部件可以根據(jù)所研究的分析物的性質(zhì)而與各種試劑部件中的任一個連接，所以兩部件系統(tǒng)提供了更大的靈活性。公開的國際申請W02005/060432描述了用于與電化學傳感器一起使用的典型的兩部件盒。其描述的系統(tǒng)因為傳感器部件與輸送部件(其通常需要不同的構造，因此特定于所要進行的不同檢驗)集成在一起而要求兩個部件都要針對特定的檢驗特別地構造。
公開的專利US 4， 940, 527公開了一種用于與離心分析器一起使用的兩部件試驗盒。其通常用于測量血液中的不同電解液的濃度。該盒包含廢物室和傳感器，廢物室被構造成用于接收過量樣本并且是一次性的，而傳感器位于盒的可重復使用部分上。
公開的專利申請US 2003/0073089公開了用于進行化學分析的傳感器盒，所述盒連接至包含試劑存儲系統(tǒng)和廢物回收系統(tǒng)的輔助盒。

發(fā)明內(nèi)容
仍需要進一步開發(fā)盒來提高效率并簡化用戶操作，使得可在實驗室外的患者護理點處執(zhí)行更復雜的檢驗。本發(fā)明的目的在于解決該問題、以及諸如以上所述的與公知檢驗系統(tǒng)和盒相關的問題。
因此，本發(fā)明提供了一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a) 用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；以及
(b) 用于在檢驗中處理所述一種或多種試劑的處理部件；
其中，所述試劑部件和所述處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒，其中所述試劑部件和/或所述處理部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成接收來自所述檢驗的廢物，所述試劑部件除了接收來自所述處理部件的廢物之外在所述檢驗中不參與試劑處理。
本發(fā)明的盒系統(tǒng)的特別優(yōu)點在于，來自檢驗的廢物品可被整潔地沖洗到位于試劑部件本身中的隔室內(nèi)、存儲部或空隙內(nèi)。這無需用戶接觸任何廢物品并方便地從外界將廢物品密封。這對于檢驗的試劑有毒或所研究的樣本可能傳染或存在任意的危險性的情況是尤其重要的。系統(tǒng)的進一步的優(yōu)點在于用戶無需處理或制備任何試劑，因為試劑存儲在試劑部件中。還具有的優(yōu)點在于，同一處理部件設計僅簡單地通過使用不同的試劑部件就可用于若干不同的檢驗。還能夠針對不同的分析物為系統(tǒng)設計不同的流體路徑。換言之，系統(tǒng)由于其模塊化和簡單性而增加了其靈活性。兩個部件的聯(lián)接消除或極大地降低了溢出和/或污染的風險。而且液體接口位置(當聯(lián)接在一起時在部件之間形成連接的入口端口和出口端口)是可改變的并且可位于兩個部件之間的接口 (例如接口面)上的任意位置。由于所使用的盒是一次性的，所以系統(tǒng)非常安全且經(jīng)濟實用。所述系統(tǒng)還是緊湊的，例如試劑和/或樣本可由薄膜隔開，所述薄膜可以通過將盒插入檢驗裝置而被破壞。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點，除了接收來自處理部件的廢物以外，試劑部件不應參與檢驗中的試劑處理。在已知的兩部件盒系統(tǒng)中，例如在US4, 940， 527和US 2003/0073089的盒系統(tǒng)中，兩部件系統(tǒng)的設計使得其不能消除盒的試劑存儲部件的所有檢驗處理。因為試劑部件的設計與處理部件不是相互獨立的，所以這種系統(tǒng)失去了靈活性和簡單性。在本發(fā)明中，因為除了接收廢物以外試劑部件在檢驗中不參與試劑處理，同一試劑部件設計可用于多種不同的處理部件(即，多種不同的檢驗)。對于每個不同的檢驗，試劑部件中的試劑都可不同，不過試劑部件空隙和通道的設計可保持不變。所述盒系統(tǒng)通常包括用于檢測分析物的感測元件(但是在一些實施例中，感測元件可以為供盒插入的檢驗裝置的一部分，因而不必設置在盒本身上，或者可以設置在系統(tǒng)的第三部件(感測部件)上)。感測元件或部件的位置不受特別限制，并且可基于所討論的具體檢驗來選擇。因此，感測元件或部件可為試劑部件或處理部件的一部分。在優(yōu)選的實施例中，試劑部件包括感測元件或部件。
因此，本發(fā)明還提供了一種實施方式，其中盒系統(tǒng)包括
(a) 用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；
(b) 用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及(C)包括至少一個用于檢測分析物的感測元件的感測部件；
其中，所述試劑部件、所述處理部件和所述感測部件是被構造成聯(lián)接在一起而形成盒的單獨部件。
在該實施方式中，感測部件通常是盒的單獨的第三部件，例如在使用點(point-of-use)套件中。傳感器基板可有利地在試劑盒中組裝之前作為單獨部件預先制成。這可能包括向傳感器表面施加探針的方法，這樣，例如在通過靠近傳感器表面操作的噴墨裝置施加探針的情況下(此時盒的其他特征可能會妨礙施加探針)，在盒部件的制造中將傳感器基板作為單獨的分離部件是有利的。這種配置的優(yōu)點例如在于，傳感器基板中的變化(例如探針密度)可以提供與疾病(例如HCV)狀況的估計階段相關的更好的特異性。
優(yōu)選的是，所述感測部件被構造成在試劑部件和處理部件聯(lián)接之前聯(lián)接(可選地可移除地聯(lián)接)至試劑部件或處理部件。通常，所述試劑部件和所述感測部件被設置成相互預聯(lián)接。在本發(fā)明的情況下，所述預聯(lián)接是指所述感測部件和所述試劑部件或處理部件是在制造過程中聯(lián)接(可選地可移除地聯(lián)接)在一起且以聯(lián)接形式與單獨部件(所述試劑部件和處理部件中未聯(lián)接至感測部件的那一個部件) 一起(作為系統(tǒng)或套件的一部分)提供給用戶的單獨部件。在所有這些實施方式中，所述試劑部件和/或所述處理部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成用于接收來自所述檢驗的廢物。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括
(a) 用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；
(b) 用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及
(c) 用于制備所述檢驗用的樣本的樣本制備部件；
其中，所述試劑部件和所述處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒。在該實施方式中，所述系統(tǒng)包括另一部件，即樣本制備部件，其在將制備好的樣本輸送到處理部件之前制備檢驗用的樣本。該實施方式提供了很多優(yōu)點。例如，不同的樣本將需要不同類型的制備(例如，尿液樣本不同于血液樣本)，而樣本制備部件可以通過在樣本被輸送到處理部件進行檢驗之前進行預處理而允許在同一處理部件上使用這種不同的樣本。
在本發(fā)明的所有實施方式中，所提供的優(yōu)點還在于，所述盒可提供多個分析物同時檢測。實現(xiàn)多個分析物同時檢測的特別有利的裝置是將在其中進行感測的反應室構造成可采用多種感測方法，例如，電化學裝置和光學裝置。
在本發(fā)明的情況下，所描述的所有盒系統(tǒng)都可以呈套件的形式，以便在使用時由用戶進行組裝和/或聯(lián)接。


為了便于該描述，僅通過實施例方式參照下列附圖，其中一般概念略述
圖1示出了盒系統(tǒng)的主要部件附圖標記1表示能夠存儲各種不同體積的多種類型試劑的試劑存儲部件，附圖標記2表示結合有微流體通道、反應區(qū)域和閥元件的試劑處理部件，附圖標記3表示用于接收試驗樣本的空腔，附圖標記4表示由1和2聯(lián)接在一起而形成的完整的處理盒，附圖標記5表示是通過槽6接收所述盒的處理儀器。該處理儀器5能夠操作各種液體輸送裝置、閥裝置和檢測裝置。
圖2是所述盒內(nèi)的一些典型功能區(qū)的實施例。附圖標記7表示一組試劑存儲室，每個試劑存儲室優(yōu)選容納不同的試劑。例如，各室可獨立地容納電泳緩沖液、漂洗緩沖液、裂解緩沖液和雜交緩沖液。附圖標記8
表示能夠接收試驗樣本的上樣室，該試驗樣本的最簡單形式例如可以是來自血液樣本中的預純化核酸提取物，或者其最復雜形式可以是全血樣本?？衫檬謩游品椒▽崿F(xiàn)該上樣。可選的是，可利用處理儀器內(nèi)的
自動方法實現(xiàn)該上樣。附圖標記9表示嵌入處理部件中的許多閥中的一個，附圖標記10和11表示位于試劑處理部件內(nèi)的處理室，在該試劑處理室內(nèi)例如可進行細胞裂解、沖洗步驟或緩沖液交換。附圖標記12表示反應室，目標分析物(例如，從試驗樣本中提取的抗體)在該反應室內(nèi)包圍傳感器表面上的探針。處理儀器內(nèi)的檢測方法(例如熒光或發(fā)光成像裝置)在反應序列期間可以在室12內(nèi)與室12對齊。附圖標記13表示一組廢試劑存儲室。
圖3a和3b是如何在試劑存儲部件1和處理部件2之間便利地將這些功能分割的相應實施例。附圖標記14表示通向處理部件2的一組液體接收端口。這些端口 14對應于試劑存儲部件1上的輸送端口 15。附圖標記16表示通向試劑存儲部件1的一組液體輸送端口。這些端口 16對應于試劑存儲部件1上的接收端口 17。附圖標記18表示嵌入在處理部件2的頂面下方的通道和閥。附圖標記19表示用于接收試驗樣本的開口井(open well)。附圖標記20表示敞開室，該敞開室在與試劑存儲部件1上的基板21接口時變成關閉室。
試劑存儲部件
圖4示出了一個實施例，其中附圖標記30表示塑料模制的承載件，該承載件結合有液體端口部件31 (這些液體端口部件為圖3b中15和17的實施方式)、具有外部致動孔33的存儲殼體32、液封膜34和致動墊35。該試劑存儲部件可選地包括子部件，該子部件通常包括基板，各種探針可安裝至基板從而提供使目標分析物和這些探針之間能夠相互作用的裝置。
試劑處理部件
圖5示出了一個實施例，其中附圖標記40表示結合有微流體基板41的塑料模制的承載件，該微流體基板41又結合有液體端口部件42(這些液體端口部件為圖3a中的14和16的實施方式)。微流體基板41的可能內(nèi)部配置是公知的(例如，通道和空腔的幾何形狀、制造方法、閥控制方法、表面涂覆)，從而可以為分析內(nèi)容物對液體進行輸送、混合、培育和檢査。本發(fā)明能夠實施很多種這些現(xiàn)有技術的配置傳感器部件
圖6a示出了一個實施例，其中微流體基板41在其下側結合有窗口43，從而允許透鏡系統(tǒng)44獲取傳感器基板45上的反應過程的圖像，所述傳感器基板45安裝于微流體基板41的上部區(qū)域。該傳感器基板與微流體基板41相結合而形成空腔47，傳感器探針46和試驗分析物之間可在空腔47內(nèi)發(fā)生相互作用。
圖6b示出了一個相同的實施例，不過其中傳感器基板45安裝到試劑存儲部件的承載件30。肋48通過圍繞窗口 43的周邊的柔順墊圈49而與窗口 43的表面對齊并形成密封，這些肋還可以結合有用于將流體輸送進和輸送出反應室的通道。
盒部件的物理聯(lián)接
圖7示出了一個實施例，其中塑料模制的承載件40結合有帶倒鉤的塑料舌狀件50 (在盒每側有兩個)，所述舌狀件50與塑料模制的承載件30中的槽51接合，從而使得邊緣倒鉤52與塑料模制的承載件30上的倒鉤53相結合而形成了用于將承載件30和40 —起定位在兩個狀態(tài)的裝置。第一狀態(tài)為圖7a所示的半接合狀態(tài)，該狀態(tài)允許最終用戶從承載件30和可選的基板45移除防護條帶60和61 (如圖6b所示)。第二狀態(tài)在圖7c中示出并對應于盒的完全鎖定狀態(tài)，在該狀態(tài)，液體端口31和42完
全接合而使得試驗樣本、工作試劑和廢試劑全部完全地容納在盒內(nèi)。通過舌狀件50的表面上的另一倒鉤54能夠形成鎖定狀態(tài)。圖7b示出了該倒鉤處于半接合狀態(tài)，圖7d示出了該倒鉤通過鉤在承載件30上的邊緣上而被完全接合。被認為優(yōu)選的是在用戶加載盒之后從半接合狀態(tài)到完全接合狀態(tài)的過渡在儀器內(nèi)自動執(zhí)行。所述儀器將采用夾緊機構來控制該過程。該動作將導致上部倒鉤53如圖7c所示那樣彎曲，這將在舌狀件50上作用側夾緊力，由此確保兩個盒部件之間的緊密對齊。
14圖8示出了承載件30和承載件40之間的示例性接合順序。盒部件之間的液體聯(lián)接
圖9a示出了防護條帶60和61的使用實施例。條帶60例如在制造過程中在試劑填充時熱封至承載件30，使得試劑被密封并與外部環(huán)境隔離。條帶60還可為傳感器基板45提供相同的防護功能(參照圖6b)，而條帶61也可為點樣孔19提供相同的防護功能(參照圖3b)。圖9a還示出了可選的舌狀件和倒鉤布置，其中在盒的兩側采用了一個中心舌狀件。所示狀態(tài)為半接合狀態(tài)，其中兩個部件對齊且為移除防護條帶做好準備。這些防護條帶可通過由用戶從每側拉動一個條帶而移除，如圖9a所示。圖9b示出了條帶還可通過粘結附件在附圖標記62處聯(lián)接在一起，這樣從一側一次拉動就將移除兩個條帶。
生物檢驗的實施例
圖10示出了對應于簡單的ELISA型檢驗所需的試劑流動序列(見下面的實施例l)。
盒相互連接的實施例
圖lla和llb示出了示例性的盒相互連接系統(tǒng)。樣本區(qū)域的實施例
圖12示出了位于盒系統(tǒng)邊緣的樣本區(qū)域。此樣本區(qū)域構造成用于接收血液管(即，該樣本為全血樣本)。其優(yōu)點在于，用于刺穿血液管的針隱藏在樣本區(qū)域內(nèi)而防止用戶被針刺傷和感染。
處理部件原型
圖13示出了改進的處理部件的原型。該處理部件標記為微流體裝置，試劑管線和廢物管線清晰可見。這些管線用于連接至試劑存儲部件(如處理部件的右側所示)。該圖還示出了微流體通道的尺寸和閥系統(tǒng)。處理部件的布局實施例
圖14示出了處理部件的布局實施例，在這種情況下，該處理部件用于核酸檢驗。
處理部件的另一布置實施例
圖15示出了HCV檢驗中多個可能的處理部件的實施例。該圖示出了樣本制備部件(在該情況下為血液分離部件)的兩個可能構造一一單獨
的分離部件(示出白細胞(WBC)提取的上部兩個方框)和集成部件(從上往下的第二個方框，示出了血漿純化模塊)。這示出了本發(fā)明的一般原理，即樣本制備部件可聯(lián)接(或能夠聯(lián)接)至其他部件，或可以是單獨的部件。當樣本制備單元與其他部件分離時，制備好的樣本的轉送在一些方式中仍然是自動的，例如通過連接一個單元與另一個單獨的單元的流體管線。
樣本制備部件的布局實施例
圖16a和16b示出了用于從全血制備樣本的樣本制備部件的布局實施例。圖16a示出了具有提取血漿布局的圖12的樣本區(qū)域(設計成用于接收血液管)。血漿準備好在進一步檢驗中使用，例如，圖14中示出的檢驗。圖16b示出了從樣本中分離白細胞的示例性布局。用于特定檢驗的處理部件的布局實施例圖17-21示出了用于五個特定檢驗的處理部件的布局；
17. 包括HCV定量檢驗的HCV監(jiān)視芯片
18. 包括HCV (或HIV)微球檢驗的HCV (或HIV)微球芯片
19. 包括用于基因型和血清的病毒篩選檢驗的HCV表面芯片
20. 包括HCV基因型檢驗和ALT檢驗的HCV初級篩選芯片
21. 高度多重復用HCV監(jiān)測檢驗包括本發(fā)明盒的檢驗系統(tǒng)的實施例
圖22中描繪了本發(fā)明的檢驗系統(tǒng)的實施例。該圖示出了包括本發(fā)明盒的檢驗裝置的側視圖和前視圖。示出了硬件切片和盒以及與硬件切片的相互連接。
圖23示出了整個檢驗系統(tǒng)，描繪了檢驗裝置和若干個盒，并示出了該系統(tǒng)的快速診斷環(huán)境功能。
圖24、 25和26分別示出了構成基因型盒、監(jiān)測盒和抗體盒的模塊
的更詳細的視圖。
圖27描繪了樣本制備部件的更詳細視圖。盒與處理儀器的接口盒可放進圖1所示的槽中，可選的是，該盒可置于抽屜中，然后將抽屜滑入儀器中。
具體實施例方式
現(xiàn)在將更詳細地描述本發(fā)明。本發(fā)明的盒系統(tǒng)可包括以下方面試劑存儲部件；試劑處理部件；可選的傳感器部件；進一步可選的樣本制備部件；用于將存儲部件聯(lián)接至處理部件的裝置；用于將樣本制備部件聯(lián)接至存儲部件和/或試劑部件的裝置；用于使試劑存儲部件和試劑處理部件之間液體聯(lián)接的裝置；用于將樣本制備部件液體聯(lián)接至試劑存儲部件和/或處理部件的裝置。將描述所述盒如何與處理儀器接口的實施例，還描述這種盒如何進行生物檢驗的實施例。
在本發(fā)明中，反應室的高度并不受到特別限制，不過在優(yōu)選實施方式中，該高度在10ym至50ym的范圍內(nèi)。其優(yōu)點在于感測元件可位于試劑盒上，在這種情況下，處理部件可形成反應室的另一側。在該實施方式中，聯(lián)接這兩個部件的方法和構造可控制反應室高度。如果反應室高度對檢驗功能很重要，則優(yōu)選通過機械方式進行聯(lián)接(參見下文)。包含在處理層內(nèi)的室的"頂部"可以為透明窗口，使得用于觀察傳感器表面的光學傳感器不必(便利并且有利)要求試劑盒中具有觀察孔。這種布置還與傳感器基板相一致，所述傳感器基板結合有可用于電化學檢測的電極圖案。
典型地，傳感器部件備有生物探針，探針可以特定于正在進行的檢驗的類型。這些探針例如可位于表面附著有抗體(用于蛋白質(zhì)捕獲)或低聚物(用于核酸捕獲)的區(qū)域。將這些特定于檢驗的探針附裝在試劑盒上會帶來便利，因為試劑盒也是特定于檢驗的。
用于檢測分析物的感測元件的類型不受特別限制?？苫谒捎玫臋z驗方法和/或分析物而選擇感測元件的類型。通常，所述元件包括生物傳感器陣列、電化學生物傳感器元件和光學生物傳感器元件中的一個或多個。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的是，試劑部件和/或處理部件和/或感測部件包
17括一個或多個連接端口，這些連接端口用于在這些部件聯(lián)接在一起時與其他部件(或多個部件)形成一個或多個連接。優(yōu)選的是，所述一個或多個連接端口由一個或多個入口端口和/或一個或多個出口端口組成。典型地，試劑部件和/或處理部件和/或感測部件的一個或多個連接端口或所有連接端口均包括用于從外界密封所述部件的內(nèi)容物的密封件。優(yōu)選的是，試劑部件、處理部件和感測部件中的一個或多個或全部均包括便于將這些部件聯(lián)接在一起的連接裝置，該連接裝置被構造成用于在進行聯(lián)接時打破連接端口的密封件而在試劑部件與處理部件之間建立密封連接。所述連接裝置例如可以采取在注射器中使用的短針類型的形式，短針具有鋒利的錐形尖端，以便剌穿密封件并穿入其他部件中，從而確保通過建立流體連接而將液體輸送至其他部件中。優(yōu)選地，所述密封件在被刺穿時圍繞所述連接裝置周圍形成另一密封件，以確保盒的內(nèi)部空間保持與外界隔離。這可以通過為密封件選擇適當?shù)牟牧隙鴮崿F(xiàn)。
圖lla和llb示出了本發(fā)明的這種實施方式的一個實施例。在該實施例中，試劑部件(圖中的試劑盒)利用包括針的彈性體互連件而聯(lián)接至處理部件(圖中的微流體裝置)。針安放成與每個部件的恰當部分對準(圖llb的第一幅圖)，當向這兩個部件施加壓力以將它們"卡合"在一起時，試劑部件被刺穿而形成通向處理盒的流體通路。所述連接件通常由在傳統(tǒng)構建工具中模制PDMS而形成?？蛇x的是，所述互連件可由熱塑性彈性體制成并粘結到微流體裝置上。所述互連件被設計成使得針不刺穿試劑盒直到試劑盒和微流體裝置之間產(chǎn)生無泄漏的密封。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，所述盒系統(tǒng)被構造成使得試劑部件與處理部件的聯(lián)接導致一種或多種試劑從試劑部件進入處理部件。因此，可利用所述聯(lián)接來啟動"初始"循環(huán)，例如通過以適當?shù)牧黧w(例如緩沖溶液)注滿裝置。這可通過包括"泵送"裝置實現(xiàn)，該泵送裝置優(yōu)選地通過聯(lián)接步驟而被驅動。這種微流體泵送裝置在現(xiàn)有技術中是公知的。
本發(fā)明的盒系統(tǒng)通常在生物檢驗中使用。在這種檢驗中，通常對來自患者的樣本進行試驗以進行診斷(有時結合優(yōu)選的治療一一稱為治療診斷)。因此，在大部分實施方式中，試劑部件和/或處理部件和/或樣本制備部件包括被構造成用于接收樣本的樣本區(qū)域。樣本區(qū)域的位置不受特別限制，只要其適合于所涉及的具體檢驗即可。有時，在盒系統(tǒng)中根本就不存在樣本區(qū)域，而是將樣本區(qū)域設置在檢驗裝置中。然而，優(yōu)選地，樣本區(qū)域位于處理部件中(更優(yōu)選的是如果存在樣本制備部件則位于在樣本制備部件中)。在優(yōu)選實施方式中，樣本區(qū)域被構造成用于將樣本輸送至處理部件。
為了檢測可能存在于樣本中的具體分析物的特性和/或數(shù)量而對樣本進行檢驗。分析物的類型不受特別限制，并且本發(fā)明的盒系統(tǒng)可適于順序或同時檢驗許多類型的分析物，包括用于多種分析物的檢驗。通常，所述分析物選自生物分子，病毒或病毒成分、和細胞或細胞成分。分析
物的示例包括諸如肝細胞之類的全細胞、酶、全病毒(例如c型肝炎病
毒(HCV)和艾滋病病毒(HIV))、蛋白質(zhì)多肽及縮氨酸、和核酸(例如DNA和/或RNA)。還包括碳水化合物和小分子，例如藥物、藥品和代謝物。
典型地，處理部件包括一個或多個微流體處理元件，但處理部件并不必須是微流體元件以獲得系統(tǒng)的所有優(yōu)點。通常，處理部件包括多個處理區(qū)域。這些處理區(qū)域不受特別限制，但是典型地選自分析物和/或樣本制備區(qū)域、分析物和/或樣本分離區(qū)域、分析物和/或樣本濃縮區(qū)域、分析物和/或樣本放大區(qū)域、分析物和/或樣本純化區(qū)域、分析物和/或樣本標記區(qū)域以及分析物和/或樣本檢測區(qū)域中的一個或多個。典型地，試劑部件包括多個試劑存儲區(qū)域。這些試劑存儲區(qū)域可包括一種或多種試劑，這些試劑適合于進行一個或多個處理步驟，所述一個或多個處理步驟選自分析物和/或樣本制備、分析物和/或樣本分離、分析物和/或樣本濃縮、分析物和/或樣本放大、分析物和/或樣本純化、分析物和/或樣本標記、和分析物和/或樣本檢測。
如上所述，在一些實施方式中，存在樣本制備部件。如果對于所涉及的檢驗來說樣本制備是個特別的問題或者如果要在同一檢驗中使用若干不同的樣本(例如，血液樣本和尿液樣本將需要不同的樣本制備以使樣本可通過同一個檢驗盒進行處理)，這是特別優(yōu)選的。當存在樣本制備部件時，其可包括如下一個或多個區(qū)或區(qū)域樣本制備區(qū)域、樣本分離區(qū)域、樣本濃縮區(qū)域、樣本放大區(qū)域、樣本純化區(qū)域、樣本標記區(qū)域、 和/或樣本質(zhì)量控制區(qū)域。
樣本制備部件可由單個部件形成，該單個部件可被構造成安裝至試 劑存儲部件和處理部件中的一個或兩個。該單個部件可預聯(lián)接至其他部 件中的任一個上，或可由用戶通過手動或利用檢驗裝置聯(lián)接至所述其他 部件。在一些實施方式中，樣本處理部件包括兩個子部件樣本制備試 劑部件和樣本制備處理部件。這些部件的功能可以類似于主盒的兩個部 件一試劑部件提供樣本制備所需的試劑，而處理部件與樣本自身相結合 地使用這些試劑以制備用于引入到主盒的處理部件中以執(zhí)行檢驗的樣 本。所述子部件可以預聯(lián)接在一起或可以被構造成由使用者聯(lián)接在一起。
可將分析物/樣本輸送并附著至磁性(或其他)微球上，就像從試劑 部件輸送一種或多種試劑那樣。如果采用磁性微球，則用于將部件聯(lián)接 在一起的連接裝置和部件中任意適合管道被適當?shù)貥嬙斐稍试S微球能運 動到部件中的所需區(qū)域和從該所需區(qū)域運動出。
本發(fā)明還提供了一種形成盒的方法，該方法包括聯(lián)接如以上限定的 盒系統(tǒng)的試劑部件、處理部件、可選的感測部件、以及進一步可選的樣 本制備部件。在本發(fā)明的一個實施方式中，操作者的一個簡單動作就可 將所述部件聯(lián)接在一起。然而，優(yōu)選的是該操作者的動作將所述部件對 準在一起以加載至處理儀器(例如，檢驗裝置)，處理儀器執(zhí)行該操作者 的動作的第二 (機器致動的)延伸以最終聯(lián)接被加載的部件。典型地， 該最終機器聯(lián)接動作在樣本被自動加載使得樣本被密封在盒內(nèi)之后進 行。在另一替換例中，部件被加載至處理儀器(檢驗裝置)，該處理儀器 自身進行所述聯(lián)接。在該實施方式中，操作者無需在最初將部件放在一 起，如果需要，可以單獨將這些部件加載至所述儀器。特別優(yōu)選的是當 有大量部件時使用機器聯(lián)接。在本發(fā)明中，如果試劑存儲部件、處理部 件、傳感器部件和兩個樣本制備子部件都存在的話，可能會有多達5個 部件。
本發(fā)明延及所有可能的部件配置，包括兩個、三個、四個或五個部 件的系統(tǒng)，只要存在兩個基本部件(試劑存儲部件和處理都件)即可。因此，在一個優(yōu)選的操作方法中，可遵循如下示例性順序-
(i) 在處理部件中加載樣本；
(ii) 使試劑部件與處理部件、可選的感測部件、以及進一步可選 的樣本制備部件對準；
(iii) (優(yōu)選使用儀器一起)將這些部件聯(lián)接(或"卡合")在一起。 該方法是優(yōu)選的，因為其極大地降低了手動操作時部件錯位的危險
(對于使用者來說很昂貴的危險)，即使對于有良好技能的使用者來說也 可能在將一端卡合在一起時出現(xiàn)這種危險，并且伴隨有泄漏的危險。這 種布置方式還消除了由于盒的手動加載而產(chǎn)生的任意誤差。這還使得樣 本能夠在部件被聯(lián)接在一起之前自動地加載，使得當所述部件被聯(lián)接在 一起時，所有試劑和化學藥品被完全容納在盒內(nèi)。
本發(fā)明還提供了一種盒，該盒包括如以上限定的盒系統(tǒng)的試劑部件， 該試劑部件聯(lián)接至如以上限定的盒系統(tǒng)的處理部件、可選地聯(lián)接至如以 上限定的盒系統(tǒng)的感測部件，并可選地聯(lián)接至如以上限定的盒系統(tǒng)的樣 本制備部件。
本發(fā)明還提供了一種檢驗系統(tǒng)，該檢驗系統(tǒng)包括
(a) 如以上限定的盒系統(tǒng)或盒；以及
(b) 被布置成用于接收如以上限定的盒的檢驗裝置。 還提供了一種用于樣本中的一種或多種分析物的檢驗方法，所述方
法包括
(a) 在如以上限定的盒系統(tǒng)中將樣本引入到試劑部件的樣本區(qū)域和 /或處理部件的樣本區(qū)域和/或樣本制備部件的樣本區(qū)域中；
(b) 將所述盒系統(tǒng)聯(lián)接至被構造成用于接收盒的檢驗裝置；以及 (C)利用檢驗裝置對一種或多種分析物進行檢驗。
該方法優(yōu)選還包括將試劑部件聯(lián)接至處理部件、可選地聯(lián)接至感測 部件，并且進一步可選地聯(lián)接至樣本制備部件以形成盒的步驟。如果以 預聯(lián)接狀態(tài)提供所述盒系統(tǒng)(如果需要?？梢灶A聯(lián)接任意一個或多個各 種部件)，則不需要該步驟。如果沒有預聯(lián)接所述部件中的一個或多個， 則需要該聯(lián)接步驟。如上所述，所述聯(lián)接可通過手動進行(即，由使用
21者執(zhí)行)或可由檢驗裝置執(zhí)行。在由檢驗裝置執(zhí)行的情況下，通常是使 用者將需要聯(lián)接的部件彼此對準，然后將這些部件引入裝置內(nèi)。將所述 部件引入裝置內(nèi)的動作可以將部件擠壓在一起，從而使它們"卡合"或 鎖定在一起，這取決于盒設計的特殊性。
本發(fā)明還提供了用于存儲一種或多種試劑的試劑部件，該試劑部件 被構造成用于與處理部件、可選的感測部件以及進一步可選的樣本制備 部件聯(lián)接在一起而形成盒，其中所述試劑部件包括至少一個隔室，該隔 室被構造成用于接收來自處理部件的廢物，其中除了接收來自所述處理 部件的廢物之外，所述試劑部件未被構造成在檢驗中參與對試劑的處理。 在優(yōu)選的實施方式中，所述試劑部件包括至少一個感測部件，該感測部 件包括用于檢測分析物的感測元件。
檢驗和部件布局
本發(fā)明不限于可在處理部件上執(zhí)行的檢驗。因此，所述檢驗可以是 對任意類型的物質(zhì)特別是任何類型的生物物質(zhì)進行篩選、純化、識別、 捕獲和/或定量分析。所述生物物質(zhì)的類型可以為導致感染的病原體(例 如病毒、細菌、真菌等)，或者可以是患者的生物學特征(例如基因譜、
蛋白譜、疾病及預后譜等——例如，這些譜例如可包括DNA、 RNA、蛋白 質(zhì)、多肽、肽和酶檢驗)，或者甚至可以為生物性顯著的化學物質(zhì)(例如 小分子、代謝物、藥品和藥物)。尤其優(yōu)選的是所述檢驗提供關于疾病存 在和進展的信息。本發(fā)明所關注的重大疾病包括但不限于肝炎(A， B 和C型)、HIV、 HPV (人乳頭瘤病毒)等。
優(yōu)選的是，所述處理部件是微流體部件，因為這樣使得能夠在少量 樣本上快速進行檢驗，這在快速診斷環(huán)境中是比較理解的。然而，在某 些情況下，可以優(yōu)選更大的宏觀布局。
所述處理是微流體的或不是微流體的，都可以具有四類特別優(yōu)選的 檢驗
1. 核酸檢驗(例如DNA或RNA)。
2. 酶檢驗(ALT (丙氨酸轉氨酶、肝酶)檢驗在肝炎病毒感染的情況 是特別優(yōu)選的)。3. 蛋白質(zhì)檢驗(典型地使用用于檢測的抗體，例如，在微陣列上一
一受關注的優(yōu)選分析物包括肝炎(A， B和/或C)和伽瑪干擾素(IFN- Y ))。
4. 小分子檢驗(例如，藥品或藥物——典型的方法包括利用抗體進 行競爭檢驗)。治療藥物監(jiān)測(TDM)也是一種選擇。
在本發(fā)明中，通常具有執(zhí)行檢驗所需的多個功能單元。這些單元包 括但不限于以下單元-
1. 血液成分分離單元，其用真空采血針從患者身上抽取血液并將血 液處理成血漿。
2. 白細胞(WBC)單元，其獲取全血并提取出白細胞。
3. 蛋白質(zhì)微球單元，其為捕獲的血漿抗原提供微球上(on-bead)檢驗。
4. RNA制備單元，其純化RNA而去除在微球上捕獲的物質(zhì)(例如， HCV)。
5. 蛋白質(zhì)表面單元，其對捕獲的抗體(或抗原)提供表面檢驗。
6. 酶單元，其提供酶檢驗(例如，ALT檢驗)。
7. RNA微球單元，其從純化的RNA (例如，HCVRNA)提供微球上RNA 檢驗。
8. RNA表面單元，其從純化的RNA (例如，HCV RNA)提供基于表面 的檢驗。
每個功能單元均可二次劃分成提供檢驗步驟所需功能的模塊(或子 單元)。圖14中詳細地示出了這些模塊。 一般說來，每個模塊都對應于 涉及具體設計、工藝和優(yōu)化的處理。
若干個檢驗步驟(模塊)可形成檢驗處理(單元)或完整的芯片(處 理部件)。對于上述示例性單元中的每個單元來說，優(yōu)選的構成模塊的實 施例如下
l.血液成分分離單元
a) 血液提取模塊，其從真空采血針獲取全血并使血液流入血液過濾 器或WBC單元。
b) 血漿純化模塊，其通過錯流(cross-flow)過濾器處理全血。2. 白細胞(WBC)單元
a. WBC純化模塊，其獲取全血并利用基于微球的方法捕獲嗜酸細胞。
3. 蛋白質(zhì)微球單元
a) 蛋白質(zhì)微球流體模塊，其利用基于微球的方法從血漿捕獲抗原并 制備抗原以用于信號傳導。
b) 蛋白質(zhì)微球傳導模塊，其收集從捕獲的血漿抗原得到的信號并將 其傳送至軟件裝置。
4. RNA制備單元
a) 病毒微球流體模塊，其利用基于微球的方法從分離的血漿捕獲病 毒微粒。
b) 病毒裂解模塊，其從捕獲的病毒微粒釋放RNA。
c) 核酸剪切模塊，其將病毒基因組切成易處理的片段(即，沒有任 意的二次結構)。
d) RNA純化模塊，其將混合物中的被剪切的RNA片段純化，去除其 他的雜質(zhì)。
5. 蛋白質(zhì)表面單元
a) 蛋白質(zhì)表面流體模塊，其從血漿捕獲抗體并在表面上制備抗體以 用于信號傳導。
b) 蛋白質(zhì)玻璃整合模塊，其收集從被捕獲的抗產(chǎn)生的信號并將該信 號傳送至軟件裝置。
6. 酶單元
a) 酶流體模塊，其將所需試劑與血漿混合以進行酶檢驗(通常為 ALT檢驗)。
b) 酶傳導模塊，其從酶檢驗收集熒光信號并將該信號輸送至軟件裝置。
7. RNA微球單元
a) RNA微球流體模塊，其利用基于微球的方法從血漿捕獲RNA片段 (例如，HCV RNA)并制備所述片段以用于傳導。
b) RNA微球傳導模塊，其收集從被捕獲的RNA片段(例如，HCV RNA)
24產(chǎn)生的信號并將該信號傳送至軟件裝置。
8. RNA表面單元
a) RNA表面流體模塊，其將RNA片段(例如，HCV RNA)捕獲到玻 璃表面上并制備所述片段以用于信號傳導。
b) RNA玻璃整合模塊，其收集從被捕獲的RNA片段(例如，HCV RNA) 產(chǎn)生的信號并將其傳送至軟件裝置。
這些模塊中的一些模塊在功能上可以非常相似。例如對于被捕獲的 蛋白質(zhì)或被捕獲的核酸(NAs)來說微球操作需要相同的流體功能。然而， 在一些情況下，流體管線的數(shù)量、塑料(plastics)、反應溫度、室構造 或檢驗步驟在兩個檢驗之間可能是不同的；使得它們實際上完全不同。 因此，在某些情況下，多個檢驗可使用相同模塊或單元布局，而在其他 情況下，多個檢驗使用多個模塊和/或單元布局。
圖14中示出了用于核酸檢驗的芯片布局。該布局包括聯(lián)接在一起從 而能夠進行完全檢驗的多個單元和模塊。所述單元和模塊包括
1. 病毒微球流體模塊(圖中的病毒捕獲微球部分，其中微球與血漿
在混合室中混合)。其從分離的血漿(利用基于微球的方法)捕獲病毒微 粒。
2. 病毒裂解模塊(隨后是沖洗、裂解緩沖和輸送部分)。其將RNA從 被捕獲的病毒微粒中釋放。
3. RNA剪切模塊(在圖中標記為核酸剪切區(qū)域)。其將病毒基因組切 成易處理的片段(即，沒有任何二次結構)。
4. RNA純化模塊(該部分包括將結合緩沖液、非特定核酸捕獲微球 引入混合區(qū)域，接著引入高鹽清洗和洗提緩沖液，高鹽清洗和洗提緩沖 液進入RNA純化室，接著沖走廢物)。其將混合物中的被剪切的RNA片段 純化，并去除其他片段。
5. RNA微球流體模塊(引入特定序列的捕獲微球以在特定序列的捕 獲區(qū)域中與被純化的RNA混合，接著進行沖洗、加入第二探針、引入酶、 二次沖洗、加入基板并進一步?jīng)_洗)。其(利用基于微球的方法)從血漿 捕獲RNA片段并制備該片段以用于傳導。6.RNA微球傳導模塊(圖中標記為傳導室)。 通常，被處理的物質(zhì)隨后在傳導室中被傳感器檢測到。 圖15提供了更一般的實施例，并特別構造成HCV檢驗，但是其可適 用于其他檢驗。該系統(tǒng)比上述圖14中的系統(tǒng)更為復雜(且可包括上述系 統(tǒng))，從而可能涉及很多檢驗(見圖17-21)。其可用于(尤其用于)檢測 HCV、確定病毒的基因型以及監(jiān)測患者的肝酶ALT。該圖還示出了樣本制 備部件，可以在該樣本制備部件中選擇血漿和/或白細胞(在集成的盒中 或不在集成的盒中——參見上述內(nèi)容)。示出了各種單元和模塊，這些單 元和模塊可用于各種檢驗。并不是所有檢驗都需要在單個盒中進行，(例 如)監(jiān)測/基因型檢驗實際上可在與ALT監(jiān)測分開的盒上執(zhí)行，例如，在 以上圖14中所示出的盒上執(zhí)行。在該實施例中，示出了處理部件的下列 模塊(子部分)
1. 具有蛋白質(zhì)微球流體模塊和蛋白質(zhì)微球傳導模塊的蛋白質(zhì)微球單
元
2. 具有病毒微球流體模塊、病毒裂解模塊、RNA剪切模塊和RNA純 化模塊的RNA制備單元
3. 具有蛋白質(zhì)表面流體模塊和蛋白質(zhì)玻璃整合模塊的蛋白質(zhì)表面單
元
4. 具有ALT流體模塊和ALT傳導模塊的ALT單元 RNA制備單元可以安裝在兩個其他單元中
5. 包括RNA流體模塊和RNA微球傳導模塊的RNA微球單元
6. 包括RNA表面流體模塊和RNA玻璃整合模塊的RNA表面單元
圖16a和圖16b更詳細地示出了關于圖15討論的血液提取模塊和白 細胞純化模塊。如果需要，這兩個模塊都可以(作為兩個不同的模塊) 設置在同一個樣本制備部件上。還可以設置血液提取模塊(參見圖15， 在圖15中示出了血液提取模塊)。血液提取模塊從真空采血針接收全血 并將其輸送到血液過濾器或白細胞處理單元。血漿純化模塊通過錯流過 濾器處理全血。WBC模塊獲取全血并利用基于微球的方法捕獲嗜酸細胞。
圖17至圖21示出了更多的各種具體檢驗，這些檢驗可以使用圖15所示的單元和模塊進行
17. 包括HCV定量檢驗的HCV監(jiān)測芯片
18. 包括HCV (或HIV)微球檢驗的HCV (或HIV)微球芯片
19. 包括用于基因型和血清的病毒過濾檢驗的HCV表面芯片
20. 包括HCV基因型檢驗和ALT檢驗的HCV初級過濾芯片
21. 高度多重復用HCV監(jiān)測檢驗
圖17所示的HCV監(jiān)測芯片展示了用于治療診斷試驗的樣本。通過與 肝功能檢驗并行執(zhí)行測量HCV病毒血癥，該試驗實現(xiàn)很多診斷和治療診 斷的目標。在護理點(POC)的情況下，該芯片通過測量對治療的反應(例 如，隨著時間的推移，藥物治療是使病毒血癥產(chǎn)生了期望的log下降) 以及相應的肝損傷(血液ALT水平)可快速地監(jiān)測患者疾病。
圖18所示的HCV微球芯片展示了完全微球功能。使用不同的精心挑 選的蛋白質(zhì)對象用于肝損傷，該設置還可對肝疾病進展提供良好的檢測 裝置。
圖19所示的HCV表面芯片展示了良好的病毒過濾裝置(由于其陣列 性能)，該病毒過濾裝置針對病毒組和疾病搜尋基因型和免疫性。該HCV 表面芯片可以通過確定患者輻照(exposure)和當前感染狀態(tài)(基因型 和病毒血癥)來篩選所有HCV、 HIV和HPV。
圖20所示的HCV初級篩選芯片可以是用于確定HCV基因型并通過結 合ALT檢驗給出疾病進展的初級篩選試驗。通過HCV量化，該HCV初級 篩選芯片還可提供與HCV監(jiān)測芯片相同的優(yōu)點。這里，肝標記的多重復 用也可能是有利的。
圖21所示的高度多重復用的HCV監(jiān)測芯片提供了用于病毒疾病監(jiān)測 的一流解決方案。隨著更多的蛋白質(zhì)生物標記被發(fā)現(xiàn)，有理由相信病毒 疾病監(jiān)測將更依賴于疾病進展的多個指標。對于特殊的病毒疾病，由于 基于微球的方法的速度和靈敏性，該芯片可以測量低水平的病毒血癥的 演化，且能夠監(jiān)測可能高度多重復用的疾病生物標記組。
硬件
除了上述部件之外，利用本發(fā)明的部件和盒的檢驗裝置還可包括輔助檢驗的其他硬件單元。通常，這些單元被稱為硬件切片。硬件切片不 受特別限制，并且可按照提供任何其他功能，這些功能包括
1. 在部件內(nèi)操縱磁性微球。
2. 在處理和/或感測部件(或其他部件，例如用于樣本質(zhì)量控制的部 件)的室內(nèi)進行熒光和發(fā)光檢測。
3. 流體測量。
4. 熱量控制(加熱部件的期望區(qū)域)。
5. 平面陣列傳導。
6. 超聲波(例如，用于病毒裂解)。
7. 電(用于多種用途的電連接)。
8. 軟件(用于用戶控制、信息輸出以及數(shù)據(jù)處理/算法數(shù)據(jù)分析等)。 圖22示出了本發(fā)明的檢驗系統(tǒng)的實施例。該圖示出了包括本發(fā)明的
盒的檢驗裝置的側視圖和前視圖。示出了硬件切片和盒以及與硬件切片 互連的互連件。
圖23示出了完整的檢驗系統(tǒng)，所述檢驗系統(tǒng)圖示了檢驗裝置和若干 個盒，并示出了該系統(tǒng)的快速診斷環(huán)境功能。所示盒為組抗體盒(例如 用于HCV、 HBV、 HIV和/或HPV)、基因型盒(例如用于HCV亞型、用于 HCV預后的相關宿主基因)和監(jiān)測盒(例如，用于HCV病毒血癥、肝標記 和藥物監(jiān)測)。在用戶等待的同時，該系統(tǒng)能夠通過利用所需的盒而(根 據(jù)患者的體質(zhì)和治療/疾病的階段選擇)執(zhí)行很多檢驗。
基因型盒通常用在早期治療階段以評估病毒壓型(HCV的情況下為 1-6)并還評估可能影響患者的治療反應以及影響康復預后的宿主基因 型。監(jiān)測盒被設計成用于頻繁試驗以確定患者疾病進展。病毒血癥水平 (病毒量化)在這方面非常有用，因為其能夠指示患者是否對治療產(chǎn)生 反應。在HCV的情況下也應該檢測患者肝指標(諸如ALT)，因為這些指 標也能夠提供肝炎程度的信息。盒還可結合有患者藥物(例如HCV藥物) 濃度的檢測。該數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生提供關于新陳代謝的詳細信息并允許醫(yī) 生改變對個體的劑量?？贵w盒可以進行組試驗，以便檢測患者樣本中的 抗體。在初始試驗中可使用抗體盒，以確定患者是否感染各種疾病。圖24、 25、 26分別示出了構成基因型盒、監(jiān)測盒和抗體盒的模塊的 更詳細視圖。在基因型芯片中，樣本制備模塊從全血獲得病毒，檢驗模 塊確定核酸的數(shù)量。在監(jiān)測芯片中，樣本制備還包含從全血獲得病毒， 而在檢驗模塊中進行小分子(藥物)檢驗、ALT檢驗和HCV量化檢驗。在 抗體芯片中，可以在樣本制備模塊上進行抗體捕獲，同時可采用微球檢 驗和/或IFN-Y試驗。
圖27中更詳細地示出了樣本制備部件。在該實施方式中，樣本制備 部件作為單獨的盒示出，但是在其他實施方式中，這些部件可聯(lián)接至試 劑存儲和/或處理部件。如前所述，這些樣本制備部件的輸出不受特別限 制(如前所述)，不過在這些實施例中，該輸出為血漿、白細胞、附著到 磁性微球上的假微粒和附著到磁性微球上的血漿蛋白。
實施例
示例性微流體生物檢驗
圖10示出了與簡單ELISA類型檢驗所需的序列相對應的試劑流動序列。
Rl^試劑存儲1 C3二反應室3 W2^廢物存儲2
圖10. 1:可選該裝置通過將緩沖液試劑從Rl輸送至W4而用液體 填充。
圖10.2:向Cl中加載帶有或不帶有HCV傳染病的患者的人體血清 樣本，Cl包含被化學聯(lián)接至HCV抗原的磁性微球。該抗原例如可以為HCV 核蛋白質(zhì)(Cp21)的抗原決定基NS3、 4和5。將兩個部件培養(yǎng)若干分鐘。 如果在患者血清中發(fā)現(xiàn)HCV，則該準備時間允許人體的HCV抗體(HCV hlgGs抗體)包圍在微球中發(fā)現(xiàn)的HCV抗原。
圖10.3:向Cl施加磁場以使室中的微球聚集，反應中剩余的液體 被輸送至廢物室W1。將清洗溶液從R1引入C1，并且釋放磁場。培養(yǎng)系
29統(tǒng)若干秒以允許微球分散。該過程重復3次。
圖10.4:將清洗溶液中的微球輸送至C2。向C2施加磁場以使室中 的微球聚集，反應剩余的液體被傳輸至廢物室W2。
圖10.5:將包含被培養(yǎng)成人體IgGs (免疫hlgG)(其與辣根過氧物 酶(服P))的抗體的溶液引入室C2，并釋放磁場，以允許磁性微球分散。 將混合物培養(yǎng)若干分鐘。該培養(yǎng)時間允許hlgGs抗體包圍可能在人體血 清中發(fā)現(xiàn)的免疫HCV hlgGs。
圖10.6:將室C2的內(nèi)容物輸送至C3。向C3施加磁場以使室中的微 球聚集，反應剩余的液體被傳輸至廢物室W3。
圖10.7:將清洗溶液從R3引入C3，并且釋放磁場。培養(yǎng)系統(tǒng)若干 秒以允許微球分散。該清洗過程重復3次。
圖10.8:將清洗溶液中的微球輸送至C4。向C4施加磁場以使室中 的微球聚集，反應剩余的液體傳輸至廢物室W4。
圖10.9:將含有用于HRP的物質(zhì)(例如在存在過氧化氫(HA)情 況下的發(fā)光氨)引入C4。
圖10.10:通過光學系統(tǒng)監(jiān)測所得到的化學發(fā)光信號，該光學系統(tǒng) 可以通過盒的窗口訪問。該信號的強度表示患者樣本中存在的HCVhlgGs 抗體的量。
權利要求
1.一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a)用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；以及(b)用于在檢驗中處理所述一種或多種試劑的處理部件；其中，所述試劑部件和所述處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒，其中所述試劑部件和/或所述處理部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成接收來自所述檢驗的廢物，所述試劑部件除了接收來自所述處理部件的廢物之外在所述檢驗中不參與試劑處理。
2. 根據(jù)權利要求1所述的盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)還包括感測部件，該感測部件包括至少一個用于檢測分析物的感測元件。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件或所述處理部件包括所述感測部件。
4. 根據(jù)權利要求3所述的盒系統(tǒng)，其中，所述感測部件可移除地安裝至所述試劑部件和/或所述處理部件。
5. —種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a) 用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；(b) 用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及(c) 包括至少一個用于檢測分析物的感測元件的感測部件；其中，所述試劑部件、所述處理部件和所述感測部件是被構造成聯(lián)接在一起而形成盒的單獨部件。
6. 根據(jù)權利要求5所述的盒系統(tǒng)，其中，所述感測部件被構造成在與所述處理部件聯(lián)接之前聯(lián)接至、可選地可移除地聯(lián)接至所述試劑部件。
7. 根據(jù)權利要求5或6所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件和所述感測部件被設置成相互預聯(lián)接。
8. 根據(jù)權利要求5至7中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件和/或所述處理部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成用于接收來自所述檢驗的廢物。
9. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)還包括用于制備所述檢驗用的樣本的樣本制備部件。
10. —種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a) 用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；(b) 用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及(C)用于制備所述檢驗用的樣本的樣本制備部件；其中，所述試劑部件和所述處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒。
11. 根據(jù)權利要求10所述的盒系統(tǒng)，其中，所述樣本制備部件被構造成與所述試劑部件和/或所述處理部件聯(lián)接在一起而形成盒。
12. 根據(jù)權利要求10或11所述的盒系統(tǒng)，其中，所述樣本制備部件預聯(lián)接至所述試劑部件或所述處理部件。
13. 根據(jù)權利要求10至12中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述樣本制備部件由兩個單獨部件形成，這兩個單獨部件是樣本制備試劑部件和樣本制備處理部件。
14. 根據(jù)權利要求13所述的盒系統(tǒng)，其中，所述樣本制備試劑部件和所述樣本制備處理部件被預聯(lián)接而形成所述樣本制備部件，或者被構造成聯(lián)接在一起而形成所述樣本制備部件。
15. 根據(jù)權利要求10至14中任一項所述的盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)還包括感測部件，該感測部件包括至少一個用于檢測分析物的感測元件。
16. 根據(jù)權利要求15所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件或所述處理部件或所述樣本制備部件包括所述感測部件。
17. 根據(jù)權利要求16所述的盒系統(tǒng)，其中，所述感測部件可移除地安裝至所述試劑部件和/或所述處理部件。
18. 根據(jù)權利要求10至17中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件或所述處理部件或所述樣本制備部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成用于接收來自所述處理部件的廢物。
19. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件包括一個或多個連接端口 ，所述一個或多個連接端口用于在所述試劑部件聯(lián)接至所述處理部件和/或所述感測部件和/或所述樣本制備部件時與所述處理部件和/或所述感測部件和/或所述樣本制備部件形成一個或多個連接。
20. 根據(jù)權利要求19所述的盒系統(tǒng)，其中，所述一個或多個連接端口由一個或多個入口端口和/或一個或多個出口端口組成。
21. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述處理部件包括一個或多個連接端口，所述一個或多個連接端口用于在所述試劑部件聯(lián)接至所述處理部件和/或所述感測部件和/或所述樣本制備部件時與所述試劑部件和/或所述感測部件和/或所述樣本制備部件形成一個或多個連接。
22. 根據(jù)權利要求21所述的盒系統(tǒng)，其中，所述一個或多個連接端口由一個或多個入口端口和/或一個或多個出口端口組成。
23. 根據(jù)權利要求19至22中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件和/或所述處理部件和/或所述感測部件和/或所述樣本制備部件的一個或多個連接端口或全部連接端口包括用于從外界密封所述部件的內(nèi)容物的密封件。
24. 根據(jù)權利要求23所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件、所述處理部件、所述感測部件和所述樣本制備部件中的一個或多個或全部包括便于將所述部件聯(lián)接在一起的連接裝置，所述連接裝置被構造成用于破壞連接端口的密封件，從而在聯(lián)接時在所述試劑部件和所述處理部件之間形成密封連接。
25. 根據(jù)權利要求24所述的盒系統(tǒng)，其中， 一個部件上的每個出口端口都包括連接裝置，該連接裝置被構造成用于破壞另一個部件的相應的入口端口的密封件，從而使得每個出口端口和每個相應的入口端口形成密封連接。
26. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)被構造成使得所述試劑部件與所述處理部件的聯(lián)接導致一種或多種試劑從所述試劑部件進入所述處理部件。
27. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件和/或所述處理部件和/或所述樣本制備部件中的一個包括樣本區(qū)域，該樣本區(qū)域被構造成用于接收樣本。
28. 根據(jù)權利要求27所述的盒系統(tǒng)，其中，所述樣本區(qū)域被構造成用于將所述樣本輸送至所述處理部件。
29. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述處理部件包括一個或多個微流體處理元件。
30. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述處理部件包括多個處理區(qū)域。
31. 根據(jù)權利要求30所述的盒系統(tǒng)，其中，所述處理區(qū)域選自分析物和/或樣本制備區(qū)域、分析物和/或樣本分離區(qū)域、分析物和/或樣本濃縮區(qū)域、分析物和/或樣本放大區(qū)域、分析物和/或樣本純化區(qū)域、分析物和/或樣本標記區(qū)域以及分析物和/或樣本檢測區(qū)域中的一個或多個。
32. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑部件包括多個試劑存儲區(qū)域。
33. 根據(jù)權利要求32所述的盒系統(tǒng)，其中，所述試劑存儲區(qū)域包括一種或多種試劑，所述一種或多種試劑適合于進行選自分析物和/或樣本制備、分析物和/或樣本分離、分析物和/或樣本濃縮、分析物和/或樣本放大、分析物和/或樣本純化、分析物和/或樣本標記以及分析物和/或樣本檢測中的一個或多個處理步驟。
34. 根據(jù)權利要求2至33中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，用于檢測分析物的所述感測元件包括生物傳感器陣列、電化學生物傳感器元件和光學生物傳感器元件中的一個或多個。
35. 根據(jù)權利要求2至34中任一項所述的盒系統(tǒng)，其中，所述分析物選自生物分子、病毒或病毒成分和細胞或細胞成分。
36. 根據(jù)權利要求35所述的盒系統(tǒng)，其中，所述分析物包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、多肽、酶、碳水化合物、藥物和/或代謝物。
37. —種形成盒的方法，所述方法包括聯(lián)接如任一前述權利要求限定的盒系統(tǒng)的試劑部件、處理部件、可選的感測部件和進一步可選的樣本處理部件。
38. —種盒，該盒包括如權利要求1至36中任一項限定的盒系統(tǒng)的試劑部件，該試劑部件聯(lián)接至如權利要求1至36中任一項限定的盒系統(tǒng)的處理部件，可選地聯(lián)接至如權利要求2至36中任一項限定的盒系統(tǒng)的感測部件，并進一步可選地聯(lián)接至如權利要求8至36中任一項限定的樣本制備部件。
39. —種檢驗系統(tǒng)，該檢驗系統(tǒng)包括(a) 如權利要求1至36和38中任一項限定的盒系統(tǒng)或盒；以及(b) 被布置成用于接收如權利要求38限定的盒的檢驗裝置。
40. —種用于樣本中的一種或多種分析物的檢驗方法，所述方法包括(a) 在如權利要求1至36中任一項限定的盒系統(tǒng)中，將所述樣本引入到試劑部件的樣本區(qū)域和/或處理部件的樣本區(qū)域和/或樣本制備部件的樣本區(qū)域；(b) 將所述盒系統(tǒng)聯(lián)接至被構造成用于接收所述盒的檢驗裝置；以及(c) 使用所述檢驗裝置檢驗所述一種或多種分析物。
41. 根據(jù)權利要求40所述的方法，其中，所述方法還包括將所述試劑部件聯(lián)接至所述處理部件、可選地聯(lián)接至所述感測部件、進一步可選地聯(lián)接至所述樣本制備部件以形成盒的步驟。
42. —種用于存儲一種或多種試劑的試劑部件，所述試劑部件被構造成與處理部件、可選的感測部件和進一步可選的樣本制備部件聯(lián)接在一起而形成盒，其中所述試劑部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成用于接收來自所述處理部件的廢物，其中除了接收來自所述處理部件的廢物以外，所述試劑部件未被構造成在所述檢驗中參與試劑處理。
43. 根據(jù)權利要求41所述的用于存儲一種或多種試劑的試劑部件，其中，所述試劑部件包括至少一個感測部件，該感測部件包括用于檢測分析物的感測元件。
44. 一種檢驗系統(tǒng)，該檢驗系統(tǒng)包括(a) 檢驗裝置部件，在該檢驗裝置部件上進行檢驗；以及(b) 硬件部件，該硬件部件包括用于控制和/或尋址所述檢驗裝置的裝置其中所述硬件部件包括多個單獨的模塊，每個模塊對于所述檢驗裝置具有不同的控制和/或尋址功能。
45. 根據(jù)權利要求44所述的檢驗系統(tǒng)，其中，所述模塊中的一個或多個為切片的形式，所述切片可獨立地從所述系統(tǒng)移除，以為所述檢驗裝置提供不同的功能。
46. 根據(jù)權利要求44或45所述的檢驗系統(tǒng)，其中，所述檢驗裝置包括如權利要求1至36、 38、 39、 42和43中任一項限定的盒系統(tǒng)、盒、檢驗系統(tǒng)和/或試劑部件。
47. 如權利要求1至36、 38、 39和42至46中任一項限定的盒系統(tǒng)、盒、檢驗系統(tǒng)和/或試劑部件在用于識別樣本中的分析物的檢驗方法中的用途。
48. 根據(jù)權利要求47所述的用途，其中，所述樣本為全血樣本或尿液樣本。
49. 根據(jù)權利要求47或48所述的用途，其中，所述樣本為哺乳動物樣本。
50. 根據(jù)權利要求49所述的用途，其中，所述樣本為人體樣本。
全文摘要
提供了一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a)用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；以及(b)用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；其中，試劑部件和處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒，其中試劑部件和/或處理部件包括至少一個隔室，該隔室被構造成用于接收來自檢驗的廢物，所述試劑部件除了接收來自所述處理部件的廢物之外在所述檢驗中不參與試劑處理。還提供了一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a)用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；(b)用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及(c)包括至少一個用于檢測分析物的感測元件的感測部件；其中，試劑部件、處理部件和感測部件是被構造成聯(lián)接在一起而形成盒的單獨部件。又提供了一種盒系統(tǒng)，該盒系統(tǒng)包括(a)用于存儲一種或多種試劑的試劑部件；(b)用于在檢驗中處理一種或多種試劑的處理部件；以及(c)用于制備所述檢驗用的樣本的樣本制備部件；其中，所述試劑部件和所述處理部件被構造成聯(lián)接在一起而形成盒。
文檔編號B01L3/00GK101578137SQ200780035818
公開日2009年11月11日 申請日期2007年9月26日 優(yōu)先權日2006年9月26日
發(fā)明者丹尼斯·巴勞爾特, 喬納森·塞爾曼, 大衛(wèi)·湯姆森, 斯圖亞特·波爾沃特 申請人:Iti蘇格蘭有限公司