專(zhuān)利名稱(chēng)：提供用于吸入器的填充罐的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提供用于吸入器的填充罐的方法，特別是提供罐以及用藥物組分填充所述罐的方法，其中罐適用于加壓定量吸入器(pressurised metered dose inhaler)。
背景技術(shù)：
吸入器，諸如干粉吸入器(DPIs)和加壓定量吸入器(pMDIs)，通常用于遞送大范圍的藥物。pMDI包括至少一個(gè)藥物罐,通過(guò)例如打開(kāi)計(jì)量閥來(lái)驅(qū)動(dòng)所述罐，以通過(guò)接口(mouthpiece)將一定劑量的藥物遞送至使用者。所述吸入器可通過(guò)手動(dòng)驅(qū)動(dòng)和/或者可具 有驅(qū)動(dòng)機(jī)制來(lái)自動(dòng)驅(qū)動(dòng)所述罐，例如具有通過(guò)響應(yīng)于使用者的吸入進(jìn)行操作的呼吸驅(qū)動(dòng)機(jī)制。所述呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器(BAIs)保證在使用者吸入時(shí)提供用于驅(qū)動(dòng)罐時(shí)所分配的一定劑量的藥物，其特別用于難于協(xié)調(diào)分配一定劑量的藥物與吸入所述劑量的那些人。用于pMDI的典型藥物包括至少一種活性藥物成分(API)和優(yōu)選地任意一種或者多種推進(jìn)劑(優(yōu)選地為經(jīng)批準(zhǔn)用于吸入的多種臭氧友好的推進(jìn)劑中的一種，諸如1，I, I, 2-四氟乙烷(HFA 134a)或者I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227))以及任何其它適當(dāng)組分，諸如表面活性劑、共溶劑、潤(rùn)滑劑等。所述藥物可為混懸劑或者溶液劑或者它們的混合物。適用于pMDI的含有藥物的罐可通過(guò)多種常規(guī)方法中的一種來(lái)提供。典型地，將罐提供至填充管線或者臺(tái)(filling line or stage)上以用適當(dāng)藥物填充。在常規(guī)系統(tǒng)中，在填充階段之前可對(duì)罐進(jìn)行一種或者多種適當(dāng)制備步驟，諸如通過(guò)用壓縮空氣和/或者真空抽吸器(vacuum suction)吹風(fēng)來(lái)清潔，以及用推進(jìn)劑凈化等。然后將罐用適當(dāng)和精確量的藥物填充，所述藥物通常按照重量或者體積計(jì)量來(lái)計(jì)量至罐中。在填充后可替換地或者額外地將罐稱(chēng)重以保證精確量的藥物存在于罐中。存在若干種已知的用溶液或者混懸液中的藥物填充pMDI罐的方法，包括冷填充(cold filling)和壓力填充(pressure filling)(典型為單一階段或者雙階段)。在冷填充方法中，將可揮發(fā)性推進(jìn)劑冷卻至低于其沸點(diǎn)且由此液化。通常將所需的API與液化推進(jìn)劑以及任何其它藥物組分混合，并將所述藥物提供至填充噴嘴中，由該噴嘴將藥物分配至位于填充管線上的罐中。然后通過(guò)用任何適當(dāng)?shù)挠?jì)量閥將所述罐密封。該方法的劣勢(shì)是需要精確控制且保持該系統(tǒng)的所有階段的低溫(特別是混合容器和延伸至噴嘴的管等)。所述冷溫度系統(tǒng)是昂貴的且難于操作，并且?guī)?lái)了使藥物中的水蒸氣冷凝的問(wèn)題。此外，任何溫度變動(dòng)可影響使用中的罐所提供的劑量濃度，這對(duì)于藥物是非常有害的。壓力填充是提供藥物至罐的可替換的方法。該方法相比于冷填充而言是有優(yōu)勢(shì)的，這是因?yàn)樵摲椒ú恍枰獙⑾到y(tǒng)組分冷卻至足夠低以使推進(jìn)劑液化的溫度。在壓力填充和冷填充方法中，長(zhǎng)久以來(lái)認(rèn)為如上討論的凈化步驟需要首先保證填充罐中的壓力不能太高(認(rèn)為壓力太高可能導(dǎo)致在填充過(guò)程中或者填充后罐的爆裂)，也需要保證氧氣基本上由罐中除去以防止由于氧化導(dǎo)致的任何產(chǎn)物的化學(xué)降解，且需要進(jìn)一步保證水分基本上由罐中除去。
認(rèn)為冷填充罐具有如下優(yōu)勢(shì)可揮發(fā)性液體使得罐中的空氣自?xún)艋?這是因?yàn)樵陂y門(mén)打開(kāi)之前，一些推進(jìn)劑將不可避免地蒸發(fā)并將空氣由所述罐排出)；而通常壓力填充方法不能自身凈化(除非在雙階段方法中，濃縮物含有比空氣組分重的可揮發(fā)物)。因此，標(biāo)準(zhǔn)壓力填充方法(無(wú)論是單階段還是雙階段)包括作為第一方法步驟的凈化，其在罐填充之前立即進(jìn)行。所述凈化步驟包括通常將若干滴液化推進(jìn)劑加入至空罐中，其快速汽化(在與溫?zé)峁藿佑|時(shí))并將空氣由罐排出，然后立即準(zhǔn)備壓力填充，如上所披露。該步驟具有劣勢(shì)，這是因?yàn)橐肴魏晤~外步驟是消耗時(shí)間且更加昂貴的以及進(jìn)一步需要將過(guò)量的推進(jìn)劑釋放至環(huán)境中。在壓力填充方法中，所述推進(jìn)劑進(jìn)行壓力液化。在常規(guī)雙階段壓力填充方法中，API以及典型地任何其它藥物組分(例如共溶劑、表面活性劑、不揮發(fā)性液體等)預(yù)先混合為濃縮物，將其填充至空罐中。如果需要可將濃縮物冷卻。然后將罐用計(jì)量閥密封并將液化推進(jìn)劑經(jīng)閥門(mén)注射至密封罐中，與濃縮物混合以產(chǎn)生預(yù)期藥物。常規(guī)單階段壓力填充方法類(lèi)似于雙階段方法，除了將濃縮物預(yù)先與推進(jìn)劑進(jìn)行壓力混合，并將混合物經(jīng)計(jì)量閥注 射至密封罐中。已知的罐填充方法的更詳細(xì)內(nèi)容在本領(lǐng)域中披露，例如披露于Metered DoseInhaler Technology pp79_107 (Tol S. Purewal&David J. ff. Grant, eds. , 1998)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于提供用于吸入器的含有藥物的填充罐的方法，其克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。這通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求中定義的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。在第一個(gè)大方面，本發(fā)明提供了用于提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步驟提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開(kāi)口，且所述罐基本上用環(huán)境條件的空氣填充；通過(guò)固定至計(jì)量閥或者其它密封裝置，密封所述空氣填充罐的開(kāi)口 ；將所述密封的空氣填充罐提供至填充裝置中；以及由所述填充裝置通過(guò)所述計(jì)量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐中，所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑，其中在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封罐基本上不存在推進(jìn)劑；且在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推進(jìn)劑以及第二部分的空氣。本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本發(fā)明的方法填充有至少一些藥物組分的罐，且涉及包括根據(jù)本發(fā)明的方法填充有藥物組分的罐的吸入器。本發(fā)明的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求中定義。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于不需要冷填充方法的顯著冷卻要求，而同時(shí)也避免了壓力填充方法的凈化步驟以及其相關(guān)劣勢(shì)。此外，常規(guī)pMDI裝置的問(wèn)題在于如果在先前驅(qū)動(dòng)后該裝置的計(jì)量閥在驅(qū)動(dòng)或者打開(kāi)位置保持一段延長(zhǎng)的時(shí)間，則可出現(xiàn)隨后分配的氣霧劑的驅(qū)動(dòng)重量的降低。出人意料地發(fā)現(xiàn)，如果在罐填充有藥物之前未凈化罐，則該作用顯著降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述罐未按照常規(guī)進(jìn)行凈化。更確切的是所述罐保持填充有環(huán)境氣體，即空氣，且用計(jì)量閥密封(當(dāng)閥在其閉合位置時(shí)以密閉方式密封)，同時(shí)仍然填充有空氣。也就是說(shuō)，在密封罐之前，有意的或者顯著量的推進(jìn)劑或者其它凈化液體或者氣體并未在任何階段意圖引入至罐中(以除去空氣)，并且將罐用推進(jìn)劑(或者與藥物組分混合的推進(jìn)劑)填充，同時(shí)所述罐仍然含有空氣。在密封和填充之前未進(jìn)行有意的凈化方法(以除去或者排出空氣)的所述罐稱(chēng)作未凈化罐。在一些實(shí)施方案中，可在用計(jì)量閥密封罐之前加入活性藥物成分(API)和/或者其它藥物組分，但為了避免疑慮，該成分不包括在罐未凈化時(shí)用于凈化目的的任何推進(jìn)劑。本申請(qǐng)人出人意料地確定了未凈化罐(即在常規(guī)壓力填充方法中，在用藥物填充之前未用可揮發(fā)性推進(jìn)劑凈化的罐)中的壓力未超過(guò)安全界限，這與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反。進(jìn)一步出人意料地確定的是氧氣的存在對(duì)于許多產(chǎn)物來(lái)說(shuō)不是 有害的。本申請(qǐng)人還確定了可通過(guò)控制填充機(jī)器周?chē)木植凯h(huán)境來(lái)降低通常陷于罐中的水的量。因此，對(duì)于許多產(chǎn)物，本申請(qǐng)人意外地確定了凈化不是必須步驟。除去凈化方法步驟有利地降低了作為填充方法結(jié)果的釋放至周?chē)鷼夥盏睦鏗FA推進(jìn)劑的量(為保證完成凈化標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐是將少量過(guò)量的推進(jìn)劑加入至罐中，且對(duì)于每個(gè)罐而言可將少量的推進(jìn)劑釋放至周?chē)鷼夥罩?。此夕卜，由于消除了方法步驟中的一種，除去凈化步驟提高了填充方法的有效性以及可靠性。如上所討論，本申請(qǐng)人有利地確定了未凈化罐適用于pMDI，特別是呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器，且在罐的提供和填充方法中推進(jìn)劑的不預(yù)期釋放由此降低。此外，當(dāng)計(jì)量閥保持打開(kāi)狀態(tài)達(dá)一段延長(zhǎng)的時(shí)間時(shí)，可在隨后驅(qū)動(dòng)過(guò)程中出現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)重量的不預(yù)期降低被最小化。這對(duì)于以下裝置來(lái)說(shuō)是特別有利的其中計(jì)量閥可保持在打開(kāi)狀態(tài)的裝置，諸如可通過(guò)患者保持在驅(qū)動(dòng)或者打開(kāi)位置的手動(dòng)操作裝置；或者在觸發(fā)(firing)后具有例如捕獲和釋放機(jī)構(gòu)的裝置，或者諸如呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器的自動(dòng)操作裝置，其中在觸發(fā)后，在患者的某些手動(dòng)情況下，對(duì)驅(qū)動(dòng)力進(jìn)行復(fù)位。不意在被理論所束縛，假定該優(yōu)勢(shì)可通過(guò)在未凈化罐中的較高壓力(相比于常規(guī)凈化罐)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這導(dǎo)致計(jì)量閥室的更好填充，即使在閥已經(jīng)在驅(qū)動(dòng)狀態(tài)保持一段延長(zhǎng)時(shí)間之后。本申請(qǐng)人進(jìn)一步確定了用于提供用于吸入器的含有藥物的罐的可替換的方法，特別是用于提供罐以及用藥物(或者其組分)填充所述罐的方法，其適于加壓定量吸入器。所述可替換方法也最小化了在罐提供和填充方法中推進(jìn)劑的不預(yù)期釋放，但并不是通過(guò)提供基本上不存在推進(jìn)劑的密封罐(即未凈化罐)來(lái)實(shí)現(xiàn)。更確切的說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的另一大方面，本發(fā)明提供了用于凈化和填充罐的新方法，所述罐用于吸入器，所述方法包括以下步驟提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開(kāi)口，且所述罐基本上用空氣填充；分配一定量的物質(zhì)至罐中以置換大部分空氣，由此提供基本上填充有所述物質(zhì)的罐，所述物質(zhì)為不包括推進(jìn)劑的任何物質(zhì)且優(yōu)選地為惰性物質(zhì)；通過(guò)固定至計(jì)量閥或者其它密封裝置，密封所述罐的開(kāi)口，密封其中的物質(zhì)；提供所述密封罐至填充裝置中；以及由所述填充裝置通過(guò)所述計(jì)量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封罐中，其中所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑，由此提供含有至少第一部分推進(jìn)劑和第二部分物質(zhì)的密封罐。所述物質(zhì)可為任何適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，除了推進(jìn)劑。優(yōu)選地所述物質(zhì)為任何物質(zhì)除了 HFA推進(jìn)劑或者CFC推進(jìn)劑，更優(yōu)選地除了 HF A 227或者HFA 134a。優(yōu)選地所述物質(zhì)包括惰性物質(zhì)諸如氮?dú)饣蛘逫S氣，或者可包括二氧化碳。所述物質(zhì)優(yōu)選為氣體和/或者液體形式。所述物質(zhì)可處于環(huán)境壓力或者所述物質(zhì)可被加壓。所述物質(zhì)可處于環(huán)境溫度或者可被冷卻。任何上述方面的罐可為用于儲(chǔ)存藥物的任何適當(dāng)?shù)墓?。?yōu)選地所述罐包括諸如鋁、玻璃等的物質(zhì)。優(yōu)選地所述罐被涂覆，優(yōu)選地罐的至少部分的內(nèi)表面且更優(yōu)選地罐的基本上全部?jī)?nèi)表面被涂覆。所述涂層可包括適用于與藥物接觸的任何物質(zhì)或者組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述涂層包括聚合物或者聚合物共混物。優(yōu)選地所述涂層包括氟聚合物。所述涂層優(yōu)選地包括全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。所述涂層可通過(guò)任何適當(dāng)技術(shù)來(lái)涂布。優(yōu)選地所述罐涂層通過(guò)任何適當(dāng)方法來(lái)涂布，所述方法諸如浸潰、干粉涂覆、噴霧涂覆或者優(yōu)選地等離子體(plasma)涂覆。在涂布涂層和/或者加熱之前且在對(duì)所述涂層進(jìn)行燒結(jié)或退火之后，所述罐可預(yù)先加熱。所述藥物可含有各種活性成分。所述活性成分可選自任何治療或者診斷藥物。例如，所述活性成分可為抗過(guò)敏藥物、支氣管擴(kuò)張藥(例如β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或者毒蕈堿拮抗劑或者具有這兩種性質(zhì)的單一化合物)、支氣管收縮劑、肺表面活性劑、止痛劑、抗生素、肥大細(xì)胞抑制劑、抗組胺劑、抗炎劑、抗腫瘤藥、麻醉劑、抗結(jié)核劑、顯像劑、心血管藥物、酶、類(lèi)固醇、遺傳物質(zhì)、病毒載體、反義藥物、蛋白(諸如胰島素)、肽、非類(lèi)固醇糖皮質(zhì)激素受體(GR受體)激動(dòng)劑、抗氧化劑、趨化因子拮抗劑(例如CCRl拮抗劑)、皮質(zhì)類(lèi)固醇、CRTh2拮抗劑、DPl拮抗劑、組蛋白脫乙酰基酶誘導(dǎo)劑、IKK2抑制劑、COX抑制劑、脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、MPO抑制劑、p38抑制劑、PDE抑制劑、PPAR Y激動(dòng)劑、蛋白酶抑制劑、抑制素、血栓素拮抗劑、血管擴(kuò)張藥、ENAC阻斷劑(上皮細(xì)胞鈉通道阻斷劑)以及它們的組合?？杉尤胫了幬镏械木唧w活性成分的實(shí)例包括(i)抗氧化劑_別嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙?；腚装彼崮憠A酯、N-乙?；腚装彼嵋阴?、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸酰胺和煙酸；(ii)趨化因子拮抗劑-8乂471((21 )-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[ (4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)、CCX634、N-{2-[ ((2S)-3-{[I-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(參見(jiàn)WO 2003/051839)和 2-{2-氯-5-{[ (2S)-3-(5-氯-I’H, 3H-螺[I-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-I’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸(參見(jiàn) W02008/010765) ,656933 (N-(2-溴苯基)-N’ -(4-氰基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉_2_基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、T-487 (N-{I-[3-(4-乙氧基苯基)_4_ 氧代-3，4- 二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酉先胺)和Vicriviroc ；(iii)皮質(zhì)類(lèi)固醇-二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿洛米松(Amelometasone)、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasol propionate)、去異丁酸基環(huán)索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替潑諾(Etiprednol dicloacetate)、氟輕松(Fluocinolone acetonide)、糖酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替潑諾(Loteprednol etabonate)(局部用)和糖酸莫米松(Mometasone furoate)；(iv)DPl 拮抗劑_L888839 和 MK0525 ；(V)組蛋白脫乙酰酶誘導(dǎo)劑_ADC4022、氨荼堿(Aminophylline)、甲基黃P票呤(Methylxanthine)或者荼減(Theophylline)；(vi) IKK2抑制劑-2- {[2- (2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨 基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；(vii)COX 抑制劑-塞來(lái)考昔(Celecoxib)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)、依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、卩引哚美辛(Indomethacin)、美洛昔康(Meloxicam)、尼美舒利(Nimesulide)、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔鈉(Parecoxib sodium)、Piceatannol、卩比羅昔康(Piroxicam)、羅非考昔(Rofecoxib)和伐地考昔(Valdecoxib)；(viii)脂氧合酶抑制劑抑制劑-Ajulemic acid、達(dá)布非酮(Darbufelone)、甲磺酸達(dá)布非酮(Darbufelone mesilate)、賴(lài)氨酸右布洛芬(一水合物)(Dexibuprofenlysine (monohydrate))、Etalocib sodium、Licofelone、林那司特(Linazolast)、氣蔡巾白林(Lonapalene)、馬索羅酌·(Masoprocol)、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007 和齊留通(Zileuton) ((±)-1-(1_ 苯并[b]噻吩 _2_ 基乙基)-1_羥基脲);(ix)白三烯受體拮抗劑-阿魯司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast)(CGP45715A)、孟魯司特(Montelukast)、孟魯斯特鈉(Montelukast sodium)、昂唑司特(Ontazolast)、普侖司特(Pranlukast)、普侖司特水合物(一鈉鹽)(Pranlukasthydrate (mono Na salt))、維魯司特(Verlukast) (MK-679)和扎魯司特(Zafirlukast)；(X)MPO抑制劑_異羥肟酸衍生物(N-(4_氯-2-甲基-苯基)_4_苯基-4-[ [(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌卩定-I-甲酰胺)、Piceatannol和白藜蘆醇(Resveratrol)；(xi) β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑_間羥異丙腎上腺素(metapiOterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如沙丁胺醇硫酸鹽)、福莫特羅(例如福莫特羅富馬酸鹽)、沙美特羅(例如沙美特羅昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅(例如比托特羅甲磺酸鹽)、吡布特羅(pirtuterol)、茚達(dá)特羅、沙美特羅(例如沙美特羅昔萘酸鹽)、班布特羅(例如班布特羅鹽酸鹽)、卡莫昔羅(cannoteiOl)、茚達(dá)特羅(CAS號(hào)312753_06_3 ;QAB_149)、甲酰苯胺衍生物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲?；被?_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺；GSK 159797,GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007 ;以及選自下述的化合物N_[2_ ( 二乙基氨基)乙基]4-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基_2-氧代-2，3- _■氧-1，3-苯并卩基卩坐-7-基)乙基]氣基}乙基)_3-[2-(3-氣苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2_(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮和N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑_7_基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如其中所述抗衡離子為鹽酸鹽(例如一鹽酸鹽或者二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽(例如一氫溴酸鹽或者二氫溴酸鹽)、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、2，5- 二氯苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5- 二磺酸鹽或者萘-I-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙-1，2- 二磺酸鹽或者乙-I-(磺酸)-2-磺酸鹽)、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽或者苯甲酸鹽)；(xii)毒蕈堿性拮抗劑_阿地溴銨(Aclidinium bromide)、格隆溴銨(Glycopyrrolate)(諸如R，R-格隆溴銨、R，S-格隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)、 氧托溴銨(Oxitropium bromide)、哌侖西平(Pirenzepine)、替侖西平(Telenzepine)、噻托溴銨(Tiotropium bromide)、3 (R)-I-苯乙基-3-(9H-咕噸-9-擬基氧基)-I-氮鐵二環(huán)[2.2.2]羊燒溴化物、(3R) _3_[ (2S)-2-環(huán)戍基-2-輕基-2-噻吩-2-基乙酸氧基]_1_(2_苯氧基乙基)_1_氮鐵二環(huán)[2. 2. 2]羊燒溴化物、季銨鹽(諸如[2_((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]_[2-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙?；趸?-1_氮鎗-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽，其中所述抗衡離子為例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、萘二磺酸鹽(萘二磺酸鹽或者半-萘二磺酸鹽)、磷酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸眼或者琥珀酸鹽)；(xiii)p38 抑制劑_681323、856553、AMG548 (2-[[ (2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3_甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)-4(3H)_嘧啶酮)、Array-797, AZD6703、Doramapimod, KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036, SCI0469、6-氯-5-[[(25，51 )-4-[(4-氟苯基)甲基]_2，5-二甲基-哌嗪-I-基]羰基]-N，N，I-三甲基- α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745(5_(2，6- 二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1，6-b]噠嗪-6-酮)；(xiv)PDE 抑制劑-256066、阿羅茶堿(Arofylline) (3_(4_ 氯苯基)_3，7_ 二氫-I-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、AWD 12-281 (N-(3，5- 二氯吡啶 ~4~ 基)-1_[(4_ 氟苯基)甲基]-5-羥基- α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene 化合物((β R) - β - (3，4_ 二甲氧基苯基)-I, 3- 二氫-I-氧代-2Η-異吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(順式-4-氰基_4_[3_(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-環(huán)己烷羧酸)、2_ (3，5- 二氯吡啶-4-基)-I- (7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧雜環(huán)戍烯~2, I，-環(huán)戍燒]-4-基)乙酮(CAS號(hào)為185406-34-2)、(2- (3, 4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[(2-羥基-5-甲基苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-)_吡啶-3-甲酰胺)、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[ [2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異丁司特(Ibudilast)、IC 485、KF 31334、KW-4490、利米司特(Lirimilast) ([2-(2，4-二氯苯甲酰基)_6_[(甲基磺?；?氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、N-環(huán)丙基-1，4- 二氫-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]_)_1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺)、(N-(3，5- 二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)-8_[(甲基磺酰基)氨基])-二苯并呋喃-I-甲酰胺)、0勵(lì)6126、01 20241(4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羥基)噻唑-2-甲脒)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可堿(Pentoxifylline) (3，7- 二氫-3，7- 二甲基-I-(5-氧代己基)-)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-2-(硫雜環(huán)己燒-4-基氧基)卩比唳-3-甲酰胺)、卩比拉米司特(Piclamilast) (3_(環(huán)戍基氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369 (W02006026754)、羅氟司特(Roflumilast) (3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591 (N-(3，5- 二氯-I-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(Tetomilast)·(6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tof imilast) (9-環(huán)戊基-7-乙基-6，9- 二氫-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4_c] I, 2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI 1100.UCB101333-3 (N, 2- 二環(huán)丙基 _6_(六氫-IH-氮雜草-I-基)_5_ 甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(心福苷(Vernalis))和扎達(dá)維林(Zardaverine)(6_ [4_ ( 二氣甲氧基)_3_ 甲氧基苯基]_3 (2H)-咕嚷麗)；(xv)TOE5抑制劑-Y-谷氨?；鵞S-(2-碘芐基)半胱氨酰基]甘氨酸、他達(dá)拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨基-6-氯_2_(咪唑-I-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3- 二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺?；被交?_1，5- 二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和I-環(huán)戊基-3-乙基-6- (3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；(xvi)PPARY 激動(dòng)劑_ 卩比格列酮(Pioglitazone)、鹽酸卩比格列酮(Pioglitazonehydrochloride)、馬來(lái)酸羅格列酮(Rosiglitazone Maleate)、馬來(lái)酸羅格列酮((_)_對(duì)映異構(gòu)體且游離堿)、馬來(lái)酸羅格列酮/鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride)和Tesaglitizar ；(xvii)蛋白酶抑制劑-α I-抗胰蛋白酶抑制劑、ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156 和多西環(huán)素(Doxycycline)；(xviii)他汀類(lèi)藥物_阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)；(xix)血栓素拮抗劑雷馬曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)；(XX)血管擴(kuò)張劑-A_306552、安貝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS_248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF-302146(安貝生坦)、降 I丐素基因相關(guān)妝(Calcitonin Gene-related Peptide)、Daglutril、達(dá)盧生坦(Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地爾(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost) >KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB (Daglutril)、Liposomal treprostinil, PS-433540,西他生坦鈉(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸鈉(Sodium Ferulate)、TBC-11241 (西他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)_3_[ [ (4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基)氨基]磺?；鵠-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地爾(Trapidil)、Treprostinildiethanolamine 和 Treprostinil sodium ；(xxi)ENAC(上皮鈉通道阻斷劑)-阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋唳(Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 和 AER002。所述藥物可含有兩種或者多種活性成分的組合，例如兩種或者多種列于如上所述的(i)至(XXi)中的具體活性成分的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物含有選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及其鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A及其硫酸鹽、非諾特羅、3- [2- (4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N- [2- [2- (4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺鹽酸鹽、茚達(dá)特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基) 乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)；N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-l_[2-(4-氟-苯基)-乙基]_3_ ((S) -2-苯基-2-哌唳-I-基-丙酸基氧基)-I-氮鐵_ 二環(huán)[2. 2. 2]羊燒鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；或者它們之中的任何兩種或者多種的組合?？杉尤胫了幬镏械幕钚猿煞值木唧w組合包括_(a)福莫特羅(例如富馬酸福莫特羅二水合物)和布地奈德；(b)福莫特羅(例如富馬酸福莫特羅二水合物)和氟替卡松；(C) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(d) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙?；趸?-1_氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；(e) N-環(huán)己基-N3- [2~ (3~ 氟苯基)乙基]-N- (2_ {[2~ (4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2~ (4~ 羥基 _2_ 氧代 _2，3~ 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙?；趸?-1-氮鎗-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)藥物通常是指當(dāng)罐在吸入器中驅(qū)動(dòng)時(shí)，在罐中作為氣霧劑分配的一種或者多種組分。通常所述藥物包含至少一種活性成分和推進(jìn)劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述藥物可包含這樣的藥物組分在將藥物推進(jìn)劑引入至罐中之前和/或者之后將藥物組分引入至所述罐中，由此提供由藥物組分和藥物推進(jìn)劑組成的藥物?，F(xiàn)在僅作為舉例，通過(guò)參考隨附的附圖來(lái)描述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。


圖I顯示了填充系統(tǒng)的圖示，其可根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案來(lái)使用，以用于將藥物在推進(jìn)劑中的混懸液或者溶液在壓力下引入至容器中。圖2圖示說(shuō)明了手動(dòng)操作的pMDI，在其中具有根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案加工的 罐。圖3圖示說(shuō)明了自動(dòng)操作的pMDI，在其中具有根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案加工的罐，其通過(guò)呼吸觸發(fā)機(jī)制來(lái)驅(qū)動(dòng)。圖4示例說(shuō)明了針對(duì)在保持計(jì)量閥打開(kāi)狀態(tài)達(dá)一定時(shí)間之后由凈化罐分配的氣霧劑獲得的驅(qū)動(dòng)重量數(shù)據(jù)。圖5示例說(shuō)明了針對(duì)在保持計(jì)量閥打開(kāi)狀態(tài)達(dá)一定時(shí)間之后由未凈化罐分配的氣霧劑獲得的驅(qū)動(dòng)重量數(shù)據(jù)。圖6示例說(shuō)明了為了便于比較而在相同軸上得到的圖4和5的數(shù)據(jù)。圖7示例說(shuō)明了針對(duì)在保持計(jì)量閥打開(kāi)狀態(tài)達(dá)一定時(shí)間之后由凈化罐和未凈化罐分配的藥物得到的劑量重量數(shù)據(jù)(表示為藥物標(biāo)簽上所要求的劑量百分?jǐn)?shù))。
具體實(shí)施例方式以下描述了本發(fā)明各種優(yōu)選的實(shí)施方案，適當(dāng)時(shí)可參考附圖。同樣的標(biāo)號(hào)用于表示優(yōu)選實(shí)施方案中的同樣組成。圖I示例說(shuō)明了已知的具有用于用計(jì)量體積的藥物在推進(jìn)劑中的混懸液或者溶液在壓力下填充罐138的填充頭(filling head) 2的填充系統(tǒng)。所述填充頭2包括在通常如參考標(biāo)號(hào)170指定的循環(huán)管線中，其中將在壓力下含有藥物混懸液或者溶液的推進(jìn)劑進(jìn)行循環(huán)。所述循環(huán)管線170包括混合容器172，其容納含有藥物混懸液或者溶液的推進(jìn)劑。作為循環(huán)管線170的剩余部分，將混合容器172加壓，由此所述推進(jìn)劑不僅保持在壓力下，而且在推進(jìn)劑的沸點(diǎn)低于環(huán)境溫度時(shí)也保持為液體狀態(tài)。管線176將混合容器172的出口 174與泵178連接，提供所述泵178以將推進(jìn)劑沿循環(huán)管線170泵出。另一管線180將泵178與入口閥182的入口側(cè)連接。另一管線183將入口閥182的出口側(cè)與計(jì)量室184連接。裝配所述計(jì)量室184以接收位于入口閥182的開(kāi)口的計(jì)量體積的含有藥物混懸液或者溶液的推進(jìn)劑。所述計(jì)量體積相應(yīng)于需要通過(guò)填充頭2引入至罐138中的體積。另一管線186將計(jì)量室184與填充頭2連接。在圖I的實(shí)施方案示例說(shuō)明了單階段加壓填充方法的同時(shí)，雙階段方法可通過(guò)例如僅提供推進(jìn)劑來(lái)代替，所述推進(jìn)劑在將閥密封至所述罐138之前且在填充頭2填充之前在管線中進(jìn)行壓力循環(huán)且具有預(yù)先填充在所述罐138中的藥物的剩余組分?；旌先萜?72可在雙階段方法中略去。因此，圖I示例說(shuō)明了常規(guī)壓力填充方法。然而，根據(jù)本發(fā)明，在達(dá)到填充頭2之前的任何階段所述罐138并未凈化空氣。因此，當(dāng)所述計(jì)量閥134密封至所述罐138 (且如果所述填充方法為雙階段方法，則所述罐可額外含有一種或者多種藥物組分，諸如藥物組分(API)、共溶劑、表面活性劑等)中時(shí)且當(dāng)所述罐138到達(dá)所述填充頭2時(shí)并且在正要填充之前，所述罐138基本上填充有空氣。一旦計(jì)量的推進(jìn)劑(包含單階段方法中的藥物組分)通過(guò)填充頭2分配至所述罐138中，所述填充罐含有適當(dāng)劑型的藥物以及空氣。相比于在用計(jì)量閥密封罐之前進(jìn)行常規(guī)凈化步驟 的罐的內(nèi)容物，通常本發(fā)明的罐的內(nèi)容物將因此處于更高壓力，并且將含有顯著更多的空氣。不意在被理論所束縛，假定該更高壓力可能導(dǎo)致計(jì)量閥更好地填充，且因此甚至在所述閥已經(jīng)在驅(qū)動(dòng)位置保持一段延長(zhǎng)的時(shí)間之后，提供了改善的且更一致的分配的氣霧劑的驅(qū)動(dòng)重量。根據(jù)圖I的方法制備的所述罐可用于任何適當(dāng)加壓計(jì)量吸入器(pMDI)。圖2圖示了手動(dòng)操作的吸入器1，其含有用于在驅(qū)動(dòng)時(shí)給藥的具有藥物的罐138。所述吸入器包括驅(qū)動(dòng)體3和接口 13，使用者通過(guò)所述接口吸入分配的藥物。該閥放置于所述驅(qū)動(dòng)體3底部的噴嘴部件中。使用者通過(guò)用手指或者拇指向下按壓驅(qū)動(dòng)器15由此壓下所述罐138(其打開(kāi)閥134且由于藥物在罐中的高壓將劑量從噴嘴部件計(jì)量到接口 13中)，從而驅(qū)動(dòng)圖2的pMDII以分配劑量至接口 13來(lái)吸入。根據(jù)圖I的方法制備的罐還可用于自動(dòng)操作的加壓計(jì)量吸入器(pMDI)。圖3圖示了呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器1，其含有用于通過(guò)響應(yīng)于裝置的呼吸觸發(fā)的自動(dòng)驅(qū)動(dòng)來(lái)給藥的具有藥物的罐138。簡(jiǎn)言之，所述吸入器I包括含有呼吸觸發(fā)機(jī)構(gòu)4、6、50-53、55、57、58、130、150、160、200、210、250的殼體10。該機(jī)構(gòu)特別地包括呼吸觸發(fā)的折翼57，其在使用者通過(guò)接口吸入時(shí)圍繞樞軸點(diǎn)58旋轉(zhuǎn)。這使得某些接頭53、55、150、200、250松開(kāi)且使得連桿(link) 50圍繞其樞軸51旋轉(zhuǎn)。這釋放了儲(chǔ)存在彈簧6中的能量，所述彈簧保持在壓縮位置直到釋放。所述彈簧6使嚙合部件4向下推動(dòng)所述罐138。這將計(jì)量閥134朝向所述噴嘴部件62壓縮，由此如上所述分配一定劑量的藥物60。對(duì)示例說(shuō)明的BAI機(jī)構(gòu)中的機(jī)械部分以及構(gòu)件的更詳細(xì)描述可參見(jiàn)W02008/082359o實(shí)施例為了示例說(shuō)明本發(fā)明各方面的優(yōu)勢(shì)，均對(duì)凈化罐和未凈化罐進(jìn)行測(cè)試且比較了結(jié)果。為了理解所使用的操作，必須認(rèn)識(shí)到所研究的現(xiàn)象為閥計(jì)量室的部分重新填充，而不是部分清空。因此，所影響到的且必須進(jìn)行測(cè)量的是驅(qū)動(dòng)作用(actuation)，發(fā)生該驅(qū)動(dòng)作用的吸入器已經(jīng)在驅(qū)動(dòng)位置保持一定時(shí)間。實(shí)施例I按照常規(guī)方式裝配并用藥物填充用于三個(gè)吸入器的三個(gè)罐，即使用凈化步驟(其中將所述罐用推進(jìn)劑凈化)，之后用計(jì)量閥密封所述罐然后用藥物填充。按照下述方式測(cè)試每個(gè)吸入器
I.按照常規(guī)方式驅(qū)動(dòng)以分配氣霧劑。2.再次驅(qū)動(dòng)并在驅(qū)動(dòng)位置(即其中所述計(jì)量閥保持打開(kāi)狀態(tài))保持第一段預(yù)先確定的時(shí)間(記錄在表I的欄I中)。3.稱(chēng)重。4.再次驅(qū)動(dòng)并在驅(qū)動(dòng)位置(即其中所述計(jì)量閥保持打開(kāi)狀態(tài))保持第一段預(yù)先確定的時(shí)間(記錄在表I的欄I中)。5.稱(chēng)重。6.按照常規(guī)方式驅(qū)動(dòng)。7.稱(chēng)重。 隨著保持時(shí)間的驅(qū)動(dòng)重量如下計(jì)算步驟5的吸入器重量減去步驟3的吸入器重量以及步驟7的吸入器重量減去步驟5的吸入器重量。計(jì)算隨著每個(gè)保持時(shí)間的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)重量的結(jié)果的平均值。最后計(jì)算并記錄三個(gè)吸入器的總計(jì)平均值(表I的欄2)。針對(duì)每個(gè)吸入器重復(fù)進(jìn)行上述操作達(dá)第二段預(yù)先確定的時(shí)間，如此進(jìn)行，得到表I中的結(jié)果。
處于驅(qū)動(dòng)位置的閥保持時(shí)間(秒)隨著保持時(shí)間的平均驅(qū)動(dòng)重量(mg)
θΤ
5 θΓο
~Io7θΓ2
2068Γδ
304 Γ5
50227
90 Τ7 魁可由表I的結(jié)果的圖示(圖4)清晰可見(jiàn)的是，在將閥在驅(qū)動(dòng)位置保持一段時(shí)間之后分配的氣霧劑的驅(qū)動(dòng)重量顯著地降低達(dá)更長(zhǎng)的時(shí)間段。這是不預(yù)期的，因?yàn)闅忪F劑的驅(qū)動(dòng)重量對(duì)遞送劑量的藥物中的活性藥物成分具有直接作用，且由此如果吸入器在打開(kāi)狀態(tài)保持過(guò)長(zhǎng)時(shí)間，則患者可能接受較低的藥物劑量。實(shí)施例2為了與實(shí)施例I進(jìn)行比較，根據(jù)本發(fā)明的各方面裝配并用推進(jìn)劑填充用于吸入器的罐。通過(guò)與實(shí)施例I相同的方法來(lái)配置并填充所述罐，除了無(wú)凈化步驟之外，由此實(shí)施例2中的吸入器的罐未被凈化。如實(shí)施例I中所述的那樣，在實(shí)施例2中按照以下方式測(cè)試所述吸入器I.按照常規(guī)方式驅(qū)動(dòng)以分配氣霧劑。
2.再次驅(qū)動(dòng)并在驅(qū)動(dòng)位置(即其中所述計(jì)量閥保持打開(kāi)狀態(tài))保持第一段預(yù)先確定的時(shí)間(記錄在表2的欄I中)。3.稱(chēng)重。4.再次驅(qū)動(dòng)并在驅(qū)動(dòng)位置(即其中所述計(jì)量閥保持打開(kāi)狀態(tài))保持第一段預(yù)先確定的時(shí)間(記錄在表2的欄I中)。5.稱(chēng)重。6.按照常規(guī)方式驅(qū)動(dòng)。7.稱(chēng)重。隨著保持時(shí)間的驅(qū)動(dòng)重量如下計(jì)算步驟5的吸入器重量減去步驟3的吸入器重量以及步驟7的吸入器重量減去步驟5的吸入器重量。計(jì)算并記錄隨著每個(gè)保持時(shí)間的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)重量的結(jié)果的平均值(表I的欄2)。重復(fù)進(jìn)行上述操作達(dá)第二段預(yù)先確定的時(shí)間，如此進(jìn)行，得到表2中的結(jié)果。實(shí)施例2的時(shí)間段包括比實(shí)施例I更長(zhǎng)的時(shí)間段但結(jié)果是直接可比較的。
權(quán)利要求
1.提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步驟 提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開(kāi)口，且所述罐基本上用環(huán)境條件的空氣填充； 通過(guò)固定至計(jì)量閥或者其它密封裝置，密封所述空氣填充罐的開(kāi)口 ； 將所述密封的空氣填充罐提供至填充裝置中；以及 由所述填充裝置通過(guò)所述計(jì)量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐中，所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑， 其中 在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封罐基本上不存在推進(jìn)劑；且 在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推進(jìn)劑以及第二部分的空氣。
2.權(quán)利要求I的提供填充罐的方法，進(jìn)一步包括以下步驟 在密封所述空氣填充罐的開(kāi)口的步驟之前，將所述空氣填充罐提供至藥物分配器中；以及 由藥物分配器將計(jì)量的藥物分配至所述空氣填充罐中； 其中密封所述空氣填充罐的開(kāi)口的步驟包括密封含有藥物和空氣的罐的開(kāi)口。
3.權(quán)利要求I的提供填充罐的方法，其中由所述填充裝置分配至所述密封的空氣填充罐中的所述加壓液體和/或者氣體還包含藥物。
4.權(quán)利要求2或者3的方法，其中所述藥物含有選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及其鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A及其硫酸鹽、非諾特羅、3-[2-(4_羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酸胺鹽酸鹽、卻達(dá)特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-輕基_2_氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)、N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二 -D-扁桃酸鹽)、[2- (4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2- ((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5- 二磺酸鹽)、(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙?；趸?-I-氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；或者它們之中的任何兩種或者多種的組合。
5.權(quán)利要求2、3或者4中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物包含至少一種賦形劑。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和潤(rùn)滑劑中的任何一種或者多種。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述推進(jìn)劑包括HFA227或者HFA 134a。
8.用于吸入器的填充罐，所述罐通過(guò)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)提供。
9.權(quán)利要求8的填充罐，所述罐基本上填充有至少第一部分的推進(jìn)劑、第二部分的空氣和第三部分的藥物，所述藥物優(yōu)選地包含至少一種賦形劑。
10.權(quán)利要求9的填充罐，其中所述賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和潤(rùn)滑劑中的任何一種或者多種。
11.加壓定量吸入器，優(yōu)選為呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器，包括權(quán)利要求8、9或者10中任一項(xiàng)的填充罐。
12.權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)的填充罐，其中所述罐被涂覆，優(yōu)選地罐的至少內(nèi)表面被涂覆。
13.權(quán)利要求12的填充罐，其中所述罐涂覆有氟聚合物，優(yōu)選地全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。
14.權(quán)利要求12或者13的填充罐，其中所述罐通過(guò)噴霧涂覆或者等離子體涂覆來(lái)進(jìn)行涂覆。
全文摘要
本發(fā)明披露了提供用于吸入器(1)的填充罐(138)的方法，特別是提供罐(138)以及用藥物組分填充罐(138)的方法，其中罐(138)適用于加壓定量吸入器，優(yōu)選呼吸驅(qū)動(dòng)吸入器(1)。所述方法包括提供基本上用環(huán)境條件的空氣填充的罐(138)以及用例如計(jì)量閥(134)密封所述罐(138)的開(kāi)口。填充裝置通過(guò)計(jì)量閥(134)將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐(138)中。所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑。在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封的空氣填充罐(138)基本上不存在推進(jìn)劑。此后，所述密封罐(138)基本上填充有至少一些推進(jìn)劑以及一些空氣。優(yōu)選地，所述密封罐(138)還含有藥物。在本領(lǐng)域中，在密封前立即用推進(jìn)劑凈化壓力填充罐以除去空氣。而本發(fā)明的方法排除了所述凈化步驟且在密封前所述密封罐(138)含有空氣而不含有推進(jìn)劑。
文檔編號(hào)B65B37/06GK102858640SQ201180018359
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者S.C.貝里, A.C.M.P.科洛姆巴尼, D.C.迪基, I.M.弗萊徹, D.J.霍德森, R.B.詹森, K.J.李, A.J.朱德奇克, T.佩奇 申請(qǐng)人:阿斯利康英國(guó)有限公司