例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例8-1相同。
[0086]
[0087] 實(shí)施例9
[0088] 實(shí)施例9-1
[0089]
[0090] 實(shí)施例9-1
[0091] 將氯化鈣0.5kg，硼氫化鉀0. 15kg，乙醇1L，1，2-二氯乙烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至〇°C，投入起始物1.9 lkg，保溫攪拌lh，升溫至40°C，保溫攪拌2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后， 加醋酸〇. 15L中和后，濃縮至少量加入1L乙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得 到目標(biāo)產(chǎn)物2. 9 lkg。收率100 %，HPLC 98%。
[0092] 實(shí)施例9-2~9-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例9-1。以下實(shí) 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例9-1相同。
[0093]
[0094] 實(shí)施⑴
[0095]
[0096] 實(shí)施例 10-1
[0097] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鈉0. 1kg，水1L，DMF 1L加入反應(yīng)罐，攪拌降至10°C，投入 起始物1. 10 lkg，保溫攪拌2h，升溫至50°C，保溫攪拌lh，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L 中和后，濃縮至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物 2.10 lkg。收率 100 %，HPLC 98%。
[0098] 實(shí)施例10-2~10-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例10-1。以下 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例10-1相同。
[0099]
[0100] 實(shí)施例11
[0101]
[0102] 實(shí)施例 11-1
[0103] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鋰0. 06kg，甲醇20L加入反應(yīng)罐，攪拌降至-5°C，投入起 始物1. 11 lkg，保溫攪拌5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至少量加入1L 甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2. 11 lkg。收率100%，HPLC 98%。實(shí)施例11-2~11-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例11-1。以下實(shí) 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例11-1相同。
[0104]
[0105] 實(shí)施例12
[0106]
[0107] 實(shí)施例 12-1
[0108] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鉀0. 15kg，乙醇1L，四氫呋喃5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至 〇°C，投入起始物1. 12 lkg，保溫攪拌2h，升溫至40°C，保溫攪拌lh，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加 醋酸0. 15L中和后，濃縮至少量加入1L乙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到 目標(biāo)產(chǎn)物 2. 12 lkg。收率 100 %，HPLC 98%。
[0109] 實(shí)施例12-2~12-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例12-1。以下 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例12-1相同。
[0110]
[0111] 實(shí)施例13
[0112]
[0113] 實(shí)服n丄。-丄
[0114] 將氯化鈣0. 5kg，硼氫化鈉0. 12kg，甲醇5L，1，1-二氯乙烷1L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至〇°C，投入起始物1. 13 lkg，保溫攪拌4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮 至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2. 13 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0115] 實(shí)施例13-2~13-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例13-1。以下
[0117] 2 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例13-1相同。[0116]
[0118]
[0119] 實(shí)施例 14-1
[0120] 將氯化鈣0.5kg，硼氫化鋰0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至-40°C，投入起始物1. 14 lkg，保溫攪拌15h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃 縮至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2. 14 lkg。收 率 100%，HPLC 98%。
[0121] 實(shí)施例14-2~14-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例14-1。以下 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例14-1相同。
[0122]
[0123]
[0124]
[0125] 實(shí)施例 15-1
[0126] 將氯化鈣0. 3kg，硼氫化鉀0. 1kg，乙醇30L，加入反應(yīng)罐，攪拌降至_60°C，投入起 始物1. 15 lkg，保溫攪拌18h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至少量加入1L 乙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2.15 lkg。收率100%，HPLC 98%。實(shí)施例15-2~15-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例15-1。以下實(shí) 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例15-1相同。
[0127]
[0128]
[0129]
[0130] 實(shí)施例 16-1
[0131] 將氯化鈣0. 5kg，硼氫化鈉0. 1kg，甲醇1L，甲苯5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至0°C，投 入起始物1. 16 lkg，保溫攪拌4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至少量加 入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2. 16 lkg。收率100%， HPLC98%。
[0132] 實(shí)施例16-2~16-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例1-1。以下 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例16-1相同。
[0133]
[0134] 實(shí)施例17
[0135]
[0136] 實(shí)施例 17-1
[0137] 將氯化鈣0.4kg，硼氫化鋰0.06kg，甲醇1L，二氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至-5°C，投入起始物1. 17 lkg，保溫攪拌6h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮 至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標(biāo)產(chǎn)物2. 17 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0138] 實(shí)施例17-2~17-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實(shí)施例17-1。以下 實(shí)施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實(shí)施例17-1相同。
[0139]
[0140] 對照實(shí)施例
[0141] 對照實(shí)施例1-17的起始物分別為化合物1. 1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、 1. 9、1. 10、1. 11、1. 12、1. 13、1. 14、1. 15、1. 16和1. 17,具體反應(yīng)式和反應(yīng)過程依次對應(yīng)實(shí) 施例1至實(shí)施例17。
[0142] 對照實(shí)施例1-17的操作過程分別參考實(shí)施例1-1、2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、7-1、 8-1、9-1、10-1、11-1、12-1、13-1、14-1、15-1、16-1 和 17-1，與之不同的是反應(yīng)過程不加入 任何金屬鹽。
[0143] 對照實(shí)施例1-17的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
[0144]
[0145:
[0146] 從發(fā)明實(shí)施例和對照實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在其他條件不變的情況下，二 價鈣鹽、二價鎂鹽、二價鋅鹽、二價銅鹽、二價鈷鹽、二價鉻鹽、四價鈦鹽、三價鈰鹽等金屬鹽 的加入，提高了 11 β-羥基物收率和含量。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式2化合物的制備方法，其特征在于式1化合物與還原劑在非酯類溶劑中反應(yīng) 得到化合物2 ;所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應(yīng)體系 中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、二價鎂鹽、二價鋅鹽、二價銅鹽、二價鈷鹽、 二價鉻鹽、四價鈦鹽、三價鈰鹽中的一種或多種；所述非酯類溶劑為質(zhì)子溶劑或其他非酯類 有機(jī)溶劑與質(zhì)子溶劑的混合溶劑； RK U、Κ?、Μ彼此獨(dú)H地選祥K兵干：R1 =Η、ΟΗ或0C0R5，R5為六個碳以內(nèi)的烷基， R2 = a -0C0R6, R6為六個碳以內(nèi)的烷基或烷氧基， R3 = Η、a -OH、α -甲基、β -甲基， 或R2和R3可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：其中X和Υ獨(dú)立地選自氫或烷基，條件是當(dāng)X或Υ之一是氫時，另一個是烷基；R4 = Η、 F、或甲基。2. 如權(quán)利要求1所述的式2化合物的制備方法，其特征在于其中 R1 = Η或0C0R5, R5為3個碳以內(nèi)的烷基， R6為3個碳以內(nèi)的烷基， R3 = Η, 或R2和R3可一起形成具有式I的部分：其中X和Υ獨(dú)立地選自氫或烷基，條件是當(dāng)X或Υ之一是氫時，另一個是烷基；R4 = Η。3. 如權(quán)利要求1所述的式2化合物的制備方法，其特征在于其中 R1 = 0C0R5, R5為3個碳以內(nèi)的烷基， R6為3個碳以內(nèi)的烷基， R3 = H, R4 = H〇4. 如權(quán)利要求1~3所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述金屬鹽選自二價 鎂鹽、二價鋅鹽、四價鈦鹽、三價鈰鹽、二價鈣鹽中的一種或多種。5. 如權(quán)利要求4所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述金屬鹽選自二價鎂鹽、 二價鋅鹽、二價鈣鹽中的一種或多種。6. 如權(quán)利要求1~3所述的式2化合物的制備方法，其特征在于質(zhì)子溶劑選自脂肪醇 和水中的至少一種。7. 如權(quán)利要求6所述的式2化合物的制備方法，其特征在于質(zhì)子溶劑選自低級脂肪醇 和水中的一種或多種。8. 如權(quán)利要求1、2、3、5、7任一所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述其他非 酯類有機(jī)溶劑選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香 烴、芳香烴、烷烴或醚中的一種或幾種。9. 如權(quán)利要求1、2、3、5、7任一所述的式2化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度 為-40 ~40°C。10. 如權(quán)利要求9所述的式2化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-5~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甾體11位酮基物經(jīng)還原制備甾體11β-羥基物的方法。該方法是甾體11位酮基物與還原劑在非酯類溶劑中反應(yīng)得到甾體11β-羥基物；所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、二價鎂鹽、二價鋅鹽、二價銅鹽、二價鈷鹽、二價鉻鹽、四價鈦鹽、三價鈰鹽中的一種或多種；所述非酯類溶劑為質(zhì)子溶劑或其他非酯類有機(jī)溶劑與質(zhì)子溶劑的混合溶劑。在本方法最大優(yōu)勢是在常溫下，以高的產(chǎn)率得到了高純度了11β-羥基物，且操作簡單、重復(fù)性好、易于工業(yè)化。
【IPC分類】C07J75/00, C07J71/00, C07J7/00, C07J5/00
【公開號】CN105622713
【申請?zhí)枴緾N201410582583
【發(fā)明人】李亞玲, 王淑麗
【申請人】天津金耀集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月27日