專利名稱：一種含膦腈表面改性微球及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種高分子微球及其制備方法，特別是一種含膦腈表面改性微球及其制備方法。
背景技術：
高分子微球憑借其比表面積大、單分散性好、易于制備并改性以及對生物體相容性可調、有利于研究與生物體成份的相互作用等特點受到了越來越多人的注意，尤其在生物醫(yī)藥領域的應用備受關注。常見的藥物制劑微球具有提高藥物穩(wěn)定型和生物利用度，減少藥物腸胃刺激，延長藥物作用時間的作用。而將其表面進行適當的改性處理后，使之具備靶向作用，則對提高療效降低不良反應等具備重要的意義。因此制備表面改性的微球成為了微球制備的主要研究方向之一。
通常高分子微球的制備方法可分為分散聚合、沉淀聚合、懸浮聚合、乳液聚合及無皂乳液聚合等幾種方法。而僅分散聚合與沉淀聚合可以制得數微米的微球，因此近幾年來兩種制備方法尤其受到親睞，成為一種發(fā)展較為迅速的微球制備技術。而分散聚合和沉淀聚合有著很多的相似之處，兩者均是在最初為均相溶液，隨著反應的發(fā)生產生聚合物后不溶解于溶劑進而析出，成長微球直接從連續(xù)相吸收單體而進一步聚合。所不同的是，沉淀聚合不使用穩(wěn)定劑，僅僅靠添加一些與分散相有親和作用的單體來是微球穩(wěn)定，因此所需要的后續(xù)處理很少，制備方法更為簡單，更適用于大規(guī)模的工業(yè)生產。但由于僅僅通過單體的加入即可使得微球穩(wěn)定存在的體系較為少見，因此可用于沉淀聚合的單體并不是很多，進而通過這種方法制備表面改性微球的報道很少有報道。僅南開大學的黃文強等Bai F，Yang XL，Huang WQ，Macromolecules，2004，37(26)9746～9752在最近幾年中報道，其在沉淀聚合原理的基礎上，在不加入任何的表面活性劑和結構穩(wěn)定劑的條件下，開發(fā)出一種新的制備單分散聚合物微球的方法蒸餾-沉淀聚合法。在單體溶液的溶劑蒸餾過程中由偶氮二異丁腈(AIBN)引發(fā)聚合形成單分散的聚合物微球，利用這一新方法制備了一系列具有不同粒徑并帶有不同活性官能團的單分散聚合物微球。這種方法在環(huán)境保護上、產物純化處理上的確有了很大的改進。但是即便如此，通過這種方法想得到含活性基團的改性微球至少還需要兩步的制備流程。
膦腈類化合物具備獨特的性能，如化學活性易調節(jié)以及較好的生物相容性和生物可降解性，因此有著很好的潛力被用作控釋給藥系統(tǒng)的載體材料。有關聚膦腈高分子聚合物的微球藥物載體、釋放行為以及靶向作用的研究已經有報道Allcock HR，Biomaromol.7914-918(2006)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有一定生物相容性和生物可降解性的含膦腈表面改性微球，并且克服現有的改性微球制備方法的缺點和不足，提供一種簡單易行的環(huán)保的制備方法。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的化學結構如下式所示，為一種體型交聯結構 其中微球的直徑為0.3-2.0微米，比表面積范圍在10-30米2/克。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的制備方法如下將4，4’-二羥基二苯砜溶于有機溶液中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0002～0.2克/毫升；再將縛酸劑按與4，4’-二羥基二苯砜摩爾比4∶1加入到上述反應體系中；于室溫或者回流狀態(tài)下，機械攪拌、磁力攪拌或超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.05～1.0克/毫升的六氯環(huán)三膦腈溶液滴加至上述體系中，反應1～5小時；反應結束后通過離心分離得到粗產物；用有機溶劑洗滌三次，再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時即得到含膦腈表面改性微球。
本發(fā)明使用的有機溶劑為四氫呋喃，丙酮，二氧六環(huán)，乙醇，甲苯或其混合物。
本發(fā)明使用的縛酸劑為三乙胺，吡啶，無水碳酸鉀或無水碳酸鈉。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球，其化學結構不同于任何已報道的基于聚磷腈高分子的微球，而是通過控制含羥基官能團的4，4’-二羥基二苯砜的投料量，利用沉淀聚合的原理，在不加入任何表面活性劑或者模板的條件下，通過六氯環(huán)三磷腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合反應，一步即制備得到含不同羥基量的含膦腈表面改性微球。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球，由于其表面含有大量的羥基，一方面使其具備了更好的生物相容性，另一方面為之進一步改性打下了基礎；而且該微球化學結構上屬于膦腈類化合物，因此具有較好的生物可降解性，所以該微球有著很大的潛力被應用到可控藥物釋放體系中。本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的制備方法是通過一步化學反應直接得到，其優(yōu)勢在于一方面直接就可以得到表面改性微球，而不需要像現有絕大部分表面改性微球制備那樣必須先制得基體微球后表面改性后才能得到；另一方面在制備微球的過程中，不用加任何模板或者表面活性劑，僅僅通過單體的加入即可。這種制備方法比起現有的常見表面改性微球的制備方法而言，操作簡單，環(huán)境友好，經濟易行。


圖1是實施例1所得的含膦腈表面改性微球的場發(fā)射掃描電鏡照片；圖2是實施例1所得的含膦腈表面改性微球的傅立葉變換紅外譜圖；圖3是實施例1所得的含膦腈表面改性微球氮氣氣氛下的熱重曲線(TGA)。
具體實施例方式實施例1在500毫升燒瓶中，將1.08克(4.32毫摩爾)4，4’-二羥基二苯砜溶于250毫升丙酮中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0043克/毫升；再將0.87克(8.64毫摩爾)縛酸劑三乙胺加入到上述反應體系中；在25℃條件下，100w超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.1克/毫升的六氯環(huán)三膦腈的丙酮溶液滴加至上述體系中，反應2小時。反應結束后通過離心分離得到粗產物，用丙酮洗滌三次再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時即得到含膦腈表面改性微球0.64克。
圖1是實施例1所得的含膦腈表面改性微球的場發(fā)射掃描電鏡照片，由照片可見該微球的直徑為0.8～0.9微米，比表面積為21.7米2/克。
圖2是實施例1所得的含膦腈表面改性微球的傅立葉變換紅外譜圖，圖中1150cm-1譜帶是P＝N鍵的共振吸收，1190cm-1譜帶是P-O-Ar鍵的共振吸收，1190-1和1290-1譜帶是砜基的共振吸收，3200cm-1是-OH的共振吸收，波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
圖3是含膦腈表面改性微球在氮氣氣氛中的熱重曲線(TGA)，由圖知該微球氮氣氛下的分解溫度為550℃。
實施例2在500毫升燒瓶中，將1.08克(4.32毫摩爾)4，4’-二羥基二苯砜溶于250毫升丙酮中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0043克/毫升；再將0.87克(8.64毫摩爾)縛酸劑三乙胺加入到上述反應體系中；在25℃條件下，磁力攪拌作用下，緩慢將30毫升濃度為0.1克/毫升的六氯環(huán)三膦腈的丙酮溶液滴加至上述體系中，反應2小時。反應結束后通過離心分離得到粗產物，用丙酮洗滌三次再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時即得到含膦腈表面改性微球0.56克。微球直徑為1.0～1.2微米，比表面積為11.7米2/克。波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
實施例3采用實施例2所述的設備及制備過程，只是外場作用采用機械攪拌，得羥基改性微球0.61克。微球直徑為1.1～1.5微米，比表面積10.4米2/克。波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
實施例4采用實施例1所述的設備及制備過程，只是縛酸劑采用無水碳酸鉀，得羥基改性微球0.72克。微球直徑為0.9～1.1微米，比表面積11.4米2/克。波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
實施例5采用實施例1所述的設備及制備過程，只是反應溫度在丙酮的回流溫度下進行，得羥基改性微球0.75克。微球直徑為1.1～1.5微米，比表面積10.9米2/克。波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
實施例6采用實施例2所述的設備及制備過程，只是反應溶劑為丙酮和甲苯體積比2∶1的混合溶劑，得羥基改性微球0.54克。微球直徑為0.5～0.6微米，比表面積29.8米2/克。波譜分析表明其結構為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯縮合結構。
權利要求
1，一種含膦腈表面改性微球，其特征在于其化學結構如下式所示，為一種體型交聯結構 其中微球的直徑為0.3-2.0微米，比表面積范圍在10-30米2/克。
2，根據權利要求1所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征在于制備方法如下將4，4’-二羥基二苯砜溶于有機溶液中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0002～0.2克/毫升；再將縛酸劑按與4，4’-二羥基二苯砜摩爾比4∶1加入到上述反應體系中；于室溫或者回流狀態(tài)下，機械攪拌、磁力攪拌或超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.05～1.0克/毫升的六氯環(huán)三膦腈溶液滴加至上述體系中，反應1～5小時；反應結束后通過離心分離得到粗產物；用有機溶劑洗滌三次，再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時即得到含膦腈表面改性微球。
3，根據權利要求2所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征是有機溶劑為四氫呋喃，丙酮，二氧六環(huán)，乙醇，甲苯或其混合物。
4，根據權利要求2所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征在是縛酸劑為三乙胺，吡啶，無水碳酸鉀或無水碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化學結構如下式所示的含膦腈表面改性微球及其制備方法，其中微球直徑為0.3～2.0微米，比表面積為10－30米
文檔編號C09K21/14GK101092484SQ20071004231
公開日2007年12月26日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權日2007年6月21日
發(fā)明者朱, 黃小彬, 唐小真 申請人:上海交通大學