專利名稱：一種苯乙烯系熱熔壓敏膠及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于熱熔壓敏膠技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物貼劑用苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠基質(zhì)及制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)通過(guò)皮膚表面給藥，使藥物以近恒定速率通過(guò)皮膚進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用。它能避免口服帶來(lái)的不適和肝臟首過(guò)效應(yīng)；能克服因吸收過(guò)快產(chǎn)生血藥濃度過(guò)高而引起的不良反應(yīng)；給藥?kù)`活、平穩(wěn)、可控，不受消化道內(nèi)PH值、食物等因素的影響。它主要由基質(zhì)和藥物兩部分組成，基質(zhì)是經(jīng)皮給藥的物資載體，決定給藥系統(tǒng)的外觀、貼敷性能和透皮效果。在各類藥物貼劑基質(zhì)中，以苯乙烯系熱塑彈性體為骨架的熱熔壓敏膠基質(zhì)正逐步取代或替代溶劑型或水基型膠黏劑，成為增長(zhǎng)最快的膠黏劑品種之一，原因在于該類基質(zhì)具有其他體系無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)含有少量或沒(méi)有化學(xué)官能團(tuán)，能夠減少藥物與基質(zhì)之間的作用；當(dāng)與一些含酒精的藥物接觸時(shí)，不易溶脹；作為經(jīng)皮給藥物資載體，其模量低、粘接性強(qiáng)、刺激性小、載藥量高，而且其壓敏性賦予透皮給藥貼劑很大的靈活性，可以依病患情況隨時(shí)敷貼或撤貼，并能多次重復(fù)使用；其在制備及加工過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，沒(méi)有環(huán)境污染，生產(chǎn)效率高，適合自動(dòng)化生產(chǎn)等諸多優(yōu)點(diǎn)。目前，在藥物貼劑領(lǐng)域，生產(chǎn)和應(yīng)用的聚合物主要是苯乙烯系熱塑彈性體，包括苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS) 以及它們的氫化改良型嵌段共聚物(SEBS、SEPS)。它們本身不具有壓敏的特性，增黏樹(shù)脂等助劑卻能通過(guò)改變嵌段共聚物基材的微觀相態(tài)結(jié)構(gòu)與流變學(xué)性能賦予體系壓敏特性。作為藥物貼劑的物質(zhì)載體，藥物溶解或分散在苯乙烯系熱塑彈性體骨架中，由聚合物骨架控制藥物的釋放，藥物與聚合物之間的相容性對(duì)藥物的釋放起關(guān)鍵作用。苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠非極性特點(diǎn)有利于親脂性藥物釋放，但并不適用于低親脂性藥物和親水性藥物，對(duì)于含有低親脂性成分和親水性成分的復(fù)方藥物，同樣不適用。因此，它們的應(yīng)用主要集中在前者，如，中國(guó)專利200510029757. 4公開(kāi)了一種SIS熱熔壓敏膠的配方及制備方法，并將這種熱熔壓敏膠用于藥膏制劑，制得的透皮給藥膏藥載藥量大，藥效強(qiáng)。但傳統(tǒng)的 SIS熱熔壓敏膠具有疏水性，不利于親水性藥物的釋放，而又有相當(dāng)量的藥物屬于親水性藥物，因而，目前的SIS熱熔壓敏膠基體不能滿足親水性藥物經(jīng)皮給藥的要求。中國(guó)專利 200410015623. 2公開(kāi)了一種含親水性妥洛特羅藥物的熱塑彈性體基熱熔壓敏膠貼劑，盡管其權(quán)利要求書(shū)中要保護(hù)的熱塑彈性體包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)、或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBQ、SIS/SBS氫化物、或聚氨酯中的一種，但是，在該專利的實(shí)施例中，并沒(méi)有給出任何SIS、或SBS、或SIS/SBS氫化物的實(shí)施例，也沒(méi)有任何證據(jù)表面親水性藥物妥洛特羅能在SIS、或SBS、或SIS/SBS氫化物中的一種熱熔壓敏膠中實(shí)現(xiàn)有效釋放
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠，使其滿足不同藥物的經(jīng)皮給藥要求。本發(fā)明首先通過(guò)馬來(lái)酸酐接枝反應(yīng)或環(huán)氧化反應(yīng)等途徑在SIS或SBS中的二烯烴鏈段中引入極性基團(tuán)，獲得極性SIS樹(shù)脂(PSIQ或SBS樹(shù)脂(PSBS)，其極性單體的引入量與苯乙烯系嵌段共聚物中二烯烴鏈段的不飽和雙鍵的摩爾比在0.5% 50%之間。以上述極性化苯乙烯系嵌段共聚物和未極性化苯乙烯系嵌段共聚物的混合物為基體，配以增粘樹(shù)脂、增塑劑、抗氧劑等成分制備苯乙烯系熱熔壓敏膠；再通過(guò)物理共混的方法引入極性調(diào)節(jié)劑，以改善體系對(duì)親水性藥物的釋藥性能。本發(fā)明提供的苯乙烯系熱熔壓敏膠包含以下主要成分(a) 30-200重量份數(shù)的苯乙烯系嵌段共聚物組合物，所述的苯乙烯系嵌段共聚物組合物是SIS/PSIS、SIS/PSBS、SBS/PSIS或SBS/PSBS，兩組分的重量比在0. 25 4. 0范圍。(b) 50-100重量份數(shù)的增粘劑，所述的增粘劑選自石油樹(shù)脂、萜烯樹(shù)脂、松香或其
組合物。(c) 20-60重量份數(shù)的增塑劑，所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或其組合物。(d) 0.5-3.0重量份數(shù)的抗氧劑，所述的抗氧劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、橡膠促進(jìn)劑或其組合物。(e)40_70重量份數(shù)的極性調(diào)節(jié)劑，所述的極性調(diào)節(jié)劑是聚乙二醇樹(shù)脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能與環(huán)氧基團(tuán)、馬來(lái)酸酐基團(tuán)有較強(qiáng)作用力的極性聚合物。其中所述的極性熱塑彈性體優(yōu)選極性化程度在5% -25%，使用量?jī)?yōu)選80-120重量份數(shù)，所述的增粘劑優(yōu)選80-90重量份數(shù)，所述的增塑劑優(yōu)選35-45重量份數(shù)，所述的抗氧劑優(yōu)選1-2重量份數(shù)，所述的極性調(diào)節(jié)劑優(yōu)選50-60重量份數(shù)。本發(fā)明提供的苯乙烯系熱熔壓敏膠體系，其制備方法包括步驟a)在充滿隊(duì)的密閉容器中，在150°C 190°C溫度下制備苯乙烯系嵌段共聚物組合物；b)在充滿隊(duì)的密閉容器中，將上述苯乙烯系嵌段共聚物組合物80 120重量份數(shù)在130°C 170°C溫度下與1 2重量份數(shù)抗氧劑、35 45重量份數(shù)增塑劑及80 90 重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備苯乙烯系嵌段共聚物熱熔壓敏膠；c)在上述體系中，加入50 60重量份數(shù)極性調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠。上述苯乙烯系熱熔壓敏膠用于制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的主體時(shí)，還包括如下成分 1)5-10重量份數(shù)的透皮促滲劑，所述的透皮促滲劑是乙醇、丙二醇或其組合物?；?-10重量份數(shù)的藥物，所述的藥物是能夠滿足透皮給藥要求的單一組分藥物或多組分藥物的復(fù)配物。所述的藥物優(yōu)選6-8重量份數(shù)，所述的透皮促滲劑優(yōu)選6-8重量份數(shù)。本發(fā)明提供的苯乙烯系熱熔壓敏膠基經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的主體的制備方法，包括步驟a)在充滿隊(duì)的密閉容器中，在150°C 190°C溫度下制備苯乙烯系嵌段共聚物組合物。將上述苯乙烯系嵌段共聚物組合物80 120重量份數(shù)在130°C 170°C溫度下與 1 2重量份數(shù)抗氧劑、35 45重量份數(shù)增塑劑及80 90重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備苯乙烯系嵌段共聚物熱熔壓敏膠。在上述體系中，加入50 60重量份數(shù)極性調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠。b)將6 8重量份數(shù)藥物及6 8重量份數(shù)促滲劑在110°C溫度條件下混入上述熱熔壓敏膠中，制備含藥的熱熔壓敏膠基質(zhì)；c)含藥貼片制備110°C下，通過(guò)熱熔涂布機(jī)將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為IOOum左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120 士 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，即得熱熔壓敏膠貼片。本發(fā)明對(duì)所制貼片以粘附性能和藥物釋放性能作為壓敏膠性能的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。粘附性能包括持粘性能和剝離強(qiáng)度，分別采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T4851-1998)及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB 2792-81)測(cè)試。藥物釋放性能測(cè)定以40%的乙醇水溶液為藥物釋放的接收介質(zhì)，進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)，取制備的含藥貼片，揭除貼片保護(hù)膜，含藥層面向接收池，擴(kuò)散面積0. 627cm2，接收池容積5ml ；保證接收池溫度37士0. 5°C，攪拌速度700r/min。開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于l、3、6、9、12h 取接收池內(nèi)樣品0. 4ml,同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的空白接收介質(zhì)，每次測(cè)試至少采用三組平行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)液相色譜儀測(cè)得藥物的濃度，由公式⑴和(2)，計(jì)算不同時(shí)間段藥物的累積釋放率Q，
(c xV + Yc X0.4)Μ, = -^Un-I-^
Λ(1)
Q =J^Lx !00%υ
Μ.(2)Mt :單位面積累積釋放量；M00 單位面積貼劑中的載藥量；V 接收液體積；A 擴(kuò)散池口面積；Cn:第η次取樣的濃度。本發(fā)明的效果和益處是不僅能夠保留苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠的優(yōu)點(diǎn)， 而且所形成的體系具有滿足不同藥物要求的釋放通道，是制備藥物經(jīng)皮給藥貼劑的理想基質(zhì)材料。


圖1是桅子苷在熱熔壓敏膠中的釋放曲線圖。圖2是齊墩果酸在熱熔壓敏膠中的釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合技術(shù)方案和附圖詳細(xì)敘述本發(fā)明的具體實(shí)施例。實(shí)施例1作為對(duì)照試驗(yàn)，直接使用沒(méi)改性SIS樹(shù)脂80 120重量份數(shù)在充滿N2的 150°C密閉容器中與1 2重量份數(shù)N，N- 二丁基氨基二硫代甲酸鋅、35 45重量份數(shù)礦物油及 80 90重量份數(shù)石油樹(shù)脂、50 60重量份數(shù)聚乙二醇樹(shù)脂熔融混合，制備苯乙烯系嵌段共聚物熱熔壓敏膠，其粘附性能見(jiàn)附表。附表實(shí)施例熱熔壓敏膠的粘附性能
權(quán)利要求
1.一種苯乙烯系熱熔壓敏膠，其組成包括苯乙烯系嵌段共聚物組合物、增粘劑、增塑劑、防老劑及極性調(diào)節(jié)劑，其特征在于，各組分的重量份數(shù)為苯乙烯系嵌段共聚物組合物 30 200份增粘劑50 100份增塑劑20 60份抗氧劑0. 5 3份極性調(diào)節(jié)劑40 70份所述的苯乙烯系嵌段共聚物組合物包括SIS/PSIS、SIS/PSBS、SBS/PSIS及SBS/PSBS， 組合物中兩組分的重量比在0. 25 4. 0范圍內(nèi)；其中，PSIS與PSBS分別是SIS、SBS通過(guò)馬來(lái)酸酐接枝反應(yīng)或環(huán)氧化反應(yīng)改性的產(chǎn)物，其極性單體的引入量與苯乙烯系嵌段共聚物中二烯烴鏈段的不飽和雙鍵的摩爾比在0. 5% 50%之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯乙烯系熱熔壓敏膠，其特征在于，所述的增粘劑選自石油樹(shù)脂、萜烯樹(shù)脂、松香或其組合物；所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或其組合物； 所述的防老劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、橡膠促進(jìn)劑或其組合物；所述的極性調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇樹(shù)脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能與環(huán)氧基團(tuán)、馬來(lái)酸酐基團(tuán)有較強(qiáng)作用力的極性聚合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的苯乙烯系熱熔壓敏膠的制備方法，其特征包括如下步驟1)在充滿N2的密閉容器中，在150°C 190°C溫度下制備苯乙烯系嵌段共聚物組合物； 將苯乙烯系嵌段共聚物組合物、增粘劑、增塑劑、防老劑按上述組分熔融混合，制備苯乙烯系嵌段共聚物熱熔壓敏膠；2)在上述體系中，按比例加入極性調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述的苯乙烯系熱熔壓敏膠，其特征在于，用于藥物經(jīng)皮給藥的基質(zhì)材料，與透皮促滲劑、藥物混合，構(gòu)成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的主體；所述的透皮促滲劑是乙醇、丙二醇或其組合物；所述的藥物能夠滿足透皮給藥要求的單一組分藥物或多組分藥物的復(fù)配物。
5.權(quán)利要求4所述的苯乙烯系熱熔壓敏膠基經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的主體的制備方法，其特征包括如下步驟a)在充滿隊(duì)的密閉容器中，在150°C 190°C溫度下制備苯乙烯系嵌段共聚物組合物；b)在充滿隊(duì)的密閉容器中，將上述苯乙烯系嵌段共聚物組合物40 50重量份數(shù)在 130°C 170°C溫度下與1 2重量份數(shù)抗氧劑、35 45重量份數(shù)增塑劑及80 90重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備苯乙烯系嵌段共聚物熱熔壓敏膠；c)在上述體系中，加入50 60重量份數(shù)極性調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠；d)將6 8重量份數(shù)藥物及6 8重量份數(shù)促滲劑在110°C溫度條件下混入上述熱熔壓敏膠中，制備含藥的熱熔壓敏膠基質(zhì)；e)含藥貼片制備110°C下，通過(guò)熱熔涂布機(jī)將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為IOOum左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120 士 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，即得熱熔壓敏膠貼片。
全文摘要
一種苯乙烯系熱熔壓敏膠及制備方法，屬于熱熔壓敏膠技術(shù)領(lǐng)域。其特征是通過(guò)在苯乙烯系熱塑彈性體分子中引入極性基團(tuán)，并配以極性調(diào)節(jié)劑，改變傳統(tǒng)的苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠基質(zhì)的親脂性特點(diǎn)，同時(shí)，采用沒(méi)有改性的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物樹(shù)脂調(diào)節(jié)體系的黏附性能，恢復(fù)因極性基團(tuán)的引入而導(dǎo)致的壓敏性能損失。本發(fā)明的效果和益處是不僅能夠保留苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠的優(yōu)點(diǎn)，而且所形成的體系具有滿足不同藥物要求的釋放通道，是制備藥物經(jīng)皮給藥貼劑的理想基質(zhì)材料。
文檔編號(hào)C09J7/02GK102559111SQ20121002293
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者方兵, 王永朝, 趙忠夫 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)