°C條件下攪拌2 d至有大量結(jié)晶性白色固體形成，收集所得產(chǎn)物，室溫下真空干燥得到白色 粉末狀固體50.1 mg，產(chǎn)率83.5%。
[0034] 結(jié)構(gòu)表征實(shí)驗(yàn) 對實(shí)施例制備得到的達(dá)格列凈-檸檬酸共晶進(jìn)行了測定和表征，具體如下： 達(dá)格列凈與檸檬酸形成共晶后，性狀有較大改善。達(dá)格列凈-檸檬酸共晶為白色粉末狀 固體，將其暴露于空氣中后，未有顯著變化。而達(dá)格列凈為顆粒狀無定形固體，暴露于空氣 中逐漸吸濕變黏，最終成油狀物。
[0035]采用Bruker D2 PHASER衍射儀測定達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的X射線粉末衍射圖，測 定條件如下:Cu Κα，30 kV，10 mV為光源，步長0.12°，掃描速度10°/min，掃描范圍7~40°， 室溫下進(jìn)行。實(shí)施例1所得X射線粉末衍射圖如圖1所示。圖2、圖3分別表示達(dá)格列凈、檸檬酸 的X射線粉末衍射圖。對比圖1、圖2、圖3,可知實(shí)施例1制得的產(chǎn)物為一新的結(jié)晶性物質(zhì)，即 達(dá)格列凈-檸檬酸共晶。根據(jù)圖1可知，達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的X射線粉末衍射在衍射角度2 Θ為：8·9±0·2、12·2±0·2、13·6±0·2、14·1±0·2、15·3±0·2、16·2±0·2、17·8±0·2、18·2 ±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、 23.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.0±0.2、32.8 土 0.2、33.2±0.2、33.9±0.2、35.5±0.2、36.1±0.2、37.3±0.2、38.6±0.2時(shí)具有特征峰。 實(shí)施例1的表征數(shù)據(jù)見下：
采用Bruker AvancellI核磁共振譜儀測定達(dá)格列凈-梓檬酸共晶的核磁共振檢測，磁 場強(qiáng)度:9.39T，共振頻率:400MHz，使用溶劑:氘代DMSO。實(shí)施例1所得核磁共振檢測結(jié)果如 圖4所示，其中，達(dá)格列凈的峰為δ: 7.37 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，7.32 (d，J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.06 ~ 3.88 (m, 5H), 3.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 3.27 ~ 3.06 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。檸檬酸的峰為δ:2·71 (dd, J = 41.4，15.4 Hz, 4H)。 根據(jù)各個(gè)峰的積分結(jié)果可知達(dá)格列凈-檸檬酸共晶中達(dá)格列凈與檸檬酸的物質(zhì)的量之比為 1:1。此外，δ: 5.15 (s，1H)，13.32 (s，3H)的鈍峰代表達(dá)格列凈與檸檬酸兩個(gè)分子間形 成氫鍵的活潑氫。
[0036]達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的熱重分析(TG)結(jié)果如圖5所示，在169.2°C時(shí)，達(dá)格列凈_ 檸檬酸共晶開始分解;達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的差示掃描熱分析(DSC)結(jié)果如圖6所示，在 147.8 °C時(shí)，達(dá)格列凈-檸檬酸共晶開始熔融，此外DSC結(jié)果顯示只有一個(gè)共晶的熔融峰，而 無達(dá)格列凈或檸檬酸的熔融峰，說明產(chǎn)物比較純。圖7、圖8分別是達(dá)格列凈與檸檬酸的差示 掃描熱分析(DSC)圖。根據(jù)圖7、圖8可知，達(dá)格列凈的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為56.3°C，檸檬酸的熔 點(diǎn)為152.5 °C。因此可見，達(dá)格列凈與檸檬酸形成共晶后，其熔融過程較達(dá)格列凈、檸檬酸 有所變化，說明形成了新的結(jié)晶形式。
[0037]達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的紅外光譜圖（IR)如圖9所示，其ΙΙΚΚΒγ,οιΓ1)特征峰的波 數(shù)為：3545, 3468，3401，2928，2620，2546，1720，1512，1407，1241，1115，1048， 1025， 833， 798， 593。
[0038] 達(dá)格列凈(DAP)、達(dá)格列凈-朽1檬酸共晶(DAP-CA)、達(dá)格列凈-丙二醇-水共晶(DAP-roo-H 2〇)的動態(tài)水蒸汽吸附儀對比檢測結(jié)果如圖10所示，當(dāng)濕度升高到95%時(shí)，達(dá)格列凈吸 濕嚴(yán)重，吸水增重達(dá)到7.70%。達(dá)格列凈-丙二醇-水共晶吸濕性較達(dá)格列凈有所降低，相對 濕度為95%時(shí)，吸濕增重為1.85%。而達(dá)格列凈-檸檬酸共晶在相對濕度為95%時(shí)，吸濕增重僅 1.12%，說明達(dá)格列凈與檸檬酸形成共晶后，能夠有效解決達(dá)格列凈吸濕性過強(qiáng)的問題，而 且優(yōu)于達(dá)格列凈上市產(chǎn)品形式--達(dá)格列凈-丙二醇-水共晶。
[0039] 對比例1 稱取40.8 mg達(dá)格列凈與25 mg朽1檬酸于試管中，加入0.5 mL乙酸異丙酯，封口，于25 °C條件下攪拌2 d至有大量結(jié)晶性白色固體形成，收集所得產(chǎn)物，室溫下真空干燥得到白色 粉末狀達(dá)格列凈-梓檬酸共晶固體。經(jīng)PXRD、DSC檢測，產(chǎn)物中仍存在較多未反應(yīng)的梓檬酸， 影響了產(chǎn)品的純度，不利于原料用于進(jìn)一步的生產(chǎn)。
[0040] 對比例2 稱取40.8 mg達(dá)格列凈與19.2 mg朽1檬酸于試管中，加入0.5 mL乙酸異丙酯，封口，于80 °C條件下攪拌2 d，得到混濁的油狀物，無結(jié)晶性白色粉末形成，即未形成達(dá)格列凈-檸檬酸 共晶。
[0041] 對比例3 稱取40.8 mg達(dá)格列凈與19.2 mg朽1檬酸于試管中，加入0.5 mL甲醇，封口，于25 °C條 件下攪拌2 d，得到混濁的油狀物，無達(dá)格列凈-檸檬酸共晶形成。
[0042] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限 制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均 應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 達(dá)格列凈與檸檬酸形成的共晶，其中達(dá)格列凈和檸檬酸的摩爾比為1:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶，其特征在于:達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的X射線粉末衍射在 衍射角度 2Θ為：8·9±0·2、12·2±0·2、13·6±0·2、14·1±0·2、15·3±0·2、16·2±0·2、17·8 ±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、 22.8±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.0 土 0·2、32·8±0·2、33·2±0·2、33·9±0·2、35·5±0·2、36·1±0·2、37·3±0·2、38·6±0·2 時(shí)具 有特征峰。3. -種達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的制備方法，包括如下步驟： 1) 將達(dá)格列凈與檸檬酸按摩爾比為(〇. 9-1.1): (0.9-1.1)進(jìn)行混合； 2) 向達(dá)格列凈和檸檬酸的混合物中加入適量酯類溶劑，使其呈混懸體系； 3) 將上述混懸體系充分?jǐn)嚢?，結(jié)晶，收集所得結(jié)晶性粉末;干燥即得到達(dá)格列凈-檸檬 酸共晶。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中達(dá)格列凈與檸檬酸按摩爾比 為1:1進(jìn)行混合。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中酯類溶劑選自甲酸乙酯、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中每100 mg達(dá)格列凈和檸檬酸 的混合物中添加酯類溶劑的量為0.2~2.5 mL。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中每100 mg達(dá)格列凈和檸檬酸 的混合物中添加酯類溶劑的量為0.2~2.0 mL。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟3 )中攪拌時(shí)的溫度為0~70°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中攪拌時(shí)的溫度為25~50 〇C。10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟3)中攪拌的時(shí)間不低于2 h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種達(dá)格列凈-檸檬酸共晶的制備方法。共晶中達(dá)格列凈和檸檬酸的摩爾比為1:1。本發(fā)明的達(dá)格列凈-檸檬酸共晶吸濕性較原料藥低，穩(wěn)定性較好，易于制備。本發(fā)明制備得到的達(dá)格列凈-檸檬酸共晶，其引濕性優(yōu)于達(dá)格列凈以及達(dá)格列凈-丙二醇-水共晶，有利于提高藥物的穩(wěn)定性，及減小其因吸濕在研究、生產(chǎn)中產(chǎn)生的誤差，有利于達(dá)格列凈生產(chǎn)過程的順利進(jìn)行。本發(fā)明的達(dá)格列凈-檸檬酸共晶易于制備，所涉及的制備方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，重現(xiàn)性好，生產(chǎn)成本低。
【IPC分類】C07D309/10
【公開號】CN105503802
【申請?zhí)枴緾N201610029562
【發(fā)明人】鄧俊輝, 陳嘉媚, 魯統(tǒng)部
【申請人】中山大學(xué)
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2016年1月15日