本發(fā)明屬于甾體化合物發(fā)酵菌渣處理及其資源化利用技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種甾體化合物發(fā)酵菌渣固化及脫水處理的方法。

背景技術(shù)：

甾體藥物是產(chǎn)量僅次于抗生素的第二大類藥物，我國甾體藥物年產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的1/3左右，皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)能力和實(shí)際產(chǎn)量均居世界第一位。

甾體化合物發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量菌渣，該菌渣含水率高(70～93％)，且富含有機(jī)質(zhì)。未經(jīng)處理的甾體化合物發(fā)酵菌渣放置一段時(shí)間會(huì)二次發(fā)酵，導(dǎo)致菌渣變黏、變稀、散發(fā)惡臭，對周圍環(huán)境造成嚴(yán)重危害，同時(shí)也使菌渣的儲(chǔ)存與運(yùn)輸成為難題。甾體化合物發(fā)酵菌渣中的水分絕大多數(shù)存在于菌絲體內(nèi)部或吸附在菌絲體表面，大量的水分以膠態(tài)水形式存在，自由水含量很少，因此用常規(guī)的壓濾和離心不能有效的除去菌渣中的水分。采用加熱脫水的方法雖然能使菌渣徹底干燥，但是處理過程耗能大，處理成本非常高。發(fā)酵菌渣直接焚燒也是處理甾體化合物發(fā)酵菌渣的一種辦法，但因?yàn)樵摼矢?，必須外加燃料補(bǔ)充熱值的不足，因此直接焚燒處理成本太高(約2000元/噸濕菌渣)，難以大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。

研究甾體化合物發(fā)酵菌渣低成本固化及脫水處理的方法，對于解決甾體化合物發(fā)酵菌渣二次發(fā)酵、儲(chǔ)存運(yùn)輸困難、脫水成本高、資源化利用和無害化處理成本高的問題具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種甾體化合物發(fā)酵菌 渣低成本固化及脫水處理的方法，所述方法在常溫下即可實(shí)現(xiàn)甾體化合物發(fā)酵菌渣的干爽固化，降低了濕菌渣脫水的成本，避免了菌渣二次發(fā)酵產(chǎn)生的環(huán)境污染，便于發(fā)酵菌渣的儲(chǔ)存和運(yùn)輸，解決了甾體化合物發(fā)酵菌渣資源化利用和無害化處理成本高的問題，為甾體化合物發(fā)酵菌渣固化脫水與進(jìn)一步資源化利用提供了一種新的方法。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種甾體化合物發(fā)酵菌渣固化及脫水處理的方法，所述方法為：將甾體化合物發(fā)酵菌渣與固化劑混合，進(jìn)行固化反應(yīng)，脫除甾體化合物發(fā)酵菌渣中的水分，得到干爽的固化物；其中，所述固化劑為：可形成水合物、可吸收水分或可與水反應(yīng)的無機(jī)物和/或有機(jī)物中的任意一種或至少兩種的組合。

所述固化劑可為：可形成水合物的有機(jī)物、可形成水合物的無機(jī)物、可吸收水分的有機(jī)物、可吸收水分的無機(jī)物、可與水反應(yīng)的無機(jī)物或可與水反應(yīng)的有機(jī)物中的任意一種或至少兩種的組合。典型但非限制性的固化脫水劑組合為：可形成水合物的無機(jī)物與可與水反應(yīng)的無機(jī)物，可形成水合物的有機(jī)物與可吸收水分的無機(jī)物，可與水反應(yīng)的有機(jī)物、可吸收水分的有機(jī)物與可形成水合物的有機(jī)物，可形成水合物的有機(jī)物、可與水反應(yīng)的無機(jī)物、可形成水合物的無機(jī)物與可與水反應(yīng)的有機(jī)物等。

本發(fā)明提供的甾體化合物發(fā)酵菌渣的處理方法，利用固化劑吸收甾體化合物發(fā)酵菌渣中的水分，避免了甾體化合物發(fā)酵菌渣的二次發(fā)酵對環(huán)境造成的污染，解決了甾體化合物發(fā)酵菌渣常溫下儲(chǔ)存與運(yùn)輸困難、脫水成本高、資源化利用成本高和無害化處理成本高的問題。

所述甾體化合物發(fā)酵菌渣為制備甾體化合物過程中產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣。

所述甾體化合物為化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有甾體母核，即它的基本碳架具有一個(gè) “環(huán)戊烷并多氫菲”的母核和三個(gè)側(cè)鏈的化合物。優(yōu)選地，所述甾體化合物為皮質(zhì)激素類藥物及其制備中間體、性激素類藥物及其制備中間體或麻醉與肌松類藥物及其制備中間體中的任意一種或至少兩種的組合。

所述皮質(zhì)激素類藥物為人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素極其衍生物，包括鹽皮質(zhì)激素類藥物與糖皮質(zhì)激素類藥物，如醛固酮、可的松和地塞米松等；所述性激素類藥物包括雌激素類藥物、孕激素類藥物、雄激素類藥物、蛋白質(zhì)同化激素類藥物和促性腺激素類藥物等；所述麻醉與肌松類藥物為麻醉藥與肌松藥。

所述甾體化合物可為皮質(zhì)激素類藥物、制備皮質(zhì)類激素的中間體、性激素類藥物、制備性激素類藥物的中間體、麻醉與肌松類藥物或制備麻醉與肌松類藥物的中間體中的任意一種或至少兩種的組合。典型但非限制性的組合為：皮質(zhì)激素類藥物與性激素類藥物，制備性激素類藥物的中間體與制備皮質(zhì)類激素的中間體，皮質(zhì)激素類藥物、性激素類藥物與麻醉與肌松類藥物，制備性激素類藥物的中間體、制備皮質(zhì)類激素的中間體與制備麻醉與肌松類藥物的中間體，皮質(zhì)激素類藥物制備性激素類藥物的中間體與麻醉與肌松類藥物，性激素類藥物、制備性激素類藥物的中間體、麻醉與肌松類藥物或制備麻醉與肌松類藥物的中間體。

所述固化劑為可形成水合物、可吸收水分或可與水反應(yīng)的無機(jī)鹽和/或有機(jī)鹽中的任意一種或至少兩種的組合。所述固化劑可為：可形成水合物的無機(jī)鹽、可形成水合物的有機(jī)鹽、可吸收水分的有機(jī)鹽、可吸收水分的無機(jī)鹽、可與水反應(yīng)的有機(jī)鹽或可與水反應(yīng)的無機(jī)鹽中的任意一種或至少兩種的組合。典型但非限制性的組合為：可形成水合物的無機(jī)鹽與可吸收水分的無機(jī)鹽，可形成水合物的有機(jī)鹽與可吸收水分的有機(jī)鹽，可吸收水分的無機(jī)鹽、可與水反應(yīng)的有機(jī)鹽與可與水反應(yīng)的無機(jī)鹽，可吸收水分的有機(jī)鹽、可吸收水分的無機(jī)鹽 與可與水反應(yīng)的有機(jī)鹽，可形成水合物的無機(jī)鹽、可形成水合物的有機(jī)鹽、可吸收水分的有機(jī)鹽與可吸收水分的無機(jī)鹽。

優(yōu)選地，所述固化劑為硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽、銨鹽或醋酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。典型但非限制性的組合為：硫酸鹽與碳酸鹽，亞硫酸鹽與鹽酸鹽，鹽酸鹽與磷酸鹽，硅酸鹽、醋酸鹽與銨鹽，碳酸鹽、鹽酸鹽與磷酸鹽，磷酸鹽、銨鹽與硅酸鹽，碳酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽與醋酸鹽。

優(yōu)選地，所述固化劑為硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鋁、硫酸鋁鉀、硫酸亞鐵、硫酸鐵、硫酸銅、硫酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氯化鎂、氯化鈣、醋酸鈉、氧化鈣或無水硅膠中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為氧化鈣和/或無水硅膠。典型但非限制性的組合可選自：硫酸鈉與硫酸鎂，硫酸鈉、硫酸鐵與氯化鎂，硫酸鋁、硫酸鋁鐵、硫酸銅與硫酸鈣，氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化鈣與醋酸鈉，碳酸鎂、硫酸鋁鐵、碳酸鈣與氯化鎂，醋酸鈉、硫酸鐵、氧化鈣與無水硅膠，硫酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂與碳酸鈣，硫酸鎂、硫酸鋁、硫酸銅與硫酸鈣。

所述固化劑的添加量為甾體化合物發(fā)酵菌渣質(zhì)量的5-150％，如10％、20％、30％、40％、60％、80％、100％、110％、120％、130％或140％等，優(yōu)選為50-120％。

所述甾體化合物發(fā)酵菌渣與固化劑的混合方式為：單一組分固化劑與甾體化合物發(fā)酵菌渣一步混合、多組分固化劑混合后與甾體化合物發(fā)酵菌渣一步混合或多組分固化劑各組分與甾體化合物發(fā)酵菌渣分步混合。

所述甾體化合物發(fā)酵菌渣與固化劑混合的方式為機(jī)械攪拌、翻攪或擠壓中的任意一種或至少兩種的組合。典型但非限制性的組合為：機(jī)械攪拌與翻攪， 翻攪與擠壓，機(jī)械攪拌與擠壓，機(jī)械攪拌、翻攪與擠壓。所述混合的目的為將甾體化合物發(fā)酵菌渣與固化劑混合均勻。

所述固化反應(yīng)的溫度為0-80℃，如2℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃或75℃等，優(yōu)選為10-60℃。

選擇不同的固化劑，固化反應(yīng)的時(shí)間不同。優(yōu)選地，所述固化反應(yīng)進(jìn)行到得到干爽狀態(tài)的固化物為止。干爽狀態(tài)的固化物，便于運(yùn)輸及存儲(chǔ)，也防止了甾體化合物發(fā)酵菌渣的二次發(fā)酵。

甾體化合物經(jīng)固化反應(yīng)之后，得到干爽狀態(tài)的固化物。所述固化物還可以進(jìn)一步脫水，得到干燥物。

優(yōu)選地，所述進(jìn)一步脫水的溫度為20-150℃，如25℃、35℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、95℃、110℃、120℃、130℃或140℃等，優(yōu)選為30-100℃。經(jīng)過固化反應(yīng)之后，固化物進(jìn)一步脫水的溫度降低10％以上，最高達(dá)到50％，實(shí)現(xiàn)了菌渣脫水成本的降低。

優(yōu)選地，采用加熱、風(fēng)干或蒸發(fā)中的任意一種或至少兩種的組合方式對固化物進(jìn)一步脫水。典型但非限制性的組合為：加熱與風(fēng)干，加熱與蒸發(fā)，風(fēng)干與蒸發(fā)，加熱、風(fēng)干與蒸發(fā)。由此可見，經(jīng)固化反應(yīng)之后，甾體化合物發(fā)酵菌渣更容易脫水，脫水方式更簡單。

所述固化物和/或干燥物進(jìn)行資源化利用或焚燒處理。所述資源化利用是指固化物和/或干燥物用作固態(tài)燃料或以其它形式進(jìn)行利用。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供了一種甾體化合物發(fā)酵菌渣固化及脫水處理的方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將甾體化合物發(fā)酵濕菌渣與固化劑混合后在0-80℃條件下進(jìn)行固化反 應(yīng)，得到干爽的固化物，其中，固化劑的質(zhì)量是甾體化合物發(fā)酵菌渣質(zhì)量的5-150％；

(2)將固化物在20-150℃條件下進(jìn)一步脫水，得到干燥物；

(3)將固化物和/或干燥物進(jìn)行資源化利用或焚燒處理。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明通過低成本的固化劑實(shí)現(xiàn)了甾體化合物發(fā)酵菌渣的常溫固化，避免了菌渣二次發(fā)酵產(chǎn)生的環(huán)境污染，同時(shí)解決了菌渣儲(chǔ)存難及運(yùn)輸難的問題。

(2)本發(fā)明通過固化劑使甾體化合物發(fā)酵菌渣固化，固化處理后的甾體化合物發(fā)酵菌渣脫水溫度降低10％以上，最高達(dá)到50％，實(shí)現(xiàn)了菌渣脫水成本的降低。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1提供的甾體化合物發(fā)酵菌渣處理前后的菌渣形貌對比圖，其中，a圖為菌渣處理前形貌圖，b圖為菌渣處理后形貌圖。

圖2為實(shí)施例2提供的甾體化合物發(fā)酵菌渣固化前后的菌渣形貌對比圖，其中，a圖為菌渣處理前形貌圖，b圖為菌渣處理后形貌圖。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，所列實(shí)施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。

實(shí)施例1

稱取制備11α-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮的赭曲霉菌發(fā)酵菌渣10g(如圖1a所示)，按赭曲霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的5％添加0.5g固化劑(主要成分硫酸鈉)，添加方式為：一步添加，于10℃下，將菌渣與固化劑混合均勻進(jìn)行反 應(yīng)，直至形成干爽的固化物(如圖1b所示)。固化物脫水過程操作溫度范圍為80-150℃，最佳脫水溫度范圍為90-140℃。

赭曲霉菌制備其它甾體化合物，如11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮、11α-羥基-13β-乙基-4-烯-3,17-二酮或15α-羥基-13β-乙基-4-烯-3,17-二酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例2

稱取制備16β-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮的黑曲霉菌發(fā)酵菌渣10g(如圖2a所示)，按黑曲霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的30％添加3g固化劑(主要成分硫酸鈉)，添加方式為：一步添加，于40℃下，將菌渣與固化劑混合均勻進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物(如圖2b所示)。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為80-130℃。

實(shí)施例3

稱取制備氫化可的松的藍(lán)色梨頭霉菌發(fā)酵菌渣10g，按藍(lán)色梨頭霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量40％添加4g固化劑(主要成分硫酸亞鐵)，添加方式為：一步添加，于25℃下，將菌渣與固化劑混合均勻進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為50-120℃。

藍(lán)色梨頭霉菌制備其它甾體化合物，如14α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮或11β-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例4

稱取制備11α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮的黑根霉菌發(fā)酵菌渣10g，按黑根霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的50％添加5g固化劑(主要成分硫酸鎂)，添加方式為：一步添加，于25℃下，將菌渣與固化劑混合均勻進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為 50-100℃。

黑根霉菌制備其它甾體化合物，如11α-羥基環(huán)氧黃體酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例5

稱取制備11β-羥基-16ɑ,l7α-環(huán)氧孕甾-4-烯-3,20-二酮的小克銀漢霉菌發(fā)酵菌渣10g，按小克銀漢霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的80％添加8g固化劑(主要成分硫酸鐵)，添加方式為：一步添加，于20℃下，將菌渣與固化劑混合均勻進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為30-110℃。

小克銀漢霉菌制備其它甾體化合物，如7α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮或9α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例6

稱取制備16α-羥基潑尼松龍的玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣10g，按玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的100％添加10g固化劑(主要成分碳酸鈉)，添加方式為：一步添加，于25℃下，將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為30-100℃。

實(shí)施例7

稱取制備11α-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮的赭曲霉菌發(fā)酵菌渣10g，按赭曲霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的120％添加12g固化劑(主要成分碳酸鈣)，添加方式為：一步添加，于35℃下，將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為40-100℃。

赭曲霉菌制備其它甾體化合物，如11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮、11α-羥基-13β-乙基-4-烯-3,17-二酮或15α-羥基-13β-乙基-4-烯-3,17-二酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例8

稱取制備氫化可的松的藍(lán)色梨頭霉菌發(fā)酵菌渣10g，按藍(lán)色梨頭霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的150％添加15g固化劑(主要成分氯化鈣)，添加方式為：一步添加，于60℃下，將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為50-110℃。

藍(lán)色梨頭霉菌制備其它甾體化合物，如14α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮、11β-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮時(shí)產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣也能用所述方法進(jìn)行固化脫水。

實(shí)施例9

稱取制備16α-羥基潑尼松龍的玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣10g，按玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的150％添加15g固化劑(主要成分硫酸鈉和碳酸鈉)，添加方式為：先添加硫酸鈉再添加碳酸鈉，于0℃下，將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為30-100℃。

實(shí)施例10

稱取制備16α-羥基潑尼松龍的玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣10g，按玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的100％添加10g固化劑(主要成分石灰和硫酸鋁鉀的混合物)，添加方式為：將石灰和硫酸鋁鉀的混合物添加到玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵菌渣中，于80℃下將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為30-100℃。

實(shí)施例11

稱取制備雄甾烯酮的分枝桿菌發(fā)酵菌渣10g，按分枝桿菌發(fā)酵菌渣質(zhì)量的100％添加10g固化劑(主要成分硫酸鈉和碳酸鈉)，添加方式為：一步添加，于20℃下，將菌渣與固化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，直至形成干爽的固化物。固化物脫水過程操作溫度范圍為20-150℃，最佳脫水溫度范圍為30-100℃。

制備麻醉與肌松類藥物或麻醉與肌松類藥物的中間體的過程中產(chǎn)生的發(fā)酵菌渣與上述實(shí)施例中的發(fā)酵菌渣性質(zhì)類似，也可用上述實(shí)施例所述的方法進(jìn)行固化脫水。

申請人聲明，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，任何屬于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。