一種維生素d3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及7-酬膽固醇乙酸醋，尤其是設(shè)及一種維生素 D3中間體7-酬膽固醇乙酸 醋的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-酬膽固醇乙酸醋是維生素 D3中間體7-去氨膽固醇的一個重要前體，7-酬膽固醇 乙酸醋經(jīng)過腺化、脫腺、皂化即可W高收率得到7-去氨膽固醇。
[0003] 7-酬膽固醇乙酸醋的合成設(shè)及到締丙位的氧化，傳統(tǒng)的方法是W銘鹽為氧化物， 主要包括氧化銘、PDC、重銘酸鋼、重銘酸鐘等，但銘鹽為氧化劑時，其用量較大，且后處理過 于復(fù)雜，重金屬對環(huán)境污染較為嚴(yán)重，因而，難W被廣泛應(yīng)用。
[0004] 另外一種常見的方法是采用過氧化物為氧化劑，例如，過氧叔下醇和雙氧水。有文 獻報道(Green化em. 2004,6,570.)，采用多個化學(xué)當(dāng)量的過氧化叔下醇與次氯酸鋼，共同 對膽固醇乙酸醋進行氧化，該方法無重金屬，反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，收率在68% W上。但 該方法均需當(dāng)量級的氧化劑，成本過高，并且，過氧化物使用的安全性一直存在問題，因而， 該方法不太適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 近年來，隨著綠色化學(xué)的發(fā)展，在氮氧化物催化下，采用氧氣氧化締丙位的報道越 來越多，中國專利CN101418030通過使用重金屬助催化劑乙酸鉆與乙酸儘，N-徑基鄰苯二甲 酷亞胺(NHPI)為催化劑，氧氣氧化膽固醇乙酸醋，反應(yīng)收率提高到較好水平，但是，使用的 重金屬助催化劑較為昂貴，并且無法回收套用，成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供高收率、低成本、環(huán)境友好的一種維生素 D3中間體7-酬膽 固醇乙酸醋的合成方法。
[0007] 本發(fā)明包括如下步驟：
[000引將膽固醇乙酸醋加入混合溶劑中，W氧氣為氧化劑，再加入主催化劑和非金屬助 催化劑，進行催化締丙位氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物經(jīng)提純即得維生素 D3中間體7-酬膽固 醇乙酸醋。
[0009]所述混合溶劑為四氨巧喃和可溶解膽固醇乙酸醋的溶劑的組合，所述混合溶劑中 的四氨巧喃與膽固醇乙酸醋的摩爾比可為（25~10):1，優(yōu)選20:1;所述可溶解膽固醇乙酸 醋的溶劑與膽固醇乙酸醋的摩爾比可為（20~10): 1，優(yōu)選15:1;所述可溶解膽固醇乙酸醋 的溶劑可采用控類溶劑，所述控類溶劑可選自甲苯、二甲苯、庚燒等中的至少一種，優(yōu)選庚 燒;所述主催化劑可采用N-徑基鄰苯二甲酯亞胺(NHPI);所述主催化劑與膽固醇乙酸醋的 摩爾比可為（1~0.1): 1，優(yōu)選0.3:1;所述非金屬助催化劑可采用過氧化苯甲酯和季錠鹽的 組合，其中過氧化苯甲酯作為自由基引發(fā)劑，過氧化苯甲酯的摩爾用量可為膽固醇乙酸醋 的0.1%~2%，優(yōu)選0.5%;所述季錠鹽可選自十六烷基Ξ甲基漠化錠、四下基漠化錠、四甲 基漠化錠、四甲基艦化錠等中的至少一種，優(yōu)選四下基漠化錠;所述季錠鹽的摩爾用量可為 膽固醇乙酸醋的1%~5%，優(yōu)選2%;所述催化締丙位氧化反應(yīng)的溫度可為60~70°C，優(yōu)選 63 ~65Γ。
[0010] 所述季錠鹽在催化締丙位氧化反應(yīng)進行0.5~化后加入，優(yōu)選在催化締丙位氧化 反應(yīng)進行2~化后加入，最好在反應(yīng)進行4h后加入。
[0011] 所述維生素 D3中間體7-酬膽固醇乙酸醋的合成路線如下：
[0012]
[0013] 所述產(chǎn)物的提純步驟具體操作如下：
[0014] 催化締丙位氧化反應(yīng)結(jié)束后，濃縮、過濾回收主催化劑，濾液進一步濃縮、結(jié)晶，得 到所述7-酬膽固醇乙酸醋。
[0015] 傳統(tǒng)的氧氣氧化控類的后處理均須更換極性低的溶劑，再加入催化劑及脫水劑對 反應(yīng)產(chǎn)生的過氧化物進行分解，使其轉(zhuǎn)化為酬類，運一過程產(chǎn)生了大量的廢物，步驟繁瑣， 同時，溶劑的回收也大大提高了能耗。本發(fā)明無需運一復(fù)雜的后處理過程，本發(fā)明采用季錠 鹽為助催化劑，可W有效地促進過氧化物的分解，同時，采用四氨巧喃共沸除水，W除去過 氧化物分解產(chǎn)生的水，從而使分解更加完全，反應(yīng)更加地快速且溫和，最終產(chǎn)品的含量達到 94% W上，因而，是一種環(huán)保節(jié)能的新方法。
[0016] 本發(fā)明中的主催化劑及助催化劑均為非金屬催化劑，廉價易得，主催化劑可循環(huán) 使用5次W上，且轉(zhuǎn)化率及選擇性均較高，反應(yīng)收率達到85% W上，是一種高效率、低成本的 合成方法。
【具體實施方式】
[0017] W下實施例將對本發(fā)明進行詳細(xì)描述。實施例所用試劑或儀器均為可W通過市購 獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[001引實施例1
[0019] 在自吸式反應(yīng)蓋中，投入膽固醇乙酸醋200邑(0.47111〇1)，畑口1 22.84邑(0.14111〇1)， 加入庚燒lOOOmL，四氨巧喃760mL，加熱至65°C溶解，此時，加入0.57g(0.0024mo 1)過氧化苯 甲酯，整個反應(yīng)過程中用氧氣保持系統(tǒng)微正壓，攬拌回流反應(yīng)地。地后，加入十六烷基Ξ甲 基漠化錠3.4g(0.0094mol)，關(guān)閉回流管閥口，開始蒸出四氨巧喃的水溶液，隨著四氨巧喃 不斷被蒸出，須滴加四氨巧喃，W保證體系中的四氨巧喃量，保持反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓除去 大部分四氨巧喃，析出大量固體，析出固體為催化劑NHPI，過濾，催化劑用庚燒清洗后即可 套用；濾液減壓除去庚燒，加入甲醇進行結(jié)晶，得到7-酬膽固醇乙酸醋184.5g，經(jīng)檢測其含 量為95.4%，收率85.2%。
[0020] 實施例2
[0021] 在自吸式反應(yīng)蓋中，投入膽固醇乙酸醋200邑(0.47111〇1)，畑口1 22.84邑(0.14111〇1)， 加入庚燒lOOOmL，四氨巧喃760mL，加熱至65°C溶解，此時，加入0.57g(0.0024mo 1)過氧化苯 甲酯，整個反應(yīng)過程中用氧氣保持系統(tǒng)微正壓，攬拌回流反應(yīng)地。地后，加入四下基漠化錠 3.0g(0.0094mol)，關(guān)閉回流管閥口，開始蒸出四氨巧喃的水溶液，隨著四氨巧喃不斷被蒸 出，須滴加四氨巧喃，W保證體系中的四氨巧喃量，保持反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓除去大部分四 氨巧喃，析出大量固體，析出固體為催化劑NHPI，過濾，催化劑用庚燒清洗后即可套用;濾液 減壓除去庚燒，加入甲醇進行結(jié)晶，得到7-酬膽固醇乙酸醋200.5g，經(jīng)檢測其含量為 96.0%，收率 93.2%。
[0022] 實施例3
[0023] 在自吸式反應(yīng)蓋中，投入膽固醇乙酸醋200邑(0.47111〇1)，畑口1 38.07邑(0.23111〇1)， 加入庚燒lOOOmL，四氨巧喃760mL，加熱至65°C溶解，此時，加入0.57g(0.0024mo 1)過氧化苯 甲酯，整個反應(yīng)過程中用氧氣保持系統(tǒng)微正壓，攬拌回流反應(yīng)地。地后，加入四下基漠化錠 3.0g(0.0094mol)，關(guān)閉回流管閥口，開始蒸出四氨巧喃的水溶液，隨著四氨巧喃不斷被蒸 出，須滴加四氨巧喃，W保證體系中的四氨巧喃量，保持反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓除去大部分四 氨巧喃，析出大量固體，析出固體為催化劑NHPI，過濾，催化劑用庚燒清洗后即可套用;濾液 減壓除去庚燒，加入甲醇進行結(jié)晶，得到7-酬膽固醇乙酸醋195.5g，經(jīng)檢測其含量為 95.6%，收率 90.5%。
[0024] 實施例4
[00巧]在自吸式反應(yīng)蓋中，投入膽固醇乙酸醋200邑(0.47111〇1)，畑口1 38.07邑(0.23111〇1)， 加入庚燒lOOOmL，四氨巧喃760mL，加熱至65°C溶解，此時，加入0.57g(0.0024mo 1)過氧化苯 甲酯，整個反應(yīng)過程中用氧氣保持系統(tǒng)微正壓，攬拌回流反應(yīng)地。地后，關(guān)閉回流管閥口，開 始蒸出四氨巧喃的水溶液，隨著四氨巧喃不斷被蒸出，須滴加四氨巧喃，W保證體系中的四 氨巧喃量，保持反應(yīng)化，反應(yīng)液減壓除去大部分四氨巧喃，析出大量固體，析出固體為催化 劑NHPI，過濾，催化劑用庚燒清洗后即可套用;濾液減壓除去庚燒，加入甲醇進行結(jié)晶，得到 7-酬膽固醇乙酸醋180.Og，經(jīng)檢測其含量為80%，收率70%，膽固醇乙酸醋殘存15%。
[00%] 實施例5
[0027] 在自吸式反應(yīng)蓋中，投入膽固醇乙酸醋200邑(0.47111〇1)，畑口1 38.07邑(0.23111〇1)， 加入庚燒lOOOmL，四氨巧喃760mL，加熱至65°C溶解，此時，加入0.57g(0.0024mo 1)過氧化苯 甲酯，整個反應(yīng)過程中用氧氣保持系統(tǒng)微正壓，攬拌回