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一種溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠材料及其制備方法和應(yīng)用

文檔序號(hào):9702256閱讀:889來源:國(guó)知局
一種溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠材料及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠材料應(yīng)用領(lǐng)域以及新型醫(yī)療材料技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種具有溫度敏感性質(zhì)的無機(jī)有機(jī)雜化的三維互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠材料及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]在血管介入治療中,通過折射栓塞劑栓塞目標(biāo)血管的微創(chuàng)手術(shù),因其安全高效獲得了廣泛應(yīng)用,比如止血、血管損傷修復(fù)、腫瘤治療、器官切除、血液重分布等。
[0003]目前臨床上已有的栓塞劑種類主要分為固體栓塞劑和液體栓塞劑兩類。
[0004]固體栓塞劑一般在體外加工成型,通過介入手術(shù)放置進(jìn)入目標(biāo)血管,進(jìn)行栓塞,主要包括明膠海綿、微纖維膠原、醫(yī)用絲縫線、可拆卸的球囊及線圈等。此類栓塞劑機(jī)械性能穩(wěn)定,但難以達(dá)成完全栓塞的效果,容易形成再通。
[0005]相對(duì)的,液體栓塞劑一般在體內(nèi)反應(yīng)成型,通過介入手術(shù)注射進(jìn)入目標(biāo)血管進(jìn)行栓塞,主要包括丙烯酸樹脂基粘結(jié)劑、乙烯乙烯醇共聚物、乙醇、雌性激素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素聚合物、聚乙烯醇等。目前已有的液體栓塞劑主要存在兩類問題,一類是機(jī)械強(qiáng)度不足以對(duì)抗血流沖擊,易再通;另一類是需要有機(jī)溶劑預(yù)先溶解,在體內(nèi)通過溶劑置換達(dá)到溶質(zhì)析出栓塞的效果,反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng),易發(fā)生粘管,且常常伴隨強(qiáng)烈的副作用(感染、痙攣)或并發(fā)癥(猝死、動(dòng)脈破裂或栓塞再通),容易造成二次傷害。
[0006]因此,水凝膠材料由于使用水作為溶劑,首先解決了有機(jī)溶劑的生物毒性問題,如果在反應(yīng)過程和機(jī)械強(qiáng)度方面有所提升,可以作為理想的液體栓塞劑材料候選。
[0007]作為增強(qiáng)水凝膠機(jī)械性能的常用手段之一,設(shè)計(jì)互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠材料獲得了廣泛的關(guān)注?;ゴ┚W(wǎng)絡(luò)是由兩種或多種網(wǎng)絡(luò)在分子尺寸上通過非共價(jià)鍵結(jié)合至少部分交織形成的網(wǎng)絡(luò),這種網(wǎng)絡(luò)在不破壞化學(xué)鍵的前提下無法分離。
[0008]石墨烯及其衍生物作為可能的臨床應(yīng)用材料,在藥物釋放、生物檢測(cè)、組織工程、診斷等方面都具有十分重要的研究意義。氧化石墨烯,因?yàn)槠涑霰姷碾妼W(xué)、熱力學(xué)、機(jī)械和光學(xué)性能,得到了廣泛的關(guān)注。同時(shí),氧化石墨烯和粘土、纖維素碳納米管等一樣,也是一種可以有效增強(qiáng)水凝膠機(jī)械性能的添加劑。
[0009]目前,已有利用原位聚合反應(yīng)進(jìn)程控制,實(shí)現(xiàn)具有可注射性的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠,用作液體栓塞劑材料。但如果能夠利用環(huán)境變化產(chǎn)生的外界刺激,實(shí)現(xiàn)溶膠-凝膠之間的轉(zhuǎn)變,將具有更大的應(yīng)用前景。目前,用于智能水凝膠材料對(duì)了溶膠-凝膠狀態(tài)的刺激手段主要有光、超聲、磁場(chǎng)、離子、溫度等。其中,對(duì)于生命科學(xué)領(lǐng)域而言,最有應(yīng)用前景的刺激手段是溫度刺激響應(yīng)方式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種具有溫敏性質(zhì)的無機(jī)有機(jī)雜化的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠材料及其制備方法和應(yīng)用,所述的水凝膠材料具有良好的機(jī)械性能、溫度響應(yīng)性質(zhì)、生物相容性以及可注射能力。
[0011]本發(fā)明所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠具有良好的負(fù)載能力,可以負(fù)載液體顯影劑或小分子藥物。
[0012]本發(fā)明所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠包括無機(jī)材料增強(qiáng)的第一重高分子網(wǎng)絡(luò)和原位聚合的第二重高分子網(wǎng)絡(luò)。
[0013]其中制備第一重高分子網(wǎng)絡(luò),所使用的無機(jī)材料為氧化石墨烯、氧化碳納米管、氧化碳納米帶等中的一種或幾種;所使用的高分子材料為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物F-127。
[0014]其中制備第二重高分子網(wǎng)絡(luò),所使用的原位聚合的單體為N-異丙基丙烯酰胺,所使用的交聯(lián)劑為N,N’_亞甲基雙丙烯酰胺、二丙烯酸-1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三聚氰酸三烯丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、羥丙甲丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯等中的一種或幾種;所使用的催化劑為過硫酸銨、過硫酸鉀等中的一種或幾種。
[0015]所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠由于在無機(jī)材料與F-127形成的第一重網(wǎng)絡(luò)中由高分子單體經(jīng)過原位聚合形成了第二重的高分子水凝膠網(wǎng)絡(luò)而成,使其具有較高的機(jī)械性能。
[0016]所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠由于第二重高分子水凝膠網(wǎng)絡(luò)具有良好的溫度敏感性質(zhì),在室溫下為溶膠,溫度上升至體溫后會(huì)從親水結(jié)構(gòu)變?yōu)槭杷Y(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)從溶膠向凝膠的轉(zhuǎn)變,使其具有較好的溫度敏感性質(zhì)和注射性能。
[0017]所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠由于多孔狀的微觀結(jié)構(gòu),使其具有良好的吸附能力或負(fù)載能力,可以負(fù)載X光顯影劑或小分子藥物。
[0018]所述的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠制備方法步驟如下:
(1)配制無機(jī)材料水溶液:
將市售或自制的氧化石墨烯、氧化碳納米管或氧化碳納米帶加入適量蒸餾水,超聲均勾,配制成濃度為0.5 mg/mL至20 mg/mL的無機(jī)材料水溶液。
[0019](2)配制溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠:
在第(1)步制備的無機(jī)材料水溶液中加入聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物F-127,N-異丙基丙烯酰胺單體,以及N,N’_亞甲基雙丙烯酰胺溶液,在犯保護(hù)下室溫?cái)嚢璋胄r(shí),混合均勻。再加入過硫酸銨,升溫至70°C反應(yīng)過夜,看到明顯糊狀沉淀生成。冷卻至室溫,轉(zhuǎn)移至離心管,在40°C下離心,立即倒去上層清液。低溫下用蒸餾水溶解離心管中沉積物,用截留分子量為7000的透析袋透析,得到互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。
[°02°]其中,以50 mL水溶液體系計(jì)算投料,其中氧化石墨稀的濃度為0.5 mg/mL到20mg/mL,聚氧乙稀聚氧丙稀醚嵌段聚合物F-127的質(zhì)量范圍為0.5 g到5 g,N_異丙基丙稀酰胺單體的質(zhì)量范圍為2.5 g到10 g,濃度為5 mg/mL的N,N’_亞甲基雙丙烯酰胺溶液的體積范圍為0 yL到200 yL,過硫酸銨的質(zhì)量范圍為0.25 g到1 g。
[0021](3)配制臨床可用的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠:
將第(2)步所獲得的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠轉(zhuǎn)移至離心管,在40°C下離心,立即倒去上層清液,低溫避光條件下用含有X光吸收劑碘海醇的水溶液溶解,得到臨床可用的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。
[0022]本發(fā)明所述溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠經(jīng)導(dǎo)管注射的方式到達(dá)病灶,相對(duì)于現(xiàn)有固體栓塞劑能夠進(jìn)行100%栓塞,可作為栓塞劑直接應(yīng)用于:
①治療血管性病變,如動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈瘺、靜脈曲張等疾病。
[0023]②用于止血,如外傷、術(shù)后、腫瘤所致的頌面部、呼吸道、消化道、泌尿道、腹盆臟器等部位的大出血的緊急處理以及支氣管擴(kuò)張所致的咯血。
[0024]③用于治療血供部分腫瘤,如在肝癌、腎癌與化療藥物合用進(jìn)行灌注栓塞治療;在腦膜瘤、鼻咽血管纖維瘤術(shù)前作栓塞準(zhǔn)備,減少出血;在肝海綿狀血管瘤、皮膚血管瘤、子宮肌瘤的主要供血血管栓塞,以穩(wěn)定縮小腫瘤。
[0025]④用于治療功能幾進(jìn)器官,如脾功能幾進(jìn)、甲狀腺功能幾進(jìn)等。
[0026]所述發(fā)明由于其無機(jī)有機(jī)互穿網(wǎng)絡(luò)的微觀結(jié)構(gòu),具有良好的機(jī)械性能,相對(duì)于現(xiàn)有的機(jī)械性能較差的液體栓塞劑,不易破裂導(dǎo)致二次傷害,也不易再通。
[0027]所述發(fā)明所使用的溶劑為水,相比現(xiàn)有液體栓塞劑所使用的有機(jī)溶劑,毒副作用小,生物相容性高。
[0028]所述發(fā)明由于無機(jī)有機(jī)互穿網(wǎng)絡(luò)形成的多孔狀的微觀結(jié)構(gòu),可以負(fù)載合適尺寸的分子。相對(duì)于臨床常用的栓塞劑,可以通過負(fù)載水溶性的造影劑進(jìn)行X光造影手術(shù),造影劑可代謝,生物相容性高;同時(shí)也可以負(fù)載一些小分子藥物,減輕副作用。
【附圖說明】
[0029]圖1為發(fā)明所述的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0030]圖2為發(fā)明所述的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的流變性質(zhì)圖。
[0031]圖3為發(fā)明所述的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠進(jìn)行新西蘭兔腋下動(dòng)脈栓塞的手術(shù)視頻截圖。
[0032]圖4為發(fā)明所述的溫敏型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠進(jìn)行家豬頸部動(dòng)脈叢栓塞的手術(shù)視頻截圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]實(shí)施例1
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