專利名稱：噴墨設(shè)備以及通過向襯底上釋放多個(gè)物質(zhì)以制造生物測(cè)定襯底的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過向襯底上淀積多個(gè)物質(zhì)來制造生物測(cè)定襯底 的噴墨設(shè)備。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制造這種生物測(cè)定襯底的方法以 及將噴墨設(shè)備用于制造這種生物測(cè)定襯底的方法的用途。
背景技術(shù)：
本發(fā)明揭示了一種通過向襯底上淀積復(fù)數(shù)個(gè)物質(zhì)來制造生物測(cè)定 襯底的噴墨設(shè)備、制造這種襯底的方法以及將噴墨設(shè)備用于這種方法 的用途。尤其對(duì)于診斷而言，需要多個(gè)襯底，以非常精確和準(zhǔn)確的方 式將多個(gè)優(yōu)選不同的物質(zhì)淀積于這些襯底上。這些復(fù)數(shù)個(gè)物質(zhì)通常位 于襯底上，以在這種襯底上進(jìn)行大量的生物化學(xué)測(cè)試或反應(yīng)。
襯底上的生物活性物質(zhì)陣列用于生物測(cè)試測(cè)定，例如對(duì)人的血液 或組織樣本進(jìn)行某些細(xì)菌、病毒和/或真菌的存在的分析。這些陣列包
括捕獲探針斑點(diǎn)(capture probe spot)，這些捕獲探針點(diǎn)具有用于預(yù)定 指示因子的選擇性粘合能力，這種預(yù)定指示因子如屬于特定的細(xì)菌、 病菌或真菌的蛋白質(zhì)、DNA或RNA序列。通過使捕獲探針點(diǎn)具有用 于不同因子的不同特異性，該陣列可被用于同時(shí)測(cè)定各種不同的因子。 例如可通過熒光來標(biāo)記預(yù)定指示因子的分子從而顯現(xiàn)該指示因子的存 在，該預(yù)定指示因子如隸屬于該測(cè)試樣本中所含的特定細(xì)菌、病菌或 真菌的蛋白質(zhì)、DNA或RNA序列，這就導(dǎo)致該特定因子所粘著到的 斑點(diǎn)上的可檢測(cè)到的熒光。使用這些陣列允許在單輪運(yùn)行(single run) 中用于指示某些細(xì)菌、病毒和/或真菌的大量因子的樣本的高吞吐量篩 查(high-throughput screening )。
捕獲探針斑點(diǎn)被打印在襯底(如膜)上。為了使捕獲探針可打印， 優(yōu)選將捕獲探針溶解在溶劑中，如水或酒精。適當(dāng)?shù)纳锘钚晕镔|(zhì)可 以是如特定的DNA序列和/或抗體的溶液。傳染病的診斷要求使襯底設(shè) 有不同的捕獲探針斑點(diǎn)的整個(gè)過程的非常高的可靠性，更具體地講， 要求這些捕獲探針斑點(diǎn)的打印過程具有非常高的可靠性。例如，該測(cè) 定襯底的讀數(shù)將疾病與特定的捕獲探針的位置直接聯(lián)系。因此，能夠
4將這些捕獲探針可靠而正確地定位于該膜上是非常重要的。通常會(huì)非 常希望能夠比當(dāng)前公知的打印設(shè)備打印更多不同的生物活性材料(例
如可達(dá)100或更多)的更多捕獲探針斑點(diǎn)(例如可達(dá)IOOO或更多)。
這將會(huì)提高篩查吞吐量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種噴墨設(shè)備以及通過向襯底上淀積多個(gè) 物質(zhì)沉積制造生物測(cè)定襯底的方法，這種設(shè)備和方法允i午以可靠和更 加有效的方式制造襯底。
通過一種如權(quán)利要求1所述的用于通過將多個(gè)物質(zhì)淀積到多孔襯 底上來制造生物測(cè)定村底的噴墨設(shè)備、通過用于制造這種測(cè)定襯底的 方法以及通過根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的用途來實(shí)現(xiàn)上述目的。根據(jù)本 發(fā)明的噴墨設(shè)備包括至少一個(gè)打印頭以及分別用于打印頭和襯底的安 裝裝置，因此，該設(shè)備還包括使襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)的裝置。有待打印 的物質(zhì)從打印頭或噴墨設(shè)備的頭部被噴出并撞擊該襯底的表面。然后， 打印的物質(zhì)至少部分地滲透到襯底內(nèi)。當(dāng)襯底結(jié)構(gòu)是各向同性時(shí)，滲 透在所有的方向進(jìn)行，從而擴(kuò)大捕獲探針斑點(diǎn)的大小。當(dāng)被打印的斑 點(diǎn)的面積密度太高時(shí)，打印的捕獲探針斑點(diǎn)的側(cè)向生長(zhǎng)可能在重疊斑 點(diǎn)中結(jié)束。使用根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備，使襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)。令人 驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種技術(shù)措施有效地控制物質(zhì)滲入村底以及因此 也控制了斑點(diǎn)大小。能夠以 一種有效的方式控制斑點(diǎn)的大小也允許增 加在襯底上的打印的捕獲探針斑點(diǎn)的面積密度。根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè) 備特別適用于向襯底上淀積生物活性材料和其它材料的溶液，因?yàn)槿?br> 液易于在干燥時(shí)滲入村底。
根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備能夠有利地用于以 一種受控方式將多個(gè)物 質(zhì)打印到多孔襯底上。特別地，能夠?qū)υ摱嗫状宓咨系拇蛴〉囊r底斑 點(diǎn)的大小以及側(cè)向分布和厚度分布進(jìn)行控制。打印技術(shù)經(jīng)常使用多孔 襯底如生物測(cè)定膜的吸取力。捕獲分子的實(shí)際定位取決于吸取力(吸 取力本身通常受諸如氣孔大小、膜的氣孔大小分布、襯底的表面張力、 多孔襯底的濕潤(rùn)性能以及這種物質(zhì)的粘性這樣的因素所控制)和溶液 的蒸發(fā)速度，在這種溶液中，這些捕獲分子被稀釋以用于打印。有利 地，根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備使用蒸發(fā)溶液通常所花費(fèi)的時(shí)間，以控制
5進(jìn)入多孔襯底中的這種物質(zhì)的擴(kuò)散。
本發(fā)明的這種噴墨設(shè)備的另 一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于這種設(shè)備允許以多種方 式通過襯底控制物質(zhì)的攝取，這些物質(zhì)尤其是具有熒光標(biāo)記的生物活
性分子的生物活性材料，這些生物活性分子如蛋白質(zhì)，DNA或RNA 序列。實(shí)際上，例如，提供具有多個(gè)生物活性流體捕獲探針斑點(diǎn)的襯 底是可能的，這些生物活性液體捕獲探針斑點(diǎn)深深地滲透到該襯底中， 從而有效地限制甚至阻止以側(cè)向方向的活性區(qū)域的生長(zhǎng)。另一方面， 還可能制造具有捕獲探針斑點(diǎn)的測(cè)試測(cè)定襯底，這些捕獲探針斑點(diǎn)帶 有盡可能接近于該襯底或膜的表面的熒光標(biāo)示的分子。這就增加了光 的耦合輸出并且因此提高了診斷的質(zhì)量。
根據(jù)該發(fā)明的該噴墨設(shè)備有利地允許制造具有比通過通常所使用 的公知的噴墨設(shè)備所獲得的襯底橫向空間小的橫向空間的襯底，而并 不損害打印的捕獲探針斑點(diǎn)的數(shù)量。這種膜優(yōu)選包括具有大小減小和 斑點(diǎn)與斑點(diǎn)間的節(jié)距減小的多個(gè)捕獲探針斑點(diǎn)。本發(fā)明的噴墨設(shè)備進(jìn) 一步的優(yōu)點(diǎn)是，該噴墨設(shè)備要求較少的流體以將多個(gè)捕獲探針斑點(diǎn)精 確地定位于襯底上以獲得確定的表面密度。
根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，使該襯底進(jìn)行加速運(yùn) 動(dòng)的裝置包括離心分離機(jī)，該離心分離機(jī)至少配備有用于一種旋轉(zhuǎn)滾 筒的驅(qū)動(dòng)裝置以及用于該旋轉(zhuǎn)滾筒的支撐結(jié)構(gòu)。該驅(qū)動(dòng)裝置能夠?qū)⒃?離心分離機(jī)的旋轉(zhuǎn)滾筒設(shè)置成相對(duì)于它的靜止支撐結(jié)構(gòu)以可調(diào)速度進(jìn)
行旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。通過將多個(gè)襯底附接到該旋轉(zhuǎn)滾筒，這些襯底就受到向 心加速度的影響，向心加速度的大小取決于旋轉(zhuǎn)該滾筒的旋轉(zhuǎn)速度以 及距旋轉(zhuǎn)軸的距離。由于該襯底的這種向心加速度的原因，被打印在 這些襯底上的物質(zhì)會(huì)受到離心力的影響并且被迫使沿這些力的方向擴(kuò) 散(或者更精確地來講，被對(duì)流)。這樣就可以有效地對(duì)物質(zhì)實(shí)際上 擴(kuò)散至襯底中的方式進(jìn)行控制。舉例而言，通過固定這些襯底相對(duì)于 該旋轉(zhuǎn)軸的位置，可以改變?cè)撓蛐募铀俣鹊姆较?，并因此而改變這些 離心力的方向。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備用于增強(qiáng)物質(zhì)以襯底的厚度方向的滲 透，這種物質(zhì)如生物活性流體，這種襯底如一種膜。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施 例中，根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備包括用于設(shè)在該旋轉(zhuǎn)滾筒上的襯底的安 裝裝置。所述用于襯底的安裝裝置允許沿該離心分離機(jī)的滾筒的內(nèi)襯附裝多個(gè)襯底。在這種情況下，這些打印的物質(zhì)上的這些離心力大致
垂直于襯底表面起作用。"大致"垂直是指不偏離90度的15%的范圍 的任何角度。通過使用離心力，實(shí)際上可在這些襯底中獲得打印的物 質(zhì)的任何希望的分布，而并不倚靠于特殊的襯底設(shè)計(jì)和/或形態(tài)結(jié)構(gòu)。 作為一個(gè)示例，為了達(dá)到襯底中物質(zhì)的充分滲透，安裝該襯底，從而 使該物質(zhì)上的這些離心力以該襯底的深度方向起作用，即朝向該襯底 的后表面。實(shí)際應(yīng)用中，將該襯底安裝在該滾筒上，從而使它的后表 面背向旋轉(zhuǎn)的中心。為了制造具有大量的接近于該襯底的前表面的物 質(zhì)的打印的襯底，應(yīng)安裝該襯底，以使在該襯底上的這些離心力沿朝 向該前表面的方向起作用。實(shí)際應(yīng)用中，將該襯底安裝在該滾筒上， 從而使它的前表面遠(yuǎn)離該旋轉(zhuǎn)的中心。在本申請(qǐng)的技術(shù)方案中，將這 種物質(zhì)的前表面定義為將這種物質(zhì)打印到上面的表面。
在根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用于該打印頭的 安裝裝置設(shè)在該旋轉(zhuǎn)滾筒的總體上靜止的支撐結(jié)構(gòu)上。相對(duì)于這些可 打印的襯底的這些打印頭的準(zhǔn)確定位是理想的。通過將這些打印頭剛 性固定在該旋轉(zhuǎn)滾筒的大致靜止的支撐結(jié)構(gòu)上，如通過支撐環(huán)，可以 限制或阻止對(duì)準(zhǔn)誤差。然而，還可以提供用于這些打印頭的安裝裝置， 這種安裝裝置形成該離心分離機(jī)的旋轉(zhuǎn)滾筒的一個(gè)整體部分。
在根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的另 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，將該旋轉(zhuǎn)滾筒 的支撐結(jié)構(gòu)布置在該旋轉(zhuǎn)滾筒的中心。本實(shí)施例中，典型的將這些打 印頭周向布置在該滾筒的設(shè)置在中心支撐結(jié)構(gòu)上，以使這些打印頭可 將其物質(zhì)以基本上徑向的方向進(jìn)行處理。本實(shí)施例特別慮及了向這些 襯底上的襯底斑點(diǎn)的準(zhǔn)確淀積。此外，在將以該滾筒的周向方向的這 些襯底與基本上朝向該中心設(shè)置的支撐結(jié)構(gòu)的對(duì)準(zhǔn)時(shí)，有效地制造打 印的襯底，且物質(zhì)有效地滲透到該襯底內(nèi)從而有效地限制或甚至阻止 這些斑點(diǎn)以側(cè)向方向的生長(zhǎng)。
在本發(fā)明的噴墨設(shè)備的另 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用于這些襯底的安 裝裝置包括旋轉(zhuǎn)裝置，這種旋轉(zhuǎn)裝置能夠?qū)⑦@些襯底相對(duì)于作用在這 種旋轉(zhuǎn)裝置上的向心力而對(duì)準(zhǔn)。利用根據(jù)該優(yōu)選實(shí)施例的設(shè)備，通過 將設(shè)有襯底的安裝裝置轉(zhuǎn)動(dòng)約180度的角度，可容易地將這些襯底在 該滾筒的周向方向上對(duì)準(zhǔn)，且它們的后表面基本上朝向該中心設(shè)置的 支撐結(jié)構(gòu)。在這種情況下，有效地制造打印的物質(zhì)，且物質(zhì)盡可能地接近于該襯底的表面，這就提高了診斷質(zhì)量。同樣還可能將該安裝裝
置轉(zhuǎn)動(dòng)0度至360之間的任何中間角度，從而可在基本上獲得任何擴(kuò) 散性各向異性。
在根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，將用于這些打 印頭的支撐結(jié)構(gòu)同心布置在該旋轉(zhuǎn)滾筒的周圍。因此，典型地以向內(nèi) 朝向(即遠(yuǎn)離該滾筒的旋轉(zhuǎn)角度)的該支撐結(jié)構(gòu)的周向方向布置這些 打印頭。在本實(shí)施例中，典型地，以該旋轉(zhuǎn)滾筒的外表面的周向方向 布置這些襯底，從而朝向該支撐結(jié)構(gòu)的同心布置的內(nèi)壁表面。而且， 如前面對(duì)另一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行的描述那樣，在以該滾筒的周向方向?qū)⑦@ 些襯底與基本上朝向該支撐結(jié)構(gòu)的內(nèi)壁表面的它們的前表面對(duì)準(zhǔn)時(shí)， 有效地制造打印的襯底，且物質(zhì)足夠地滲透到這些襯底內(nèi)，從而有效 地限制或甚至阻止了在側(cè)向方向上的斑點(diǎn)的生長(zhǎng)。通過提供用于這些 襯底的可旋轉(zhuǎn)的安裝裝置，可容易地以該滾筒的周向方向?qū)⑦@些襯底 對(duì)準(zhǔn)，且它們的后表面基本上朝向該支撐結(jié)構(gòu)的同心設(shè)置的內(nèi)壁。在 這種情況下，有效地制造打印的襯底，且物質(zhì)盡可能地接近于這種襯 底的表面，這就提高了診斷質(zhì)量。
為了進(jìn)一步控制打印的材料擴(kuò)散到這些襯底中，根據(jù)本發(fā)明的噴 墨設(shè)備進(jìn)一步設(shè)有用于評(píng)估進(jìn)入襯底中的物質(zhì)的滲透輪廓的檢測(cè)裝 置，更具體地來講是在襯底厚度上的物質(zhì)的滲透深度?？梢岳帽绢I(lǐng) 域中任何已知的方法執(zhí)行滲透輪廓的監(jiān)測(cè)。適當(dāng)?shù)姆椒òü鈱W(xué)測(cè)量 方法、超聲測(cè)量方法以及電氣測(cè)量方法。在反饋回路中包括測(cè)量?jī)x器 是有利的，這種測(cè)量?jī)x器能夠根據(jù)所測(cè)量的滲透輪廓控制該離心滾筒 的驅(qū)動(dòng)裝置。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備進(jìn)一步包括分別測(cè)量和調(diào)整打印頭的
安裝裝置與襯底的相對(duì)位置的裝置。雖然根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備可設(shè)
有僅帶有一個(gè)噴嘴的打印頭，但優(yōu)選這種噴墨設(shè)備包括多個(gè)單噴嘴和/
或多噴嘴打印頭和/或多個(gè)多噴嘴打印頭。因此，將多個(gè)小液滴同時(shí)從 一個(gè)單打印頭噴射出是可能的。這就加速了打印過程。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選該村底是平襯底、構(gòu)造的襯底或多孔襯底。更 優(yōu)選的是，更襯底是一種尼龍膜、硝酸纖維或PVDF村底，或者是一 種涂覆的多孔襯底。由于優(yōu)選這種襯底是多孔的襯底，所以這些斑點(diǎn) 或液滴不僅位于該表面上，而且還滲入這種膜中。如前面詳盡地討論
8的那樣，根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備能夠通過有效地控制該襯底或膜中的 斑點(diǎn)或液滴的滲透來制造具有理想的側(cè)向尺寸和深度尺寸的斑點(diǎn)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施例中，該襯底包括多個(gè)村底區(qū)域，優(yōu)選 每個(gè)襯底區(qū)域由膜支架支撐的分離的膜。因此，通過使用發(fā)明的噴墨 設(shè)備，可以同時(shí)制造多個(gè)分離的膜。
進(jìn)一步優(yōu)選的是，該襯底包括多個(gè)村底位置，這些襯底位置至少 由位于這些襯底位置中的一個(gè)的液滴的平均直徑相互隔開。因此，可 以將物質(zhì)的不同液滴精確而獨(dú)立地定位于該襯底上的精確位置。還可 以有利地將多個(gè)小滴置于相同的襯底位置上。
優(yōu)選將包括生物活性分子的物質(zhì)溶解在一種溶劑中。這種溶劑通
常是一種液體，如水或不同種類的酒精，如甘油、乙二醇、DMSO, 并且還可以含有少量的添加劑，例如，以調(diào)整表面張力和/粘度。沸點(diǎn) 同樣也可能是重要的，沸點(diǎn)越高，蒸發(fā)越慢。優(yōu)選將全部這些因素都 考慮在內(nèi)，以優(yōu)化打印特性、斑點(diǎn)形成、生物活性流體的保存期限等等。
本發(fā)明還涉及一種用于制造生物測(cè)定襯底的方法，其中將多個(gè)物 質(zhì)從打印頭被釋放到該襯底上，并且還使該襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)。根據(jù) 本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)在該噴墨設(shè)備的技術(shù)方案中進(jìn)行了詳細(xì)描 述，此處不再重復(fù)。優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使這種襯底在大約 垂直于襯底平面的方向上進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)。這種方法有效地控制在膜的 厚度方向上的打印的物質(zhì)的擴(kuò)散。通過控制膜的厚度上的擴(kuò)散，還可 以控制打印的物質(zhì)斑點(diǎn)的側(cè)向尺寸。這就允許精確地制造生物測(cè)定襯 底。而且，用這種方法制造的生物測(cè)定襯底展示出比迄今為止已知的 探針斑點(diǎn)的面密度大的捕獲探針斑點(diǎn)的面密度。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選通過將該襯底定位到離心機(jī)的旋轉(zhuǎn) 滾筒上并以高速旋轉(zhuǎn)該滾筒來4吏這種襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)，這就向該襯 底上施加向心力。該方法具有在該旋轉(zhuǎn)滾筒低速或速度為零時(shí)將這些 物質(zhì)從打印頭釋放到村底上的有益效果。這就提高了打印的精度。根 據(jù)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的方法的特征在于安裝該襯底， 從而使向心力在從與打印表面相對(duì)的襯底的表面到打印面起作用。在 另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，安裝該襯底，從而使向心力在從該襯底的打印 面至背向該打印面的表面起作用。優(yōu)選在進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)之前、期間或
9之后測(cè)量該襯底厚度上的物質(zhì)的滲透深度。
本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的用途，其中該物質(zhì)包括生
或(部分的)RNA/PNA/LNA。通過將本發(fā)明的噴墨設(shè)備用于這種目的， 可以非常準(zhǔn)確地將某種數(shù)量的物質(zhì)打印在襯底上，并且對(duì)這些淀積的 物質(zhì)的側(cè)向尺寸和厚度空間進(jìn)行控制。
本發(fā)明還涉及一種測(cè)定襯底，該測(cè)定襯底包括用于生物分析的多 個(gè)物質(zhì)，可通過本發(fā)明的噴墨設(shè)備和方法獲得該襯底。
從參考下面描述的實(shí)施例就會(huì)明白本發(fā)明的這些和其它方面，且 參考下面描述的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的這些和其它方面進(jìn)行說明，這些描
述結(jié)合附圖，這些附圖通過示例示出了本發(fā)明的原理。該描述僅為了 舉例，而不是限定本發(fā)明的范圍。下面引用的附圖標(biāo)記涉及附圖。


在圖中
圖1示意性地示出了可通過本發(fā)明所噴墨設(shè)備和方法獲得的生物
測(cè)試陣列的俯視圖2示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的實(shí)施例的俯視圖3示意性地示出了圖2所示的噴墨設(shè)備的實(shí)施例的側(cè)視圖4示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)
視圖5示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施例的俯 視圖6示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施例的俯 視圖。
具體實(shí)施例方式
圖1示出了可通過本發(fā)明的噴墨設(shè)備和方法獲得的生物測(cè)試陣列 1，生物測(cè)試陣列1包括淀積在圓形膜102上的斑點(diǎn)2，該圓形膜102 的直徑大約為6mm，優(yōu)選小于6mm。圖1中所示的測(cè)試陣列1的實(shí)施 例由128個(gè)斑點(diǎn)2的圖案覆蓋，這些斑點(diǎn)的圖案包括以預(yù)定圖案打印 的43種不同的生物活性流體。將這些斑點(diǎn)2編號(hào)，每個(gè)號(hào)碼表示唯一 的基因序列或含有基準(zhǔn)材料。注意，這些基因序列以在多個(gè)相互遠(yuǎn)離的位置上的陣列1中的多個(gè)復(fù)制品出現(xiàn)。膜102被安裝在支撐結(jié)構(gòu)上 (未示出)。由于這僅作為一個(gè)示例，所以斑點(diǎn)的數(shù)量可根據(jù)基因序 列的數(shù)量和所使用的復(fù)制品的數(shù)量而變化并且通常會(huì)大得多。將具有 支撐結(jié)構(gòu)(支架)的膜102置于筒中。在這種筒中，使含有用于不同 的病毒的DNA的不同的基因序列特性的血液樣本與包括斑點(diǎn)2的這種 陣列的膜102接觸。不同的DNA類型(基因序列)粘附于不同的打印 的捕獲探針斑點(diǎn)。在圖l所示的實(shí)施例中，可看到不同的斑點(diǎn)。編號(hào)l 至18表示9種不同的病原體和9種抗性。對(duì)于測(cè)量的可靠性而言，相 同生物選擇性捕獲物質(zhì)被打印在膜102的四個(gè)不同象限11、 12、 13、 14中。在每個(gè)象限ll、 12、 13、 14中，相同編號(hào)的斑點(diǎn)的具有不同的 相鄰斑點(diǎn)，從而防止由于來自鄰近的斑點(diǎn)2的過度暴露而使得不強(qiáng)烈 的斑點(diǎn)2不被檢測(cè)到。強(qiáng)度校準(zhǔn)斑點(diǎn)Rl至R10可以被打印在膜102以 及在用于膜102上的強(qiáng)度校準(zhǔn)分布的該膜的角中的四個(gè)斑點(diǎn)D上。PCR 控制斑點(diǎn)P1、 P2也被打印以通過PCR驗(yàn)證適當(dāng)?shù)腄NA擴(kuò)增。優(yōu)選根 據(jù)本發(fā)明的生物測(cè)試陣列包括總量約為130的斑點(diǎn)，如圖1所示，更 優(yōu)選包括大于400個(gè)斑點(diǎn)，更優(yōu)選包括大于800個(gè)斑點(diǎn)，最優(yōu)選包括 大于1000個(gè)斑點(diǎn)。這些斑點(diǎn)的典型的直徑小于200y m，更優(yōu)選小于 150pm，更優(yōu)選小于100Mm，最優(yōu)選小于50ym,并且它們被設(shè)置在 一種圖案中，以小于400pm的節(jié)距設(shè)置這些斑點(diǎn)，優(yōu)選小于300pm， 更優(yōu)選小于200ym，最優(yōu)選小于100Mm。而且，典型地將大量不同 的生物活性流體(優(yōu)選IOO種或更多)打印在膜102上。
在圖2中示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備10的示意性俯視圖，且更 具體而言是離心分離機(jī)的旋轉(zhuǎn)滾筒100，該離心分離機(jī)至少裝配有用于 旋轉(zhuǎn)滾筒100的驅(qū)動(dòng)裝置(未示出)以及用于旋轉(zhuǎn)滾筒100的支撐結(jié) 構(gòu)IOI (見圖3)。多個(gè)襯底或膜102通過適當(dāng)?shù)陌惭b裝置103安裝到 滾筒100的內(nèi)襯上。用于多個(gè)打印頭105的靜止的支撐環(huán)104附接在設(shè) 置在中心的支撐結(jié)構(gòu)101上。如在圖3和圖4中示意性地示出的那樣， 該靜止的打印頭支撐環(huán)與滾筒IOO分離設(shè)置。用于滾筒100的驅(qū)動(dòng)裝 置能夠使該滾筒圍繞滾筒的旋轉(zhuǎn)中心軸線110旋轉(zhuǎn)(見圖3)。在圖2 中，由箭頭106指示該滾筒的旋轉(zhuǎn)方向。在圖3中示出了圖2所示的 噴墨設(shè)備的實(shí)施例的側(cè)視圖。除上述已經(jīng)描述的器件以外，噴墨設(shè)備 IO還包括通過螺栓附接到滾筒100的支撐結(jié)構(gòu)101的可拆卸蓋107。打印頭支架104配備有3組打印頭105，每組朝向襯底或膜102的相應(yīng)的 環(huán)。滾筒100由設(shè)置在中心的軸108支撐、由滾柱軸承109引導(dǎo)并由驅(qū) 動(dòng)裝置旋轉(zhuǎn)性地驅(qū)動(dòng)。剛性支撐結(jié)構(gòu)101由多個(gè)相對(duì)較弱的彈簧111 懸掛，這些彈簧通過基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)112附接到地面。由于滾筒100的相對(duì) 較弱的懸掛，所以傳遞至環(huán)境的力相對(duì)較低。而且，在旋轉(zhuǎn)時(shí)離心分 離機(jī)的滾筒會(huì)尋找其本身的旋轉(zhuǎn)軸線，該旋轉(zhuǎn)軸線可能會(huì)偏離靜止時(shí) 的旋轉(zhuǎn)軸線IIO。在其他的因素中，沿滾筒100內(nèi)圓周的質(zhì)量分布以及 滾筒100和軸承109的不平衡均會(huì)對(duì)實(shí)際定位造成影響。在圖3中所示 的優(yōu)選實(shí)施例中，將打印頭支撐環(huán)104剛性地固定至支撐結(jié)構(gòu)101的 蓋107。這就確保了打印頭105相對(duì)于膜102的定位的執(zhí)行而基本上并 不產(chǎn)生未對(duì)準(zhǔn)誤差。
用于制造生物測(cè)定襯底1的方法的優(yōu)選實(shí)施例如下，其中將多個(gè) 物質(zhì)從這些打印頭105釋放到多個(gè)村底102上。在第一步驟中，這些 膜102被牢固地定位在旋轉(zhuǎn)滾筒100上并通過蓋107置于離心分離機(jī)支 撐結(jié)構(gòu)101中。將蓋107關(guān)閉并相對(duì)于這些膜102將這些打印頭105 定位。在笫二步驟中，確定和調(diào)整膜支撐滾筒IOO相對(duì)于在旋轉(zhuǎn)和高 度方向上的靜止打印頭支架104的相對(duì)位置。在第三步驟中，當(dāng)滾筒 IOO相對(duì)緩慢地旋轉(zhuǎn)(通常每秒鐘只有幾轉(zhuǎn))時(shí)，基本上將全部可打印 的膜102打印。該步驟確保了設(shè)有它們的各自的流體的全部打印頭105 經(jīng)過安裝到滾筒IOO上的全部的可打印膜102。在第四步驟中，將滾筒 IOO加速至高轉(zhuǎn)動(dòng)速度，這種高轉(zhuǎn)動(dòng)速度通常為每秒鐘幾百轉(zhuǎn)。這個(gè)旋 轉(zhuǎn)速度向這些膜102上施加向心力，這種向心力使打印在這些膜102 上的物質(zhì)在背向該旋轉(zhuǎn)軸線的徑向向外方向(即朝向這些膜102的后 表面)上滲透到這些膜102中。當(dāng)已達(dá)到所希望的滲透深度時(shí)，將滾 筒100減速，直至完全停止。在最后的第五步驟中，將蓋107移開、 從支撐結(jié)構(gòu)101取出具有這些膜102的支撐滾筒100，并在最后用設(shè)有 一組未打印的襯底的另一個(gè)滾筒100替代。
圖4中示出了根據(jù)本發(fā)明的噴墨設(shè)備10的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例。在 此實(shí)施例中，將這些打印頭105通過可滑動(dòng)的安裝裝置120安裝到打 印頭支持架104上，該可滑動(dòng)的安裝裝置允許將打印頭105沿著離心 分離機(jī)的軸線110上下移動(dòng)。因此，可以使用較少的打印頭105為更 多的膜102提供捕獲探針斑點(diǎn)。
12用于制造生物測(cè)定襯底1的方法基本上類似于前面所描述的方法。
在并不希望打印這些膜102的時(shí)間長(zhǎng)的情況下，也可在滾筒100的相 對(duì)較高的旋轉(zhuǎn)速度時(shí)進(jìn)行打印。在本發(fā)明的方法的這種實(shí)施例中，必 需采取預(yù)防措施以確保液滴落在這些膜102上的正確位置中。這些預(yù) 防措施是本領(lǐng)域目前所公知的并且包括如考慮打印頭與襯底之間的縫 隙內(nèi)的空氣力。為了避免這些空氣力對(duì)從該打印頭到該襯底的行進(jìn)的 液滴的影響，可在打印之前將離心分離機(jī)排空。這同樣也加快了蒸發(fā) 進(jìn)程并且可導(dǎo)致更短的運(yùn)行時(shí)間。
為了提高滾筒100上這些襯底102的準(zhǔn)確定位，優(yōu)選噴墨打印機(jī) 10配備有在打印之前檢查全部的膜102的位置的對(duì)準(zhǔn)相機(jī)(未示出)。 因此，優(yōu)選實(shí)際上所測(cè)得的這些位置由打印軟件使用以將這些液滴在 正確的位置淀積到這些膜102上。
為了在膜102表面中的一個(gè)表面附近集中所打印的物質(zhì)(如生物 活性物質(zhì))，根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例如下。在第一步驟 中，這些膜102被牢固地定位在旋轉(zhuǎn)滾筒100上并通過蓋107置于離心 分離機(jī)支撐結(jié)構(gòu)101中。將蓋107關(guān)閉并相對(duì)于這些膜102將這些打印 頭105定位。在第二步驟中，確定和調(diào)整膜支撐滾筒IOO相對(duì)于在旋 轉(zhuǎn)和高度方向上的靜止打印頭支架104的相對(duì)位置。在第三步驟中， 當(dāng)滾筒100相對(duì)緩慢地旋轉(zhuǎn)(通常每秒鐘只有幾轉(zhuǎn))時(shí)，基本上將全 部可打印的膜102打印。在第四步驟中，將滾筒100加速至高轉(zhuǎn)動(dòng)速 度，這種高轉(zhuǎn)動(dòng)速度通常為每秒鐘幾百轉(zhuǎn)。這個(gè)旋轉(zhuǎn)速度向這些膜102 上施加向心力，這種向心力使打印在這些膜102上的物質(zhì)在背向該旋 轉(zhuǎn)軸線的徑向外向方向(即朝向這些膜102的后表面)上滲透到這些 膜102中。保持滾筒100的旋轉(zhuǎn)，直到基本上所有的物質(zhì)材料已被穿 過這些膜102輸送并且已在它們的后表面被收集。有必要對(duì)在后表面 的膜進(jìn)行處理以提高那里的表面張力，并且更好地留住這種物質(zhì)材料。 當(dāng)已達(dá)到所希望的物質(zhì)輪廓時(shí)，將滾筒100減速，直至完全停止。在 最后的第五步驟中，將蓋107移開并且從支撐結(jié)構(gòu)101取出具有這些 膜102的支撐滾筒100。
另一種可能性是將這些膜102安裝在安裝結(jié)構(gòu)121上，這些安裝 結(jié)構(gòu)可繞著軸線122旋轉(zhuǎn)，該軸線平行于離心軸110，如圖5中所示。 噴墨裝置的這個(gè)實(shí)施例允許在打印這些膜102之后旋轉(zhuǎn)這些膜，例如旋轉(zhuǎn)180度。通過旋轉(zhuǎn)帶有處于這些旋轉(zhuǎn)的位置的這些薄膜102的滾 筒100，這些離心作用迫使該物質(zhì)材料流向這些膜102的前表面(打印 表面)，通過表面張力將這種物質(zhì)材料在該前表面保持在適當(dāng)?shù)奈恢谩?還可優(yōu)選對(duì)這些膜102的前表面進(jìn)行處理，這樣就增加表面張力。
用于制造生物測(cè)定襯底1的方法的優(yōu)選實(shí)施例如下，在該實(shí)施例 中，從這些打印頭105將多個(gè)物質(zhì)釋放到多個(gè)襯底102上。在第一步 驟中，這些膜102被牢固地定位在旋轉(zhuǎn)滾筒100上并通過蓋107置于離 心分離機(jī)支撐結(jié)構(gòu)101中。將蓋107關(guān)閉并相對(duì)于這些膜102將這些打 印頭105定位。在第二步驟中，確定和調(diào)整膜支撐滾筒IOO相對(duì)于在 旋轉(zhuǎn)和高度方向上的靜止打印頭支架104的相對(duì)位置。在第三步驟中， 當(dāng)滾筒100相對(duì)緩慢地旋轉(zhuǎn)(通常每秒鐘只有幾轉(zhuǎn))時(shí)，基本上將全 部可打印的膜102打印。該步驟確保了設(shè)有它們的各自的流體的全部 打印頭105經(jīng)過安裝到滾筒IOO上的全部的可打印膜102。在第四步驟 中，將這些膜102繞著它們的軸線122旋轉(zhuǎn)約180度，即平行于該離心 分離機(jī)的旋轉(zhuǎn)軸線110。在笫五步驟中，將滾筒IOO加速至高轉(zhuǎn)動(dòng)速度， 這種高轉(zhuǎn)動(dòng)速度通常為每秒鐘幾百轉(zhuǎn)。這個(gè)旋轉(zhuǎn)速度向這些膜102上
施加向心力，這種向心力使打印在這些膜102上的物質(zhì)在背向該旋轉(zhuǎn) 軸線的徑向向外方向(即朝向這些膜102的后表面)上滲透到這些膜 102中。當(dāng)已達(dá)到所希望的物質(zhì)在該前表面的收集時(shí)，將滾筒100減速， 直至完全停止。在最后的第六步驟中，將蓋107移開、從支撐結(jié)構(gòu)IOI 取出具有這些膜102的支撐滾筒100，并在最后用設(shè)有一組未打印的襯 底的另一個(gè)滾筒100替代。
最后，圖6中示出了噴墨設(shè)備10的另一個(gè)實(shí)施例。在此實(shí)施例中， 這些打印頭105安裝在外部圓柱形的靜止支撐結(jié)構(gòu)104上，而這些襯 底或膜102通過安裝裝置103安裝在滾筒100的外村上。在此實(shí)施例中， 旋轉(zhuǎn)滾筒IOO被放置在打印頭支撐機(jī)構(gòu)104中。當(dāng)這些膜102如前面所 描述的那樣打印之后，滾筒100開始旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，這種旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)迫使打 印的物質(zhì)材料聚集在這些膜102的前表面，即朝向這些打印頭105的 表面。
雖然在特定實(shí)施例方面并參考某些附圖以及前面的描述對(duì)本發(fā)明 進(jìn)行了說明和描述，但這些說明和描述應(yīng)視為示例性而不是限制性的。 本發(fā)明并不限于所描述的這些實(shí)施例。相反，根據(jù)本發(fā)明的噴墨打印機(jī)可用于任何液滴向膜上的精確放置。本發(fā)明特別適用于制造用于分 子診斷的生物傳感器。診斷包括復(fù)雜生物混合物(例如血液、尿液、 精液或唾液)中蛋白質(zhì)和核酸的快速而靈敏的檢測(cè)，以進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試 或中央實(shí)驗(yàn)室中的診斷。其它應(yīng)用在藥物(用于心臟病學(xué)、傳染性疾
病和腫瘤學(xué)的DNA/蛋白質(zhì)診斷)、食品以及環(huán)境it斷領(lǐng)域。
在附圖中，為了圖示的目的，將一些元件的大小放大且并不按比
例繪制。在指單數(shù)名詞而使用不定冠詞或定冠詞時(shí)，如"一個(gè)"、"該"
時(shí)，這包括該名詞的復(fù)數(shù)形式，除非另有說明。
另外，本說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語第一、第二、第三等用于
區(qū)別類似的元件而不一定用于描述次續(xù)或時(shí)間順序。將會(huì)理解，如此
實(shí)施例可以通過其它順序執(zhí)行，而不是以本申請(qǐng)文件所描述的順序執(zhí) 行。
而且，本說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語"頂部"、"底部"、"上 方，，、"下面，，等僅用于描述目的，而不一定描述相對(duì)位置。將會(huì)理
的發(fā)明實(shí)施方式可以在其它方向上執(zhí)行，而不在本申請(qǐng)文件舉例或說 明的方向上執(zhí)行。
應(yīng)注意，本說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語"包括"不應(yīng)當(dāng)被
解釋為對(duì)之后列出的裝置進(jìn)行限制；并不排除其它元件或步驟。因此，
表達(dá)方式"一種設(shè)備包括裝置A和B，，的范圍不應(yīng)限制成設(shè)備僅由器 件A和B所構(gòu)成。這就意味著對(duì)本發(fā)明而言，這種設(shè)備的唯一相關(guān)的 器件是A和B。
1權(quán)利要求
1.噴墨設(shè)備(10)，所述噴墨設(shè)備用于通過向襯底(102)上釋放多個(gè)物質(zhì)來制造生物測(cè)定襯底(102)，所述設(shè)備(10)包括至少一個(gè)打印頭(105)以及分別用于打印頭(105)和襯底(102)的安裝裝置(104，103)，其中所述設(shè)備進(jìn)一步包括使所述襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)的裝置。
2. 如權(quán)利要求1所述的噴墨設(shè)備(10)，其中，使所述襯底進(jìn)行 加速運(yùn)動(dòng)的所述裝置包括離心分離機(jī)，所述離心分離機(jī)裝備有用于旋 轉(zhuǎn)滾筒(100)的至少一個(gè)驅(qū)動(dòng)裝置以及用于所述旋轉(zhuǎn)滾筒(100)的 支撐結(jié)構(gòu)(101)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的噴墨設(shè)備(10),其中，用于所述打 印頭(105)的安裝裝置(104)被靜止地設(shè)在所述旋轉(zhuǎn)滾筒的所述支 撐結(jié)構(gòu)(101)上。
4. 如權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中， 用于所述襯底(102)的所述安裝裝置(103)設(shè)在所述旋轉(zhuǎn)滾筒(100) 上。
5. 如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中，用 于所述打印頭(105)的所述安裝裝置(104)被中心地布置在所述旋 轉(zhuǎn)滾筒(100)內(nèi)。
6. 如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中，用于 所述打印頭(105)的所述安裝裝置(104)被同心地布置在所述旋轉(zhuǎn) 滾筒(100)周圍。
7. 如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中，用 于所述襯底(102)的所述安裝裝置包括能夠?qū)⑺鲆r底(102)相對(duì) 于作用在所述襯底上的向心力而對(duì)準(zhǔn)的旋轉(zhuǎn)裝置(121)。
8. 如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中所述 設(shè)備進(jìn)一步包括檢測(cè)裝置，所述檢測(cè)裝置用于評(píng)估在所述襯底(102) 的厚度上的所述物質(zhì)的滲透深度。
9. 如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的噴墨設(shè)備(10)，其中所述 設(shè)備進(jìn)一步包括分別測(cè)量和調(diào)整打印頭與襯底的安裝裝置(104， 103) 的相對(duì)位置的裝置。
10. 用于制造生物測(cè)定襯底(102)的方法，其中多個(gè)物質(zhì)從打印頭(105)釋放在所述襯底(102)上，并且使所述襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)。
11. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其中，所述襯底U02)在大致垂 直于所述襯底的平面的方向上進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)。
12. 如權(quán)利要求IO或11所述的方法，其中通過將所述村底定位于 離心機(jī)的所述旋轉(zhuǎn)滾筒(100)上并高速旋轉(zhuǎn)所述滾筒來使所述襯底(102)進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)，所述高速旋轉(zhuǎn)向所述襯底(102)上施加向心 力。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述旋轉(zhuǎn)滾筒(100)為低 速或零速時(shí)，將所述物質(zhì)從所述打印頭(105)釋放到所述襯底(102) 上。
14. 如權(quán)利要求10至13中的任一項(xiàng)所述的方法，其中安裝所述襯 底(102)，從而使所述向心力從所述村底的與所述打印相對(duì)的側(cè)面至 所述打印表面起作用。
15. 如權(quán)利要求10至13中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，安裝所述 襯底(102)以使所述向心力從所述襯底的所述打印表面至與所述打印 表面相對(duì)的表面起作用。
16. 如權(quán)利要求10至15中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，在加速運(yùn) 動(dòng)期間對(duì)在所述村底(102)的厚度上所述物質(zhì)的滲透深度進(jìn)行測(cè)量。
17. 如權(quán)利要求1所述的噴墨設(shè)備(10)的用途，其中所述物質(zhì)包 括生化反應(yīng)物，和/或低核苷酸，和/或多肽，和/或蛋白質(zhì)，和/或細(xì)胞， 和/或(部分的)RNA/PNA/LNA。
18. 測(cè)定襯底，所述測(cè)定襯底包括用于生物分析的多個(gè)物質(zhì)，可通 過根據(jù)權(quán)利要求IO至17中的任一項(xiàng)所述的方法獲得所述測(cè)定襯底。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制造生物測(cè)定襯底的噴墨設(shè)備(10)。該設(shè)備從裝有物質(zhì)的打印頭(105)將多個(gè)物質(zhì)釋放到該襯底(102)上。該設(shè)備進(jìn)一步包括使打印的襯底進(jìn)行加速運(yùn)動(dòng)(100)的裝置。大致垂直于襯底(102)的表面起作用的加速運(yùn)動(dòng)起到控制物質(zhì)滲透至襯底(102)中的作用。本發(fā)明還涉及用于制造生物測(cè)定襯底的方法以及可通過這種方法獲得的生物測(cè)定襯底。
文檔編號(hào)B01J19/00GK101516493SQ200780035202
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者A·皮里克, J·F·迪克斯曼, R·庫(kù)爾特 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司