一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，屬于精細化工和醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明包括如下步驟：以廉價易得的鴨膽粉為原料，通過柱層析的方法得到純度較高的鵝去氧膽酸；然后通過次氯酸鈉氧化法得到7?酮去氧膽酸，再通過復合催化劑還原法及精制得到純度較高的熊去氧膽酸。本發(fā)明具有操作簡單，反應條件溫和，安全性高，生產(chǎn)成本低和產(chǎn)品純度高等特點，提供了一種生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，具有廣闊的工業(yè)化前景。
【專利說明】
一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，特別涉及一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，屬于精細化工和醫(yī)藥領(lǐng)域?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，在臨床上用于治療各種膽石疾病、肝病、心腦血管疾病和消化道疾病等，尤其在治療膽結(jié)石方面有良好的療效。另外，熊去氧膽酸在促進免疫調(diào)節(jié)、治療冠心病、眼科疾病和婦科疾病等方面也有積極作用。隨著人們研究的深入和保健養(yǎng)生意識的不斷增強，熊去氧膽酸的利用價值越來越被廣泛認識和受到重視，因此熊去氧膽酸的市場需求量也日益擴大。
[0003]熊去氧膽酸的化學名稱為3a，70-二羥基-513-膽烷酸，其英文名稱為 Ursodeoxycholic Acid，簡稱UDCA，其性狀為白色結(jié)晶粉末，味苦，易溶于乙醇、冰醋酸、稀堿液，難溶于水和稀礦酸。
[0004]早期獲取熊去氧膽酸的傳統(tǒng)方法是直接殺熊取膽，資源比較少，而且有違于動物保護?，F(xiàn)在多采取人工養(yǎng)熊，通過引流取膽的方式從活熊身上持續(xù)不斷地獲取膽汁，但步驟多、周期長、收率低，不能滿足市場需求，因而人工合成或半合成熊去氧膽酸具有重要意義。 目前各類專利和文獻中有關(guān)熊去氧膽酸的合成方法一般有以下幾種:(1)以牛、羊、豬、鵝等動物膽酸為起始原料的合成方法，該方法的原料價格較貴、步驟較多、生產(chǎn)時間長、成本高。 (2)以雄留烯二酮為原料的合成方法。(3)全合成的方法。后兩種合成方法反應步數(shù)多，工藝復雜，成本很高，工業(yè)化生產(chǎn)價值不大。
[0005]由此可見，為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，有必要在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對熊去氧膽酸的合成工藝進行改進，本發(fā)明以廉價易得的鴨膽粉為原料代替價格較貴的牛、羊、豬等動物膽酸，用柱層析的方法得到純度較高的鵝去氧膽酸;然后通過次氯酸鈉氧化法得到7-酮去氧膽酸，該方法與常規(guī)的氧化方法相比較，其所用溶劑價格便宜且容易回收，可重復利用，操作簡單，生產(chǎn)成本低;再通過復合催化劑還原法及精制得到純度較高的熊去氧膽酸，目前大多數(shù)所用的還原法是采用醇+金屬鈉或鉀體系或者直接采用高壓氫氣，這些方法操作危險、 安全性低、立體選擇性差，本方法很好的克服了這些不足。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明以廉價易得的鴨膽粉為原料，通過柱層析的方法得到純度較高的鵝去氧膽酸;然后通過次氯酸鈉氧化法得到7-酮去氧膽酸，再通過復合催化劑還原法及精制得到純度較高的熊去氧膽酸，克服了現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)的不足，提供了一種操作簡單，反應條件溫和， 安全性高，成本低的生產(chǎn)方法。
[0007]為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于:包括如下步驟:A.以鴨膽粉為原料，通過柱層析的方法得到純度較高的鵝去氧膽酸;B.通過次氯酸鈉氧化法得到7-酮去氧膽酸;C.通過復合催化劑還原法及精制得到純度較高的熊去氧膽酸。
[0008]作為優(yōu)選，步驟A中所述的鴨膽粉以干品計算，如果原料含水，則需扣除相應的水分。
[0009]作為優(yōu)選，步驟A中所述的柱層析的方法為:將鴨膽粉用其三倍體積量的溶劑加熱到一定溫度攪拌溶解，溶解后，加入純凈水，使溶劑的體積濃度比為一定值，并加入一定量的活性炭攪拌I小時，然后冷卻到室溫后過濾，除去濾渣，得到上樣液。將所得上樣液用恒流栗以一定流速打入到提前裝好的色譜柱中，用相同體積濃度比的水溶液以相同的流速打入到色譜柱中進行洗脫，用TLC薄層色譜法檢測，收集含鵝去氧膽酸段的洗脫液(含鵝去氧膽酸交叉斑點段的洗脫液可以單獨收集后再進行原料回收)，進行減壓蒸餾除去溶劑和水，干燥后得到鵝去氧膽酸。
[0010]作為優(yōu)選，步驟A中所述的柱層析方法中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的加熱溫度為30?50°C;所述的溶劑體積濃度比為70%?90%;所述的活性炭的加量為鴨膽粉的5%?10%;所述的一定流速為0.5BV/h?2BV/h(BV是指色譜柱中填料的體積);所述的色譜柱裝有IBV填料，其填料為多孔型交聯(lián)聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物、多孔交聯(lián)聚甲基丙烯酸酯型共聚物中的一種或者兩者的混合物。
[0011]作為優(yōu)選，步驟B中所述的次氯酸鈉氧化法為:將步驟A中所得的鵝去氧膽酸和磷酸加入到溶劑中，升溫至一定溫度攪拌溶解，溶清后，降溫冷卻至5?10°C，緩慢滴加次氯酸鈉溶液，滴加過程中溫度控制在20?25°C，滴完后加入亞硫酸氫鈉，攪拌反應20分鐘，然后加入水，攪拌2小時，靜置I小時，過濾，濾餅水洗后干燥，得到7-酮去氧膽酸。
[0012]作為優(yōu)選，步驟B所述的次氯酸鈉氧化法中所述的磷酸用量為鵝去氧膽酸的0.1?
0.5倍;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的溶劑的用量為鵝去氧膽酸的5?15倍;所述的加熱溫度為30?50 0C ；所述的次氯酸鈉溶液的用量為鵝去氧膽酸的2?5倍;所述的亞硫酸氫鈉的用量為鵝去氧膽酸的0.01?0.2倍;所述的水的用量為鵝去氧膽酸的1?50倍;所述的干燥溫度為50?100 °C。
[0013]作為優(yōu)選，步驟C中所述的復合催化劑還原法及精制為:將步驟B中所得的7-酮去氧膽酸加入到溶劑中攪拌溶解，再加入叔丁醇鉀，無水硫酸鈉，硼氫化鉀，雷尼鎳，升溫至一定溫度進行反應，用TLC法確定反應終點，反應結(jié)束后過濾，濾液減壓濃縮至干，然后加入水進行溶解，溶清后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3，攪拌15分鐘，過濾，濾餅水洗至中性，烘干。將所得干燥物用乙酸乙酯洗滌、過濾，再次烘干。將干燥物再用一定濃度的乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥后得到終產(chǎn)物熊去氧膽酸。
[0014]作為優(yōu)選，步驟C所述的復合催化劑還原法及精制中所述的溶劑為異丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的溶劑用量為7-酮去氧膽酸的40?80倍;所述的叔丁醇鉀用量為7-酮去氧膽酸的0.1?1.0倍;所述的無水硫酸鈉用量為7-酮去氧膽酸的0.2?0.8倍;所述的硼氫化鉀用量為7-酮去氧膽酸的0.1?1.0倍;所述的雷尼鎳用量為7-酮去氧膽酸的2?10倍;所述的反應溫度為30?50°C;所述的水的用量為7-酮去氧膽酸的1?100倍;所述的干燥溫度為50?100 °C ;所述的乙酸乙酯的用量為干燥物的2?1倍;所述的乙醇水溶液的濃度為10%?50%。
[0015]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明具有操作簡單，反應條件溫和，安全性高，生產(chǎn)成本低和產(chǎn)品純度高等特點，提供了一種生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，具有廣闊的工業(yè)化前景。
【具體實施方式】
[0016]下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但它不是對本發(fā)明的限定。
[0017](I)由鴨膽粉生產(chǎn)鵝去氧膽酸
將鴨膽粉SOg(以干品計算)用240ml甲醇加熱到35°C攪拌溶解，溶解后，加入純凈水，使甲醇濃度為80%(該濃度比為體積比，若原料中含水，應相應扣除)，并加入4g活性炭攪拌I小時，冷卻到室溫后過濾，除去濾渣，得到上樣液約300ml。將所得上樣液用恒流栗以流速為lBV/h打入到提前裝好的色譜柱中(色譜柱裝有IBV填料，填料為多孔型交聯(lián)聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物)。將80%的甲醇水溶液以流速為lBV/h打入到色譜柱中進行洗脫，用TLC(薄層色譜法)檢測，收集含鵝去氧膽酸段的洗脫液(含鵝去氧膽酸交叉斑點段的洗脫液可以單獨收集進行原料回收)，進行減壓蒸餾除去甲醇和水，干燥后得到成品鵝去氧膽酸。
[0018](2)由鵝去氧膽酸生產(chǎn)7-酮去氧膽酸
將16g鵝去氧膽酸和5g磷酸加入到160g甲醇中，升溫至35°C攪拌溶解，溶清后，降溫冷卻至5?10°C，緩慢滴加次氯酸鈉溶液(10%)50g，滴加過程中溫度控制在20?25°C，滴完后加入0.8g亞硫酸氫鈉，攪拌反應20分鐘，然后加入300ml水，攪拌2小時，靜置I小時，過濾，濾餅水洗后80 0C干燥，得到7-酮去氧膽酸16g。
[0019](3)由7-酮去氧膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸
向反應瓶中加入7-酮去氧膽酸16g，異丙醇800ml，攪拌溶解，再加入叔丁醇鉀5g，無水硫酸鈉6.5g，硼氫化鉀Sg，雷尼鎳45g，升溫至40 V進行攪拌反應，用TLC法確定反應終點，反應結(jié)束后過濾，濾液60°C減壓濃縮至干，然后加入500ml水溶解，溶清后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3，攪拌15分鐘，過濾，濾餅水洗至中性，80 0C干燥得到15.5g。干燥物用80ml乙酸乙酯洗滌過濾，再60°C干燥得到15.1g。干燥物再用40%的乙醇重結(jié)晶，干燥后得到終產(chǎn)物熊去氧膽酸14.2gji^S98.8%(HPLC)。
[0020]盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項】
1.一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于:包括如下步驟: A.以鴨膽粉為原料，通過柱層析的方法得到純度較高的鵝去氧膽酸； B.通過次氯酸鈉氧化法得到7-酮去氧膽酸； C.通過復合催化劑還原法及精制得到純度較高的熊去氧膽酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟A中所述的鴨膽粉以干品計算，如果原料含水，則需扣除相應的水分。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟A中所述的柱層析的方法為:將鴨膽粉用其三倍體積量的溶劑加熱到一定溫度攪拌溶解，溶解后，加入純凈水，使溶劑的體積濃度比為一定值，并加入一定量的活性炭攪拌I小時，然后冷卻到室溫后過濾，除去濾渣，得到上樣液;將所得上樣液用恒流栗以一定流速打入到提前裝好的色譜柱中，用相同體積濃度比的水溶液以相同的流速打入到色譜柱中進行洗脫，用TLC薄層色譜法檢測，收集含鵝去氧膽酸段的洗脫液，進行減壓蒸餾除去溶劑和水，干燥后得到鵝去氧膽酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟A中所述的柱層析方法中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的加熱溫度為30?50°C;所述的溶劑體積濃度比為70%?90%;所述的活性炭的加量為鴨膽粉的5%?10%;所述的一定流速為0.5BV/h?2BV/h;所述的色譜柱裝有IBV填料，其填料為多孔型交聯(lián)聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物、多孔交聯(lián)聚甲基丙烯酸酯型共聚物中的一種或者兩者的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟B中所述的次氯酸鈉氧化法為:將步驟A中所得的鵝去氧膽酸和磷酸加入到溶劑中，升溫至一定溫度攪拌溶解，溶清后，降溫冷卻至5?10°C，緩慢滴加次氯酸鈉溶液，滴加過程中溫度控制在20?25 °C，滴完后加入亞硫酸氫鈉，攪拌反應20分鐘，然后加入水，攪拌2小時，靜置I小時，過濾，濾餅水洗后干燥，得到7-酮去氧膽酸。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟B所述的次氯酸鈉氧化法中所述的磷酸用量為鵝去氧膽酸的0.1?0.5倍;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的溶劑的用量為鵝去氧膽酸的5?15倍;所述的加熱溫度為30?50°C ;所述的次氯酸鈉溶液的用量為鵝去氧膽酸的2?5倍;所述的亞硫酸氫鈉的用量為鵝去氧膽酸的0.01?0.2倍;所述的水的用量為鵝去氧膽酸的1?50倍;所述的干燥溫度為50?100 °C。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟C中所述的復合催化劑還原法及精制為:將步驟B中所得的7-酮去氧膽酸加入到溶劑中攪拌溶解，再加入叔丁醇鉀，無水硫酸鈉，硼氫化鉀，雷尼鎳，升溫至一定溫度進行反應，用TLC薄層色譜法檢測法確定反應終點，反應結(jié)束后過濾，濾液減壓濃縮至干，然后加入水進行溶解，溶清后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3，攪拌15分鐘，過濾，濾餅水洗至中性，烘干;將所得干燥物用乙酸乙酯洗滌、過濾，再次烘干;將干燥物再用一定濃度的乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥后得到終產(chǎn)物熊去氧膽酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種由鴨膽粉生產(chǎn)熊去氧膽酸的新方法，其特征在于步驟C所述的復合催化劑還原法及精制中所述的溶劑為異丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種或者兩者以上的混合物;所述的溶劑用量為7-酮去氧膽酸的40?80倍;所述的叔丁醇鉀用量為7-酮去氧膽酸的0.1?1.0倍;所述的無水硫酸鈉用量為7-酮去氧膽酸的0.2?0.8倍；所述的硼氫化鉀用量為7-酮去氧膽酸的0.1?1.0倍;所述的雷尼鎳用量為7-酮去氧膽酸的2?10倍;所述的反應溫度為30?50 °C;所述的水的用量為7-酮去氧膽酸的10?100倍;所述的干燥溫度為50?100 °C ;所述的乙酸乙酯的用量為干燥物的2?1倍;所述的乙醇水溶液的濃度為10%?50%。
【文檔編號】C07J9/00GK105936641SQ201610336232
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2016年5月20日
【發(fā)明人】徐田翠, 盧濱, 馮宗友
【申請人】臨沂希波科生物工程有限公司