專利名稱：：制備通過接枝聚合在溶液中獲得的并基于固體聚醚的共聚物的方法制備通過接枝聚合在溶液中獲得的并基于固體聚醚的共聚物的方法本發(fā)明涉及一種制備用做微水溶性物質(zhì)的增溶劑的固體共聚物的方法，所述共聚物是作為溶液通過乙酸乙烯酯和N-乙烯基內(nèi)酰胺在聚醚存在下聚合獲得的。本發(fā)明還涉及一種從所述共聚物和微水溶性物質(zhì)制備固溶體的方法。相應的共聚物如上所述適合用做微水溶性物質(zhì)的增溶劑。在尤其生物活性物質(zhì)的均勻制劑的生產(chǎn)中，疏水性、即微水溶性物質(zhì)的增溶已經(jīng)十分重要。增溶表示用表面活性化合物(即，增溶劑)使得微溶于或不溶于特定溶劑、尤其水的物質(zhì)變成能溶解。這些增溶劑能將低溶解度或零溶解度的物質(zhì)在水中轉(zhuǎn)化成透明或至多乳色的水溶液，且不會改變這些物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)(參見R6mppChemieLexikon，第9版，第5巻，第4203頁，ThiemeVerlag，Stuttgart,1992)。所制得的增溶劑的特征是在水中低溶解度或零溶解度的物質(zhì)是在表面活性化合物分子的聚集體中的膠態(tài)溶液的形式，其形成水溶液，例如疏水相疇或膠束。所得的溶液是穩(wěn)定或亞穩(wěn)定的單相體系，表現(xiàn)為在光學上是透明或乳色的。增溶劑可以例如通過使配料透明而改進化妝品配料和食品制劑的外觀。在藥物制劑的情況下，可以另外提高生物利用率，進而通過使用增溶劑提高藥效。用于藥物和化妝品活性物質(zhì)的增溶劑主要是表面活性劑，例如乙氧基化蓖麻油或乙氧基化氫化蓖麻油、乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯或乙氧基化羥基硬脂酸。但是，目前使用的上述增溶劑在應用時存在許多技術(shù)缺點。對于一些微溶性藥物例如克霉唑而言，公知增溶劑的增溶效果僅僅很低。EP-A876819描述了使用至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有長鏈烷基的酰胺或酯形成的共聚物。EP-A948957描述了使用單烯屬不飽和羧酸和疏水改性共聚單體的共聚物，單烯屬不飽和羧酸是例如丙烯酸，疏水改性共聚單體是例如具有C8-C30烷基的不飽和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺。DE-A19935063公開了基于乙烯基內(nèi)酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯的接枝聚合物，以及它們作為氣體水合物抑制劑的用途。EP-A953347公開了含聚氧化烯的接枝聚合物作為增溶劑的用途。其中描述的由乙酸乙烯酯和聚氧化烯組成的接枝聚合物通常不是粉末，而是粘性液體，這在使用期間在技術(shù)上是不利的。其它所需的要求是增溶劑能形成所謂的帶有微溶性物質(zhì)的"固溶體"。術(shù)語"固溶體"表示物質(zhì)以微分散體形式存在的狀態(tài)，或者在理想情況下是在固體基體(例如聚合物基體)中的分子分散體形式。這些固溶體當用于微溶性活性成分的固體藥物劑型時導致活性成分的改進釋放。重要的要求是這些固溶體即使長期儲存也是穩(wěn)定的，即活性成分不會結(jié)晶出來。也重要的是固溶體的能力，換句話說是形成含有最大含量活性成分的穩(wěn)定固溶體的能力。在固溶體的形成中起重要作用的因素不僅是增溶劑形成固溶體的基礎能力，而且是增溶劑的吸濕性。從環(huán)境空氣吸收過多水的增溶劑導致固溶體的液化并導致活性成分的不利結(jié)晶。過大的吸濕性也會在加工成劑型的過程中引起問題。許多公知聚合物增溶劑的缺點是它們不能形成穩(wěn)定的固溶體。另外在含水體系中的增溶方面仍需要改進。一些公知的增溶劑也在加工性方面存在缺點，這是因為它們由于不能作為足夠自由流動的粉末而傾向于發(fā)粘。WO2007/051743公開了水溶性或水分散性共聚物作為增溶劑應用于藥物、化妝品、食品技術(shù)、農(nóng)業(yè)技術(shù)或其它工業(yè)中的用途，所述共聚物是通過以下物質(zhì)的混合物進行自由基聚合、尤其溶液聚合獲得的i)30-80重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)10-50重量％的乙酸乙烯酯，禾口iii)10-50重量％的聚醚，前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％。通過使用這種接枝聚合物能提供不存在上述缺點的增溶劑。目前公知的用于從聚合溶液除去溶劑的方法是冷凍干燥或噴霧干燥。這些方法從工藝工程和/或經(jīng)濟角度而言在目前情況下是不令人滿意的。特別是在有機溶劑中的溶液聚合的情況下，必要的是在噴霧干燥之前用水代替有機溶劑，或在從有機溶液噴霧期間采用安全性更強的技術(shù)操作。本發(fā)明的一個目的是一種將上述接枝共聚物從在聚合后獲得的溶液轉(zhuǎn)化成固體形式的改進方法。另一個目的是引入其它組分，尤其是微水溶性活性物質(zhì)。因此，發(fā)現(xiàn)了一種制備固體形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通過以下物質(zhì)的混合物在至少一種溶劑存在下進行自由基聚合獲得的i)30-80重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)10-50重量％的乙酸乙烯酯，禾口iii)10-50重量％的聚醚，前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％，此方法包括在擠出機的幫助下從聚合混合物除去溶劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，在除去溶劑期間或之后加入至少一種其它組分，優(yōu)選活性物質(zhì)。在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選的聚合物是從以下物質(zhì)獲得的i)30-70重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)15-35重量％的乙酸乙烯酯，禾口iii)10-35重量％的聚醚，特別優(yōu)選從以下物質(zhì)獲得的聚合物i)40-60重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)15-35重量％的乙酸乙烯酯，禾口iii)10-30重量％的聚醚，非常特別優(yōu)選從以下物質(zhì)獲得的聚合物i)50-60重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)25-35重量％的乙酸乙烯酯，禾口iii)10-20重量％的聚醚。作為前提條件的組分i)、ii)和iii)的總和等于100重量％也適用于所述優(yōu)選組合物和特別優(yōu)選的組合物。N-乙烯基己內(nèi)酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或它們的混合物適合作為N-乙烯基內(nèi)酰胺。優(yōu)選使用N-乙烯基己內(nèi)酰胺。聚醚用做接枝基底。合適和優(yōu)選的聚醚是聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇可以具有1000-100，OOOD[道爾頓]的分子量，優(yōu)選1500-35，OOOD，特別優(yōu)選1500-10，000D。分子量是在羥值的基礎上按照DIN53240所述檢測的。聚乙二醇是合適的和特別優(yōu)選的聚亞烷基二醇。也合適的是聚丙二醇、聚四氫呋喃或聚丁二醇，它們是從2-乙基環(huán)氧乙烷或2，3-二甲基環(huán)氧乙烷獲得的。合適的聚醚也是從環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和環(huán)氧丁烷獲得的聚亞烷基二醇的無規(guī)或嵌段共聚物，例如聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以是AB或ABA類型。優(yōu)選的聚亞烷基二醇也包括在一個或兩個羥基端基上被烷基化的那些。合適的烷基是支化或未支化的C「C22烷基，優(yōu)選C「C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制備本發(fā)明接枝共聚物的一般方法是本身公知的。制備是通過自由基聚合進行的，優(yōu)選溶液聚合，在非水性有機溶劑或在混合的非水性/含水溶劑中進行。合適的非水性有機溶劑是例如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，二醇例如乙二醇和甘油。其它合適的溶劑是酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯或乙酸丁酯，其中優(yōu)選乙酸乙酯。聚合反應優(yōu)選在60-100°C的溫度下進行。自由基引發(fā)劑用于引發(fā)聚合反應。基于所用的單體計，引發(fā)劑或引發(fā)劑混合物的用量是0.01-10重量％，優(yōu)選0.3-5重量％。根據(jù)所用溶劑的性質(zhì)，有機過氧化物和無機過氧化物是合適的，例如過硫酸鈉，或偶氮引發(fā)劑，例如偶氮二異丁腈、偶氮二(2-氨基丙烷)二鹽酸鹽或2，2'-偶氮二(2-甲基丁腈)。過氧化物引發(fā)劑的例子是過氧化二苯甲酰、過氧化二乙酰、過氧化琥珀酰、過新戊酸叔丁酯、過乙基己酸叔丁酯、過新癸酸叔丁酯、過馬來酸叔丁酯、二(叔丁基過氧)環(huán)己烷、碳酸叔丁基過異丙基酯、過乙酸叔丁酯、2，2-二(叔丁基過氧)丁烷、過氧化二枯基、過氧化二叔戊基、過氧化二叔丁基、氫過氧化對孟烷、氫過氧化蒎烷、氫過氧化枯烯、氫過氧化叔丁基、過氧化氫和所述引發(fā)劑的混合物。所述引發(fā)劑也可以與氧化還原組分例如抗壞血酸一起使用。特別合適的引發(fā)劑是過新癸酸叔丁酯、過新戊酸叔丁酯或過乙基己酸叔丁酯。自由基聚合可以任選地在乳化劑、任選的其它保護膠體、任選的分子量調(diào)節(jié)劑、任選的緩沖體系中進行和任選地隨后用堿或酸進行PH調(diào)節(jié)。合適的分子量調(diào)節(jié)劑是巰基化合物，例如烷基硫醇，例如正十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巰基乙酸和其酯、巰基鏈烷醇例如巰基乙醇。其它合適的調(diào)節(jié)劑例如參見DE19712247Al第4頁。必要量的分子量調(diào)節(jié)劑是在0_5重量％范圍內(nèi)，基于要聚合的(共聚)單體的量計。如果使用調(diào)節(jié)劑，用量尤其是0.05-2重量％，特別優(yōu)選0.1-1.5重量％。但是，在不存在調(diào)節(jié)劑的情況下的聚合反應是非常特別優(yōu)選的。也可以任選地使用乳化劑，例如離子性或非離子性表面活性劑，其HLB通常在3-13的范圍內(nèi)。對于HLB的定義，可以參見W.C.Griffin，J.Soc.CosmeticChem.，第5巻，249(1954)?；诰酆衔镉嫷谋砻婊钚詣┑牧靠梢允?-10重量％，優(yōu)選0-5重量％。單體或單體混合物或單體的乳液是與通常存在于溶液中的引發(fā)劑一起引入處于聚合溫度的攪拌反應器中(間歇工藝)，或者任選地連續(xù)地計量加入或按多個接連的階段加入聚合反應器中(進料工藝)。在進料工藝中，通常在實際的聚合開始之前已經(jīng)向反應器加入溶劑(為了能使反應器進行攪拌)以及部分量的、極少情況下要用于聚合的全部量的原料例如乳化劑、保護膠體、單體、調(diào)節(jié)劑等，或加入部分量的進料(一般是單體進料或乳液進料和引發(fā)劑進料)。聚合反應可以在大氣壓和高壓下在關(guān)閉的反應器中進行。此外，聚合可以在反應期間設定的壓力下進行，或可以通過注射氣體或排空來設定壓力。另一種可能是通過反應器的偶爾解壓到冷凝器中來控制壓力。用于聚合的非水性溶劑可以隨后通過水蒸氣蒸餾除去并被水代替。在這種情況下，一般非水性溶劑先盡可能純地蒸餾出來，然后通過通入水蒸氣中而完全被水代替。在聚合后，聚合混合物可以通過公知用于減少殘余單體的常規(guī)方法處理。這些方法的例子是另外在聚合結(jié)束時添加引發(fā)劑，通過加入酸來水解乙烯基內(nèi)酰胺，用固相例如離子交換劑處理聚合物溶液，加入可共聚的單體，膜過濾以及其它常規(guī)方法。以此方式以聚合物分散體或溶液形式獲得的聚合混合物的固含量可以是10-80重量％。聚合物的分散體或溶液根據(jù)本發(fā)明通過擠出機除去分散劑或溶劑、優(yōu)選以熔融態(tài)除去，并冷卻熔體，從而被轉(zhuǎn)化成固體形式。本發(fā)明方法優(yōu)選用活性成分在有機溶劑中的溶液進行。在此方面，優(yōu)選使用固含量為50-80重量％、特別優(yōu)選60-70重量％的溶液。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，聚合物溶液或聚合物分散體被引入擠出機中，在這里溶劑在加熱和捏合的同時蒸發(fā)，并且在繼續(xù)沿著擠出機輸送時形成基本不含溶劑的熔體。在另一個優(yōu)選方案中，通過引入少量水，此熔體也不含剩余量的溶劑和殘余單體和其它揮發(fā)性物質(zhì)。以此方式分離的聚合物作為熔體獲得，然后可以冷卻并造粒。因為聚合物一般是水溶性的，所以通過用水冷卻來?；療崴苄匀垠w的常規(guī)方法是不太合適的。相反的，在Teflon或鏈帶上進行所謂的熱切或在空氣或保護氣體下的冷卻，然后將已冷卻的擠出物造粒。在另一個優(yōu)選實施方案中，熔融的聚合物可以在進一步步驟中進一步加工。例如，可以將這種熔體引入合適的混合設備中，并提供活性成分和添加劑。合適的混合設備是例如第二擠出機、捏合機、動態(tài)和靜態(tài)混合器，以及它們的組合。—般的工藝方案是將上述分離并固化的聚合物熔化，并與粉狀或液體活性成分或添加劑混合。在這種情況下的工序可以使得所有組分單獨地計量加入或作為混合物加入擠出機的一個或多個進料口，并在混合的同時一起熔化，隨后再次冷卻和造粒。或者，僅僅將聚合物熔化，并在一個或多個點通過子進料(子輸送螺桿)將活性成分和添加劑計量加入液態(tài)聚合物熔體中。液體添加劑也可以容易地用合適的泵輸送到擠出機中(活塞泵、隔膜泵、齒輪泵、偏心螺桿泵)。擠出機螺桿應當適當?shù)貛в泻线m的混合元件。合適混合元件6的可能例子是輸送和非輸送型的捏合塊、齒式混合元件、帶有穿孔棒的元件、汽輪式混合元件、滾花混合元件、齒式塊等。原則上，所有可商購的混合元件是合適的，特別是用于在液體中混合的那些元件。在另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物熔體和活性物質(zhì)在造粒之前一起混合。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，在活性物質(zhì)和任選其它組分的存在下獲得了干聚合物。在這種情況下，可以將活性物質(zhì)和其它組分直接倒入聚合物的溶液或分散體中或倒入熔融的聚合物中，并可以將所得混合物加入擠出機中；或者將活性物質(zhì)和任選的其它組分分別地引入擠出機中。例如，可以將活性物質(zhì)作為冷的固體、漿液或分散體引入擠出機中，并泵入聚合物溶液并將它們一起脫氣，或引入聚合物溶液，即泵送入已加熱的擠出機中，然后首先一定比例的溶劑被蒸發(fā)(例如50-95%)，然后在隨后階段中加入活性成分的固體或漿液，并且使溶劑和懸浮劑一起蒸發(fā)，或者將聚合物熔體通過用水汽提而進一步提純，并且僅僅在此之后加入作為固體的活性成分?；蛘呒尤牖钚猿煞衷谒械臐{液，并將此水同時用做汽提劑。擠出機的結(jié)構(gòu)必須是不同的，螺桿和周長必須不同，這取決于所用的工序。下面將通過選擇的實施例解釋。制備含活性成分的聚合物的方法原則上可以使用以下方法I或II:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>適用于本發(fā)明方法的擠出機類型原則上是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)類型。這些通常包括外殼、帶傳輸?shù)尿?qū)動裝置，以及由配備螺桿元件的擠出機軸構(gòu)成的加工單元，在這種情況下假定模型結(jié)構(gòu)。擠出機包括多個區(qū)段，在每種情況下歸屬于特定的工藝單元。這些區(qū)段各自包括一個或多個機筒(區(qū)段)作為最小的獨立單元以及相關(guān)的螺桿區(qū)段，其帶有適用于加工任務的螺桿元件。本發(fā)明方法可以在單螺桿擠出機、雙螺桿擠出機或多螺桿擠出機中進行，例如十二軸擠出機，但是優(yōu)選雙螺桿擠出機。多個螺桿可以設計用于同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)、嚙合或緊密嚙合。擠出機優(yōu)選設計用于帶有緊密嚙合的同向旋轉(zhuǎn)。各個機筒是可加熱的。機筒也可以另外設計用于冷卻，例如用水冷卻。各個擠出機區(qū)段優(yōu)選是可彼此獨立地加熱和冷卻的，從而可以也沿著擠出方向設定不同的溫度區(qū)域。螺桿可以由所有擠出常規(guī)元件構(gòu)成。它們可以除了常規(guī)輸送元件外還包含捏合盤、熔體流動限制器或逆向輸送元件。在各種情況下合適的螺桿結(jié)構(gòu)取決于目標的復雜程度。為了本發(fā)明的目的，除去較大量的溶劑，可以值得使用的是具有特定體積的螺桿。常規(guī)的混合螺桿是用內(nèi)直徑與外直徑之比表征，并且此比率在1.1-1.8的范圍內(nèi)，對于本發(fā)明目的，Di/De優(yōu)選是1.4-1.8，特別優(yōu)選1.45-1.8。根據(jù)本發(fā)明使用的擠出機基本上分成以下區(qū)段為了脫氣聚合物溶液，例如將擠出機分成以下區(qū)段第一區(qū)域，帶有在頂部開放的區(qū)段，并可以一方面用于脫氣或用保護氣體充氣，或加入活性成分或添加劑或中性聚合物以從擠出機的內(nèi)部朝外關(guān)閉。螺桿在此區(qū)域中配備有常規(guī)的輸送元件和隔板，以及由捏合塊和逆向輸送螺桿元件組成的熔融區(qū)。此第一區(qū)域之后是用于聚合物溶液的進料區(qū)。這由多個在頂部帶孔的區(qū)段組成，這些孔通過可移動式蓋子關(guān)閉。根據(jù)目標和溶液的脫氣性能，將帶有注射閥的蓋子放到這些孔之一上，并由此用泵注射聚合物溶液。螺桿在此區(qū)域中具有純輸送元件或者混合和捏合元件從而促進表面更新以有利于蒸發(fā)。溶劑進而蒸發(fā)，并在隨后的第一脫氣區(qū)段中經(jīng)由l-2個區(qū)段除去，所述區(qū)段例如在頂部開放，壓力稍微降低(例如大氣壓到400毫巴)。當然，原則上，帶有側(cè)孔的區(qū)段也是合適的，只要產(chǎn)物性能允許即可(產(chǎn)物逃逸)。在一個優(yōu)選實施方案中，也可以值得有利的是在注射噴嘴之后提供脫氣孔，從而改進工藝的操作安全性。聚合物溶液向擠出機中的計量添加是用泵經(jīng)由可加熱的管線進行的。聚合物溶液可以在冷的狀態(tài)下計量加入，或被加熱以改進可流動性，或者被加熱到比溶液中溶劑的沸點顯著更高的溫度，以使溶劑在進入擠出機時立即或多或少地蒸發(fā)。后一種工序是優(yōu)選的。從第一脫氣區(qū)除去的蒸氣(溶劑蒸氣)被取出、冷凝并再利用。第一脫氣區(qū)之后是帶有關(guān)閉的外殼單元的區(qū)域，其中除了輸送螺桿元件外，還具有限流和逆向輸送元件從而自隨后的第二脫氣區(qū)關(guān)閉擠出機室。第二脫氣區(qū)包括多個帶有一個或多個脫氣孔的區(qū)段，它們是在真空下操作的。在此區(qū)域中的壓力一般是600-20毫巴。螺桿優(yōu)選具有在此區(qū)域中的輸送元件，但是也可以含有捏合或混合元件。此第二脫氣區(qū)之后可以任選地是具有相似設計的其它脫氣區(qū)段。這例如在溫度和真空會由于溶液的脫氣性能而僅僅緩慢增加的情況下是必要的。提到的最后一個脫氣區(qū)段之后是這樣的區(qū)段，其中擠出機配備有一個或多個注射孔且如果合適的話也可以用于添加固體或液體以及熔融的添加劑。在這里可以例如將添加劑以及活性成分引入幾乎完全脫氣的聚合物熔體中。在這里，螺桿具有混合和捏合元件。適用于此目的的螺桿元件是輸送型和非輸送型的在實施方案中不同的捏合塊，以及輸送型和逆輸送型螺桿元件和特定混合元件的組合也是可商購的，特定混合元件是例如齒式混合元件、汽輪式混合元件、齒式塊和特定的捏合塊。在許多情況下，聚合物溶液/聚合物分散體的脫氣大于99%，但仍然是不足的。因此提供了汽提劑，用于經(jīng)由在外殼中的鉆孔或在開放外殼中的閉合板注射，優(yōu)選汽提劑是水，用量是O.1_5%，優(yōu)選0.3_2%，基于聚合物產(chǎn)量計，以及經(jīng)由注射閥和合適的泵注射(活塞泵、隔膜泵)。在此區(qū)域中的螺桿元件使得激烈混合成為可能。合適的螺桿元件是例如齒式混合元件、窄輸送和非輸送型捏合盤、熔融混合元件、汽輪式混合元件、所謂的滾花混合元件等，它們必須合適地限流以確保高程度地填充此區(qū)域。此混合區(qū)之后是至少一個最后的脫氣區(qū)，在這里除去汽提劑和剩余的揮發(fā)性物質(zhì)。在此區(qū)域中的真空應當是特別好的，并在50-2毫巴范圍內(nèi)變化，這可以例如通過蒸氣泵實現(xiàn)。所述最后脫氣區(qū)之后是從擠出機排料，例如用模工步(diestrip)。但是，原則上也可以在此點將活性成分和添加劑引入熔體中，只要擠出機仍然具有進料口和在螺桿上的合適混合元件即可。對于擠出機的溫度控制理想地使得溫度足以蒸發(fā)溶劑并且防止對聚合物和任選的添加劑和活性成分的熱損害。在這種情況下，熱量同時經(jīng)由外殼加熱、溶液本身和作為機械能經(jīng)由擠出機螺桿引入。對于根據(jù)本發(fā)明處理的共聚物，溫度是100-22(TC，優(yōu)選110-18(TC，特別優(yōu)選120-160°C。理想溫度范圍取決于聚合物。如果希望在第二工藝步驟中提供含有添加劑和活性成分的分離的聚合物，則更簡單的機器一般是足夠的。將聚合物單獨計量加入或與添加劑混合加入或同時與添加劑加入擠出機的進料口(冷進料)，然后通過輸送元件輸送到配備有捏合塊的熔融區(qū)中，在那里通過深度捏合來塑化和混合。在另一個優(yōu)選方案中，將純聚合物熔融，并計量加入添加劑，例如經(jīng)由子加料器作為粉末或固體以另一形式加入熱熔體中，在那里充分與聚合物料流混合，并均勻混合。也可以并在一些情況下優(yōu)選的是，將活性成分和添加劑在聚合物已經(jīng)計量加入后并在熔融區(qū)之前在冷的狀態(tài)下加入擠出機中。此工序避免了特定類型的進料問題。物料量取決于聚合物-溶劑體系、要除去的溶劑量、所需的脫氣效率以及所用擠出機的類型，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過一些實驗合適地確定。仍為塑性的混合物優(yōu)選經(jīng)由?？跀D出，冷卻并造粒。適用于造粒的原則上是常規(guī)用于此目的的所有技術(shù)，例如熱切或冷切。擠出物例如用旋轉(zhuǎn)刀或用空氣噴射切割，然后用空氣或在保護氣體下冷卻。也可以使擠出物作為熔體線料沉積在冷卻的帶上(不銹鋼、Teflon、鏈帶)并在固化后造粒。擠出物可以然后任選地研磨。共聚物作為自由流動的水溶性粉末獲得。粒徑優(yōu)選調(diào)節(jié)到20-250微米。聚合物的FikentscherK值是在10-60的范圍內(nèi)，優(yōu)選15-40，是在1重量％乙醇溶液中檢測的。應用根據(jù)本發(fā)明獲得的共聚物可以原則上應用于所有的這樣領(lǐng)域中其中在水中僅僅低溶解度或零溶解度的物質(zhì)要用于含水制劑中或要在含水介質(zhì)中顯示它們的效果。所述共聚物因此用做微水溶性物質(zhì)、尤其生物活性物質(zhì)的增溶劑。術(shù)語"微水溶性"根據(jù)本發(fā)明也包括實際不溶性的物質(zhì)，并表示要使物質(zhì)于2(TC溶解在水中按每g物質(zhì)計需要至少30-100g的水。在實際不可溶性物質(zhì)的情況下，按每克物質(zhì)計需要至少10，000g水。在本發(fā)明中，微水溶性活性物質(zhì)表示例如生物活性物質(zhì)，例如用于人和動物的活性藥物成分，化妝品或農(nóng)業(yè)化學活性物質(zhì)，或膳食營養(yǎng)品或減肥活性物質(zhì)。適用于增溶的其它微溶性活性物質(zhì)也是著色劑，例如無機或有機顏料。在本發(fā)明中，所有合適的活性物質(zhì)也稱為活性成分。本發(fā)明尤其提供兩性化合物，其用做藥物和化妝品制劑的增溶劑，和用于食品制劑的增溶劑。它們具有增溶在藥物和化妝品領(lǐng)域中的微溶性活性成分、微溶性膳食補充劑例如微生物和類胡蘿卜素、以及用于農(nóng)作物保護劑中的微溶性活性物質(zhì)和獸醫(yī)藥物活性成分的性能。用于化妝品的增溶劑共聚物可以作為化妝品配料中的增溶劑。它們例如適合作為化裝油的增溶齊U。它們具有良好的增溶脂肪和油的能力，例如花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、橄欖油、棕櫚油、蓖麻油、豆油或麥芽油，或用于精油，例如矮松油、熏衣草油、迷迭香油、云杉針葉油、松針油、桉樹油、薄荷油，鼠尾草油、香檸檬油、松節(jié)油、蜂花油、剌柏油、檸檬油、茴香油、小豆蔻油、樟腦油等，或這些油的混合物。聚合物可以進一步用做微溶于水或不溶于水中的UV吸收劑的增溶劑，UV吸收劑是例如2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Uvimil⑧M40，來自BASF)，2，2'，4，4'-四羥基二苯酮(Uvinu1⑥D(zhuǎn)50)，2，2'-二羥基-4，4'-二甲氧基二苯酮(Uvinul⑧D49)，2，4-二羥基二苯酮(Uvinu1⑧400)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(UvinulN539),2，4，6-三苯氨基-p-(碳-2-乙基己基-i-氧基)-i，3，5-三嗪(UvinillT150)，3-(4-甲氧基亞芐基)樟腦(Eusokx⑧6300，來自Merck)，N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Eusolex⑧6007)，水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己基酯，4-異丙基二苯甲?；h(huán)己烷(￡118016\8020)^-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯和P-甲氧基肉桂酸異戊基酯，以及它們的混合物。另外也合適的是樟腦衍生物，由L'0r6al以商品名Mexory1⑧SX、SL、SO和SW或MexorylXL(苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷)銷售。這些配料是基于水或基于水/醇的增溶物。本發(fā)明增溶劑與微溶性化妝品活性物質(zhì)之間的用量比是o.2:l至20:i，優(yōu)選i:i至15:1，特別優(yōu)選2:i至12:i。本發(fā)明增溶劑在化妝品制劑中的含量是1-50重量％，優(yōu)選3-40重量％，特別優(yōu)選5-30重量％，這取決于活性物質(zhì)。另外也可以向此配料加入其它助劑，例如非離子性、陽離子性或陰離子性表面活性劑，例如烷基聚苷、脂肪醇硫酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、鏈烷磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸鹽、烷基甜菜堿、脫水山梨醇酯、POE-脫水山梨醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸鹽、脂肪醇磺基琥珀酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽、脂肪酸羥乙磺酸鹽、脂肪酸牛磺酸鹽、擰檬酸酯、有機硅共聚物、脂肪酸聚二醇酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸鏈烷醇酰胺、季銨化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶劑例如乙二醇、丙二醇、甘油等。其它可以加入的成分是天然或合成的化合物，例如羊毛脂衍生物，膽固醇衍生物，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，電解質(zhì)，著色劑，防腐劑，酸(例如乳酸、檸檬酸)。這些配料例如用于洗浴添加劑中，例如浴油、須后水、面部精華素、頭發(fā)精華素、古龍水、淡香水噴霧(eaudetoilette)，和用于防曬組合物中。其它應用領(lǐng)域是口腔護理領(lǐng)域，例如用于漱口水、牙膏、牙齒粘合乳霜等中。共聚物也適用于工業(yè)應用，例如用于微溶性著色劑的制劑，用于調(diào)色劑中，用于磁力顏料的制劑中等。增溶方法的描述本發(fā)明的共聚物可以用于制備化妝品配料的增溶物，所述配料是100%純物質(zhì)形式或優(yōu)選作為水溶液。通常，增溶劑將溶解在水中，并與在每種情況下要使用的微溶性化妝品活性物質(zhì)一起激烈混合。但是，也可以使增溶劑與在每種情況下要使用的微溶性化妝品活性物質(zhì)一起激烈混合，然后在攪拌的同時連續(xù)加入軟化水。用于藥物應用的增溶劑共聚物也適合用做任何類型藥物制劑中的增溶劑，所述藥物制劑可以含有一種或多種微溶于水或不溶于水的藥物以及微生物和/或類胡蘿卜素。用于口服給藥的水溶液或增溶物是在這方面特別感興趣的。因此，所述共聚物適用于口服劑型，例如片劑、膠囊、粉末、溶液。在這些中，它們可以提高微溶性藥物的生物利用率。特別使用活性成分和增溶劑的固溶體。對于母體給藥，可以除了增溶劑外還使用乳液，例如脂肪乳液。所述共聚物也適用于加工用于此目的的微溶性藥物。上述類型的藥物配料可以通過常規(guī)方法加工所述共聚物和活性藥物成分來獲得，并可以使用公知的和新型的活性成分。配料可以另外含有藥物賦形劑和/或稀釋劑。可以特別提到的賦形劑是助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑。所用的活性藥物成分是不溶于水或微溶于水的。根據(jù)DAB9(德國藥典)，活性藥物成分的溶解性如下分類難溶性(可溶于30-100份溶劑中)；微溶性(可溶于100-1000份溶劑中)；基本不溶性(可溶于多于10，000份溶劑中)?；钚运幬锍煞挚梢栽诖朔矫鎭碓从谌魏畏矫娴闹甘?。這里可以提到的例子是苯二氮平、抗高血壓藥、維生素、細胞生長抑制劑(特別是泰素)、麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、具有抗病毒活性的試劑(例如抗HIV活性的試劑)、抗菌藥、抗真菌素、殺菌劑、化療藥物、泌尿?qū)W用藥、血小板聚集抑制劑、磺酰胺、解痙藥、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺用藥、精神藥物、帕金森病治療劑和其它抗多動癥藥、眼科用藥、神經(jīng)病用藥、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、麻醉劑、降脂劑、抗胃腸病藥、心血管藥物、強心藥、免疫治療用藥、調(diào)節(jié)肽和它們的抑制劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦產(chǎn)科用藥、抗痛風藥物、纖維蛋白溶解藥、酶產(chǎn)品和輸送蛋白、酶抑制劑、嘔吐藥、血流剌激齊U、利尿齊U、診斷助齊IJ、腎上腺皮質(zhì)激素、膽素性藥物、膽道治療藥、抗氣喘藥、抗支氣管炎藥、P受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、抗動脈硬化藥、抗炎劑、抗聚集劑、抗低血壓藥、抗II型糖尿病藥、抗高血壓藥、抗纖溶藥、抗癲癇藥、抗嘔吐藥、解毒劑、抗糖尿病藥、抗心律失常藥、抗貧血藥、抗過敏藥、驅(qū)絳藥、鎮(zhèn)痛藥、催醒藥、醛固酮拮抗藥和減肥藥。—種可能的制備方案是將增溶劑溶解在水相中，任選地進行溫和加熱，并隨后將活性成分溶解在增溶劑水溶液中。也可以將增溶劑和活性成分同時溶解在水相中。也可以例如通過將活性成分分散在增溶劑中、任選地加熱和在攪拌的同時與水混合來使用本發(fā)明的共聚物作為增溶劑。另一種可能性是將通過本發(fā)明方法獲得的固體增溶劑在隨后的擠出步驟中在熔體中用活性成分加工。也可以尤其以此方式獲得固溶體。另一個生產(chǎn)固溶體的可能方法也是制備增溶劑和活性成分在合適有機溶劑中的溶液、并隨后通過常規(guī)方法除去溶劑。所以，本發(fā)明還一般涉及通過本發(fā)明方法獲得的藥物制劑，其含有至少一種本發(fā)明的共聚物作為增溶劑。優(yōu)選的制劑是除了增溶劑外還含有微溶于水或不溶于水的活性藥11物成分的那些制劑，例如來自上述說明的領(lǐng)域。特別優(yōu)選的來自上述的藥物制劑是可以口服給藥的配料。本發(fā)明增溶劑在藥物制劑中的含量是1-75重量％，優(yōu)選5-60重量％，特別優(yōu)選5-50重量％，這取決于活性成分。其它特別優(yōu)選的實施方案涉及藥物制劑，其中活性成分和增溶劑作為固溶體存在，除去溶劑，并在單個工藝步驟中引入活性物質(zhì)。在這種情況下，增溶劑與活性成分之間的重量比率優(yōu)選是i:l至4:i，但是可以至多為ioo:i，優(yōu)選至多為15:i。重要的僅僅是在用于最終藥物劑型中時，首先藥物劑型含有有效量的活性成分，其次在口服藥物劑型的情況下劑型不會太大。用于食品制劑的增溶劑除了用于化妝品和藥物中，本發(fā)明的共聚物也適合在食品領(lǐng)域中作為增溶劑用于微溶于水或不溶于水的營養(yǎng)物質(zhì)、助劑或添加劑，例如可溶于脂肪的維生素或類胡蘿卜素?？梢蕴岬降睦邮怯妙惡}卜素著色的飲料。用于農(nóng)作物保護制劑的增溶劑本發(fā)明共聚物在農(nóng)業(yè)化學中作為增溶劑的用途可以尤其包括含農(nóng)藥、除草劑、殺菌劑或殺蟲劑的配料，尤其包括用做噴灑或澆灌用配料的作物保護試劑制劑。以此方式獲得的共聚物的突出特點是具有特別好的增溶效果。它們也能形成所謂的含有微溶性物質(zhì)的固溶體。固溶體在本發(fā)明中表示其中沒有微溶性物質(zhì)在目測時明顯結(jié)晶的體系。此外，在目測所述穩(wěn)定固溶體時沒有明顯的無定形成分。目測是用放大率為40倍的光學顯微鏡進行的，本發(fā)明允許除去聚合溶劑，并以簡單的方式將接枝共聚物轉(zhuǎn)化成固體形式。此方法還允許同時引入活性物質(zhì)，得到固溶體。下面通過實施例更詳細地解釋本發(fā)明。所用的縮寫VC即N-乙烯基己內(nèi)酰胺VP:N-乙烯基吡咯烷酮VAc:乙酸乙烯酯PEG:聚乙二醇聚合物溶液的制備將減去進料2部分的初始料在攪拌裝置中在氮氣氛中加熱到77°C。當達到77°C的內(nèi)部溫度時，開始加入進料。在5小時內(nèi)加入進料1，在2小時內(nèi)加入進料2，并在5.5小時內(nèi)加入進料3。在已計量加入所有進料后，將反應混合物再聚合3小時。在進一步聚合后，將溶液調(diào)節(jié)到50重量％的固含量。初始裝料25g的乙酸乙酯104.Og的PEG6000，1.0g的進料2進料1:240g的乙酸乙烯酯進料2:456g乙烯基己內(nèi)酰胺240g乙酸乙酯進料3:10.44g過新戊酸叔丁酯(在脂族混合物中的75重量％溶液)67.90g乙酸乙酯聚合物溶液的干燥方法I:含水或乙酸乙酯的聚合物溶液，其中分散了活性成分?？R西平(Carbamaz印ine)用做活性成分。在CoperionWerner&PfleidererZSK30雙螺桿擠出機中進行處理。螺桿直徑是30rnm，1/d比率是42。擠出機包括總共12個區(qū)段和6個隔板，對應于13.5區(qū)段的總長度。區(qū)段1:外殼在頂部打開，螺桿輸送頭和在左側(cè)關(guān)閉的中性捏合塊。區(qū)段2:外殼在側(cè)邊開放，通過ZSB進行粉末計量選擇，螺桿僅僅有輸送元件。區(qū)段3:外殼在頂部打開，用板和注射噴嘴關(guān)閉，與齒輪泵連接；外殼要在側(cè)邊打開以與偏心螺桿泵連接。螺桿具有在此區(qū)域中的輸送結(jié)構(gòu)，具有窄輸送捏合塊。區(qū)段4和5:在頂部開放，帶有純輸送螺桿；脫氣區(qū)1區(qū)段6和隔板ID:關(guān)閉；窄輸送和中性捏合塊，在左側(cè)限流。區(qū)段7和8:在頂部開放，螺桿輸送=脫氣區(qū)2。帶鉆孔的隔板，關(guān)閉；在左邊限流捏合塊上的螺桿區(qū)段8:開放外殼，用穿孔蓋子關(guān)閉，注射去離子水，螺桿齒式混合元件。區(qū)段9:開放，脫氣隔板，關(guān)閉，螺桿限流的捏合塊區(qū)段10和11:開放，用蒸氣泵真空脫氣，模頭和排料；螺桿輸送元件。表使用60重量％聚合物溶液，組成如上所述，用齒輪泵和加熱到14(TC的進料管線在區(qū)段3中泵入。實施例編號12345夾套溫度設置T('C)140140140140140區(qū)段3/4中的真空[毫巴]800800800800800區(qū)段6/7中的真空[毫巴]200200200200200區(qū)段中10/11的真空[毫巴]450450270-300270-300270-300區(qū)段9中的真空[毫巴]50505050旋轉(zhuǎn)[rpm]300300300300300力矩6.44.03.74.34.313<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在活性成分的存在下干燥制備固溶體方法II:通過單獨的子進料將活性成分加入熔融的聚合物中?？R西平用做活性成分。區(qū)段1:外殼在頂部打開，螺桿輸送頭和在左側(cè)關(guān)閉的中性捏合塊。區(qū)段2:外殼在側(cè)邊開放，通過ZSB進行粉末計量選擇，螺桿僅僅有輸送元件。區(qū)段3:在頂部的外殼打開，用板和注射噴嘴關(guān)閉，與齒輪泵連接；外殼要在側(cè)邊打開以與偏心螺桿泵連接。螺桿具有在此區(qū)域中的輸送結(jié)構(gòu)，具有窄輸送捏合塊。區(qū)段4和5:在頂部開放，帶有純輸送螺桿；脫氣區(qū)1區(qū)段6和隔板ID:關(guān)閉；窄輸送和中性捏合塊，在左側(cè)限流。區(qū)段7:在頂部開放，螺桿輸送=脫氣區(qū)2。區(qū)段8:關(guān)閉的外殼。帶鉆孔的隔板，關(guān)閉；在左邊限流捏合塊上的螺桿區(qū)段9:開放外殼，用蓋子關(guān)閉，在側(cè)邊開放，子進料連接選擇，螺桿輸送元件，捏合塊。帶有水注射的隔板，齒式混合元件螺桿區(qū)段10:關(guān)閉，螺桿ZSB，限流區(qū)段11和12:脫氣區(qū)，模頭和排料；螺桿輸送元件。使用60重量％的聚合物溶液和40重量％的額外乙酸乙酯，用齒輪泵和加熱到14(TC的進料管線在區(qū)段3中泵入。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在聚合物中生產(chǎn)的活性成分固溶體通過X-射線粉末衍射(XRD)和DSC方法評價。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求一種制備固體形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通過(i)30-80重量％N-乙烯基內(nèi)酰胺、(ii)10-50重量％乙酸乙烯酯和(iii)10-50重量％聚醚的混合物在至少一種溶劑存在下進行自由基聚合獲得的，前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％，此方法包括在擠出機的幫助下從聚合混合物除去溶劑。2.權(quán)利要求l的方法，其中在除去溶劑之前將聚合溶液與微水溶性活性物質(zhì)混合。3.權(quán)利要求l的方法，其中在除去溶劑期間將微水溶性活性物質(zhì)引入擠出機中。4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中共聚物在擠出機中除去溶劑期間熔融。5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中溶劑的除去是在100-22(TC的溫度下進行的。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備固體形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通過30-80重量％N-乙烯基內(nèi)酰胺、10-50重量％乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的混合物在至少一種溶劑存在下進行自由基聚合獲得的，前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％，此方法包括在擠出機的幫助下從聚合混合物除去溶劑。文檔編號B29C47/76GK101765616SQ200880100468公開日2010年6月30日申請日期2008年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年7月26日發(fā)明者K·邁爾-伯姆,M·梅爾特奧盧,N·京特貝格,R·多布拉瓦申請人:巴斯夫歐洲公司