專利名稱：水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。
背景技術(shù)：
目前微粒制備的方法主要有機械粉碎法、液體抗溶劑法、噴霧干燥法和冷凍法等。這些方法雖然操作簡單，但都存在著一些缺點和不足，如有機溶劑用量大、產(chǎn)品中殘余的有機溶劑含量高、待微?；娜苜|(zhì)熱敏性降解嚴重等，最重要的是這些方法都難以控制產(chǎn)品的粒徑大小、分布及產(chǎn)品形貌。雖然這些方法仍然在大宗石化產(chǎn)品的生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用，但近年來隨著人們對食品、藥物需求(品種、質(zhì)量)的日益提高，這些傳統(tǒng)的方法顯然已經(jīng)越來越難以滿足人們的需求。
近年來，隨著超臨界流體技術(shù)研究的深入，利用超臨界流體技術(shù)制造微米級、納米級微粒被認為是取代現(xiàn)存微粒制備技術(shù)的有效途徑之一。以超臨界流體技術(shù)為基礎(chǔ)的微粒化技術(shù)大致上可分為4類(1)超臨界溶液快速膨脹法(RESS)；(2)超臨界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法(SAS)；(3)從氣體飽和溶液中得到微粒法(PGSS)。這些方法的特性如表1所示。
表1 各種超臨界流體技術(shù)微?；椒ǖ谋容^

1998年，Sievers等提出了帶氣泡干燥器的CO2輔助霧化法(carbon dioxideassisted nebulization with bubble dryer，CAN-BD)，超臨界CO2與溶液在三通內(nèi)完成混合，經(jīng)流量限制器膨脹，形成氣溶膠微小液滴，并用預(yù)熱N2干燥成微粒。由于CAN-BD的關(guān)鍵部位是有效混合體積很小的三通，混合程度不高，實驗重復(fù)性差。2002年，Reverchon及其同事將三通改進為帶有馬鞍型填料的飽和器，并將該工藝命名為超臨界輔助霧化造粒技術(shù)(Supercritical fluid assisted atomization，SAA)，該技術(shù)既能用于水溶性物質(zhì)的微粒化，也能用于脂溶性物質(zhì)的微?；?，有廣泛的應(yīng)用范圍。SAA技術(shù)雖然較原有CAN-BD工藝有所改進，但仍存在著超臨界二氧化碳和溶液在飽和器內(nèi)兩相間傳質(zhì)速度過慢等問題，導(dǎo)致混合效率低、停留時間過長等，由此容易引起溶質(zhì)的提前析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。
水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)CO2鋼瓶與過濾器、第一冷卻器、第一注射泵、溫控加熱緩沖罐、水力空化混合器、熱交換器、第二注射泵、溶液儲罐相接，N2鋼瓶與加熱器、沉淀器、真空泵、第二冷卻器、流量計相接，水力空化混合器與噴嘴和沉淀器相接，混合器與溫度控制器、壓力表和安全閥相連，沉淀器與溫度控制器和壓力表相連。
所述的水力空化混合器具有上釜體、下釜體，上釜體和下釜體通過螺栓聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板，上釜體有CO2進料口、溶液進料口，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口、下釜體底部設(shè)有出口，并與噴嘴相接。所述的篩板為單孔或多孔。
水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的方法包括如下特征1)在水力空化混合器內(nèi)安裝空隙率為10～50％的篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO2和溶液的快速混合，使超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量與平衡溶解度接近；2)在溫度為20～85℃、壓力為6～20MPa、溶液流量為10～100ml/min和超臨界二氧化碳流量為10～250g/min的條件下，超臨界二氧化碳和溶液的混合液經(jīng)內(nèi)徑為50～200μm的噴嘴噴入到沉淀器中，液滴瞬間膨脹，使溶解在液滴內(nèi)的CO2迅速釋放，形成二次液滴，二次液滴與進入沉淀器內(nèi)的N2在50～120℃溫度下進行傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到固體微粒；3)利用安裝在沉淀器底部的燒結(jié)板，收集得到微粒；4)CO2、N2、溶劑混合氣體進入冷凝器，溶劑回收后重復(fù)利用。
本發(fā)明采用了水力空化增強超臨界輔助霧化原理，以解決現(xiàn)有微粒制備技術(shù)中存在的溶解度低、粒徑分布范圍寬、操作工藝復(fù)雜、收率低、成本高、殘留污染難以控制、成品質(zhì)量難以保證等問題，特別是有效地解決了SAA中存在的超臨界二氧化碳和溶液在飽和器內(nèi)兩相間傳質(zhì)速度過慢，混合效率低、停留時間過長、溶質(zhì)提前析出、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。
本發(fā)明具有操作條件相對溫和、操作工藝簡單、溶劑殘留低、產(chǎn)品粒徑分布窄，既能用于水溶性物質(zhì)的微?；?，也能用于脂溶性物質(zhì)的微粒化，有廣泛的應(yīng)用范圍等特點，兩股物料分別是高壓壓縮CO2和有機溶劑或水溶液，溶質(zhì)可以是溶于水或有機溶劑的藥物(如鹽酸左氧氟沙星、羅紅霉素、阿斯匹林、沙丁胺醇等)、聚合物(如聚乳酸等)、色素、無機鹽中的任何一種。


圖1是水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明的水力空化混合器結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施例方式
如圖1所示，水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)中，CO2鋼瓶1與過濾器2、第一冷卻器3、第一注射泵4、溫控加熱緩沖罐5、水力空化混合器6、熱交換器7、第二注射泵8、溶液儲罐9相接，N2鋼瓶11與加熱器12、沉淀器13、真空泵14、第二冷卻器15、流量計16相接，水力空化混合器與噴嘴10、沉淀器13相接。為控制系統(tǒng)的溫度與壓力，水力空化混合器6與溫度控制器、壓力表和安全閥相連，沉淀器與溫度控制器和壓力表相連。
系統(tǒng)由三條物料供應(yīng)線，即超臨界二氧化碳、液體溶液和已預(yù)熱N2等的管線組成。液體CO2取之于鋼瓶，經(jīng)過壓縮機加壓和熱水浴升溫后進入水力空化混合器，當(dāng)壓力升到預(yù)設(shè)值時開動高壓液體泵，將溶液打進水力空化混合器，超臨界二氧化碳和溶液充分混合，水力空化混合器由電加熱控溫。水力空化混合器出口處裝有一個大小可調(diào)控的噴嘴，混合液經(jīng)噴嘴進入沉淀器。N2經(jīng)過換熱器加熱后也進入沉淀器，與CO2及液滴在沉淀器中形成湍流，進行劇烈的傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到微粒，沉淀器底部裝有燒結(jié)板，截留得到的微粒。氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來，回收并重復(fù)利用，殘余的氣體混合物(CO2+N2)通過轉(zhuǎn)子流量計測量其流量。
如圖2所示，水力空化混合器具有上釜體24、下釜體23，上釜體和下釜體通過螺栓20聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板21，上釜體有CO2進料口17、溶液進料口19，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口18、下釜體底部設(shè)有出口22，并與噴嘴10相接。篩板為單孔或多孔，空隙率為10～50％。
在水力空化混合器內(nèi)，超臨界二氧化碳和溶液混合液在入口處強烈碰撞達到初次混合后通過篩板，壓力降低，由于壓力降低到某一臨界數(shù)值(一般為水的汽化壓力)以下時，水流內(nèi)部形成空穴、空洞或空腔，即產(chǎn)生空化泡的現(xiàn)象。這些空化泡在正壓作用下潰滅，其潰滅過程僅持續(xù)幾微秒，從而在該點產(chǎn)生瞬間高溫高壓并伴有強烈的沖擊波和時速高達400km/h的射流，這些極端環(huán)境造成CO2和溶液的快速二次混合，使實際超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量能與平衡溶解度接近。
以下實施例結(jié)合圖1、2，詳述水力空化增強超臨界輔助霧化裝置的操作和制備微粒的實例，但不意味著限制本發(fā)明的范圍。
實施例1鹽酸左氧氟沙星微粒的制備首先配制適量的濃度為2mg/ml的鹽酸左氧氟沙星甲醇溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱到40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開壓縮機，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至8MPa，溫控箱加熱至40℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為60℃，并通入40NL/min預(yù)熱至60℃的氮氣。然后向水力空化混合器內(nèi)通入60g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/8；將水力空化混合器升壓到8MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入25ml/min的鹽酸左氧氟沙星甲醇溶液，停留時間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在8MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實驗結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮氣源；卸下沉淀器收集粉體，進行分析。得到鹽酸左氧氟沙星產(chǎn)品為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.2μm，粒度分布0.45～1.7μm，甲醇殘留量為0。
實施例2聚乳酸微粒的制備首先配制適量的濃度為6mg/ml的聚乳酸二氯甲烷溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱到40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到100μm；打開壓縮機，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至8MPa，溫控箱加熱至40℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為70℃，并通入40NL/min預(yù)熱至70℃的氮氣。然后向水力空化混合器內(nèi)通入50g/min的CO2流體，銅篩板空隙率(8個1mm的圓孔)為0.32；將水力空化混合器升壓到8MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入35ml/min的聚乳酸二氯甲烷溶液，停留時間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在8MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實驗結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮氣源；卸下沉淀器收集粉體，進行分析。得到聚乳酸為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.8～2.1μm，二氯甲烷殘留量為0。
實施例3阿斯匹林微粒的制備首先配制適量的濃度為2mg/ml的阿斯匹林乙醇溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱為60℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開壓縮機，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至9MPa，溫控箱加熱至60℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為90℃，并通入50N L/min預(yù)熱至90℃的熱氮氣。然后向水力空化混合器內(nèi)通入65g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到9MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入40ml/min的阿斯匹林乙醇溶液，停留時間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在9MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實驗結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮氣源；卸下沉淀器收集粉體，進行分析。得到阿斯匹林乙醇為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.85～2.5μm，乙醇殘留量為0。
實施例4羅紅霉素微粒的制備首先配制適量的濃度為15mg/ml的羅紅霉素丙酮溶液適量，并用水浴將溶液預(yù)熱為40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開壓縮機，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至9.5MPa，溫控箱加熱至50℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為80℃，并通入45N L/min預(yù)熱至80℃的熱氮氣。然后向水力空化混合器內(nèi)通入60g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到9.5MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入45ml/min的羅紅霉素丙酮溶液，停留時間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在9.5MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上。氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實驗結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮氣源；卸下沉淀器收集粉體，進行分析。得到羅紅霉素為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.3μm，粒度分布0.95～2.8μm，丙酮殘留量為0。
實施例5沙丁胺醇微粒的制備首先配制適量的濃度為6mg/ml的沙丁胺醇甲醇溶液適量，并用水浴將溶液預(yù)熱為50℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開壓縮機，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至10MPa，溫控箱加熱至50℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為70℃，并通入40N L/min預(yù)熱至70℃的熱氮氣。然后向水力空化混合器內(nèi)通入50g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到10MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入40ml/min的沙丁胺醇甲醇溶液，停留時間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在10MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實驗結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮氣源；卸下沉淀器收集粉體，進行分析。得到沙丁胺醇為淡黃色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.9～2.5μm，甲醇殘留量為0。
權(quán)利要求
1.一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，CO2鋼瓶(1)與過濾器(2)、第一冷卻器(3)、第一注射泵(4)、溫控加熱緩沖罐(5)、水力空化混合器(6)、熱交換器(7)、第二注射泵(8)、溶液儲罐(9)相接，N2鋼瓶(11)與加熱器(12)、沉淀器(13)、真空泵(14)、第二冷卻器(15)、流量計(16)相接，水力空化混合器與噴嘴(10)、沉淀器(13)相接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，所述的水力空化混合器具有上釜體(24)、下釜體(23)，上釜體(24)和下釜體(23)通過螺栓(20)聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板(21)，上釜體有CO2進料口(17)、溶液進料口(19)，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口(18)、下釜體底部設(shè)有出口(22)，并與噴嘴(10)相接。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，所述的篩板為單孔或多孔。
4.一種使用如權(quán)利要求1所述系統(tǒng)的水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的方法，其特征在于包括如下1)在水力空化混合器內(nèi)安裝空隙率為10～50％的篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO2和溶液的快速混合，使超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量與平衡溶解度接近；2)在溫度為20～85℃、壓力為6～20MPa、溶液流量為10～100ml/min和超臨界二氧化碳流量為10～250g/min的條件下，超臨界二氧化碳和溶液的混合液經(jīng)內(nèi)徑為50～200μm的噴嘴噴入到沉淀器中，液滴瞬間膨脹，使溶解在液滴內(nèi)的CO2迅速釋放，形成二次液滴，二次液滴與進入沉淀器內(nèi)的N2在50～120℃溫度下進行傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到固體微粒；3)利用安裝在沉淀器底部的燒結(jié)板，收集得到微粒；4)CO2、N2、溶劑混合氣體進入冷凝器，溶劑回收后重復(fù)利用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水力空化增強超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。包括如下特征1)在水力空化混合器內(nèi)安裝篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO
文檔編號B01J2/02GK101053804SQ20071006726
公開日2007年10月17日 申請日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者關(guān)怡新, 蔡美強, 姚善涇, 朱自強 申請人:浙江大學(xué)