一種甾體11位酮基還原新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及留體11位酮基還原的新工藝。
【背景技術(shù)】：
[0002] 留體化合物分子中11β_羥基的引入在留體藥物化學中占極重要的地位。某些 11 β -羥基，特別是11 β -羥基的留體化合物具有十分重要的藥理活性，如今的高效皮質(zhì)激 素類藥物幾乎無一例外地含有11 β -羥基。在留體化合物分子中引入11 β -羥基的一個重 要方法是通過微生物法引入11 Ct -羥基，然后將其氧化為11-酮基，11-酮基繼而被還原為 11 β -羥基。因此，甾體11位酮基的還原在甾體合成中占有重要地位。
[0003] 目前工業(yè)上主要是利用硼氫化鈉作為還原劑，對11-酮基還原得到11 β -羥基，但 是該方法存在的主要問題是，目標產(chǎn)物11 β-羥物的收率不高，文獻報道的收率在30%~ 80%左右。文獻"Journal of Medicinal Chemistry, 30(9)，1581-8 ;1987"報道了利用硼 氫化鈉將一系列3,11，20-三酮-17-雜環(huán)芳香酯糖皮質(zhì)激素的11位酮基還原為11 β -羥 基物，收率為30%~80%。再例如下式相同反應(yīng)，專利0附02741268和專利0附03391945 報道的收率分別是83%和45. 6%。
[0004]
[0005] 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)由甾體11位酮基還原為11β_羥基物收率低的主要原因是生成了一 部分11 α -羥基物，這兩種異構(gòu)體分離較為困難。因此，尋找一種條件溫和、綠色環(huán)保、適合 工業(yè)化且專屬性強（11 β -羥基物收率高）的留體11位酮基還原的新工藝尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種留體11位酮基物經(jīng)還原制備留體11 β -羥基物的方法，本發(fā)明最 大優(yōu)勢是在常溫下，以高的產(chǎn)率得到了高純度了 Ι?β-羥基物，且操作簡單、重復性好、易 于工業(yè)化。
[0007] 本發(fā)明涉及一種式2化合物的制備方法，其特征在于式1化合物與還原劑在非酯 類溶劑中反應(yīng)得到化合物2 ;所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多 種；反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、二價鎂鹽、二價鋅鹽、二價銅 鹽、二價鈷鹽、二價鉻鹽、四價鈦鹽、三價鈰鹽中的一種或多種；所述非酯類溶劑為質(zhì)子溶劑 或其他非酯類有機溶劑與質(zhì)子溶劑的混合溶劑；
[0008]
[0009] R1、R2、R3、R4彼此獨立地選擇且其中：
[0010] Rl = Η、0Η或0C0R5，R5為六個碳以內(nèi)的烷基，
[0011] R2 = a -0C0R6, R6為六個碳以內(nèi)的烷基或烷氧基，
[0012] R3 = Η> α -〇Η> α -甲基、β -甲某.
[0013] 或R2和R3可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：
[0014]
[0015] 其中X和Υ獨立地選自氫或烷基，條件是當X或Υ之一是氫時，另一個是烷基；
[0016] R4 = H、F、或甲基。
[0017] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于其中
[0018] Rl = Η或0C0R5，R5為3個碳以內(nèi)的烷基，
[0019] R6為3個碳以內(nèi)的烷基，
[0020] R3 = H，或R2和R3可一起形成具有式I的部分：
[0021] i
[0022] 其中X和Y獨立地選自氫或烷基，條件是當X或Y之一是氫時，另一個是烷基；
[0023] R4 = H。
[0024] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于其中
[0025] Rl = 0C0R5，R5為3個碳以內(nèi)的烷基，
[0026] R6為3個碳以內(nèi)的烷基，
[0027] R3 = Η,
[0028] R4 = Η〇
[0029] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述金屬鹽選自二價鎂鹽、二價鋅鹽、 四價鈦鹽、三價鈰鹽、二價鈣鹽中的一種或多種。
[0030] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述金屬鹽選自二價鎂鹽、二價鋅鹽、 二價鈣鹽中的一種或多種。
[0031] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于質(zhì)子溶劑選自脂肪醇和水中的至少一 種。
[0032] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于質(zhì)子溶劑選自低級脂肪醇和水中的一 種或多種。
[0033] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述其他非酯類有機溶劑選自二甲亞 砜、N，N_二甲基甲酰胺、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚中的一 種或幾種。
[0034] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于所述其他非酯類有機溶劑選自四氫呋 喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯中的一種或多種。
[0035] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-40~40°C。
[0036] 所述的式2化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-5~40°C。
[0037] 本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對由甾體11位酮基物還原制備甾體11 β -羥基物的 方法做進一步改進，目標產(chǎn)物--留體11 β -羥基物的收率和含量都有明顯提高。 具體實施例
[0038] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進 一步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進， 仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0039] 實施例1
[0040]
[0041] 實施例1-1
[0042] 將氯化鈣0. 5kg，硼氫化鈉0. 1kg，異丙醇1L，二氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至 0 C，投入起始物1. 1 lkg，保溫攬泮4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至 少量加入1L異丙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2.1 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0043] 實施例1-2~1-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例1-1。以下實
[0045] 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例1-1相同。[0044]
[0046]
[0047] 實施例2-1
[0048] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鋰0. 06kg，正丙醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至-5°C，投入起始物1. 2 lkg，保溫攪拌5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮 至少量加入1L正丙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2.2 lkg。收 率 100%，HPLC 98%。
[0049] 實施例2-2~2-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例2-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例2-1相同。
[0050]
[0051
[0052
[0053] 買施例3-1
[0054] 將氯化鈣0. 5kg，硼氫化鉀0. 17kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至 0°c，投入起始物1. 3 lkg，保溫反應(yīng)1小時，升溫至40°C，保溫攪拌2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后， 加醋酸0. 15L中和后，濃縮至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得 到目標產(chǎn)物2. 3 lkg。收率100 %，HPLC 98%。
[0055] 實施例3-2~3-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例3-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例3-1相同。
[0056]
[0057
[0058
[0059] 實施例4-1
[0060] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鈉0. 1kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至 0 C，投入起始物1. 4 lkg，保溫攬泮4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至 少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2. 4 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0061] 實施例4-2~4-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例4-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例4-1相同。
[0062]
[0063]
[0064]
[0065] 實施例5-1
[0066] 將氯化鈣0.5kg，硼氫化鋰0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至-5°C，投入起始物1. 5 lkg，保溫攪拌5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮 至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2.5 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0067] 實施例5-2~5-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例5-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例5-1相同。
[0068]
[0069]
[0070]
[0071] 實施例6-1
[0072] 將氯化鈣0. 5kg，硼氫化鉀0. 15kg，乙醇20L加入反應(yīng)罐，攪拌降至0°C，投入起始 物1. 6 lkg，保溫攪拌2小時，升溫至40°C，保溫攪拌lh，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中 和后，濃縮至少量加入1L乙醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2. 6 lkg。收率 100%，HPLC 98%。
[0073] 實施例6-2~6-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例6-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例6-1相同。
[0074]
[0075]
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[0076]
[0077] 實施例7-1
[0078] 將氯化鈣0. 4kg，硼氫化鈉0. 1kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降至 0°c，投入起始物1.7 lkg，保溫攪拌4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮至 少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2. 7 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0079] 實施例7-2~7-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例7-1。以下實 施例中還原劑以及金屬鹽所用摩爾數(shù)與實施例7-1相同。
[0080]
[0081] 實施例8
[0082]
[0083] 實施例8-1
[0084] 將氯化鈣0.5kg，硼氫化鋰0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反應(yīng)罐，攪拌降 至-5°C，投入起始物1. 8 lkg，保溫攪拌5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，加醋酸0. 15L中和后，濃縮 至少量加入1L甲醇，降至室溫，稀釋于冰水中，過濾出料烤干得到目標產(chǎn)物2.8 lkg。收率 100%, HPLC 98%。
[0085] 實施例8-2~8-10操作步驟、反應(yīng)溫度和起始物投料量參考實施例8-1。以下實 施