.2Hz,lH) ,53.09(t,J= 7.2Hz,2H) ,52.91 (m,2H) ,52.54(s,3H) ,δ?. 53 (s,6H)
[0054] (3)美利曲辛粗品的純化
[0055] 取2.03kg美利曲辛粗品（純度99.41%，式1:0.20%，式II:0.13% )，加入4倍量(W/ V)的異丙醇，20~25°C攪拌4h(打漿），過濾，干燥，得產(chǎn)物2.0kg，收率為98.5 %，純度為 99.61%，含式1:0.054%，不含式II;美利曲辛粗品經(jīng)異丙醇打漿樣品液相譜圖見附圖4; [0056]將2kg打漿后的產(chǎn)物加入30L的玻璃反應(yīng)釜中，再加入16kg異丙醇，回流溶解，然后 降溫到l〇°C攪析晶過夜，抽濾，減壓干燥，得美利曲辛1.89kg，收率94.5%，純度99.98 %，含 式1:0.0026%，不含式II;經(jīng)異丙醇再結(jié)晶液相譜圖見附圖5。
[0057] 實(shí)施例2
[0058] 一種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0059] (1)制備美利曲辛中間體
[0060]此步驟與實(shí)施例1中的步驟(1)相同相同；
[0061 ] (2)制備美利曲辛粗品
[0062]此步驟與實(shí)施例1中的步驟(2)相同相同；
[0063] (3)美利曲辛粗品的純化
[0064] 取10g美利曲辛粗品（純度99.41 %，式1:0.20%，式II:0.13% )，加入4倍量(W/V) 的乙醇，20~25°C攪拌4h(打漿），過濾，干燥，得產(chǎn)物9.79g，收率為97.9 %，純度99.69 %，含 式10.047%，含式Π0.005% ;美利曲辛粗品經(jīng)乙醇打漿樣品液相譜圖見附圖6;
[0065] 將9.0g乙醇打漿后的產(chǎn)物加入250mL的圓底燒瓶中，再加入230mL乙醇回流溶解， 然后降溫到l〇°C攪析晶過夜，抽濾，減壓干燥，得美利曲辛8.4g，收率93.3 %，純度99.98%， 含式1:0.0041 %，不含式II;經(jīng)乙醇再結(jié)晶液相譜圖見附圖7。
[0066] 實(shí)施例3
[0067] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0068] (1)制備美利曲辛中間體
[0069] 此步驟與實(shí)施例1中的步驟(1)相同；
[0070] (2)制備美利曲辛粗品
[0071] 將100g美利曲辛中間體、500mL三氯甲烷和120mL濃鹽酸投入1L三頸瓶中，攪拌溶 解，得淺黃色溶液，升溫60°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，分離水層，有機(jī)相減壓濃縮 干燥，得白色固體即為美利曲辛粗品104g，收率98.3%，純度99.38%，含式1:0.22%，式II: 0.15% ;美利曲辛粗品液相譜圖見附圖8;
[0072] TLC監(jiān)測(cè)方法：取反應(yīng)液有機(jī)相點(diǎn)板，展開劑為二氯甲烷：甲醇：乙酸= 150 :10:2 (體積比）。
[0073] (3)美利曲辛粗品的純化
[0074]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的甲醇，20~25°C攪拌4h(打漿），得到產(chǎn)物 重量為18.48g，收率為92.4%，純度為99.66%，含式1:0.05%，式II:0.008%，見附圖9。
[0075] 實(shí)施例4
[0076] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0077] (1)制備美利曲辛中間體
[0078]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(1)相同；
[0079] (2)制備美利曲辛粗品
[0080]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(2)相同；
[0081 ] (3)美利曲辛粗品的純化
[0082]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的正丁醇，20~25°C攪拌5h(打漿），得到產(chǎn) 物重量為19.6g，收率為98%，純度為99.54%，含式1:0.05%，式II:0.009%，見附圖10。
[0083] 實(shí)施例5
[0084] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0085] (1)制備美利曲辛中間體
[0086]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(1)相同；
[0087] (2)制備美利曲辛粗品
[0088]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(2)相同；
[0089] (3)美利曲辛粗品的純化
[0090]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的異丙醇，30~35°C攪拌5h(打漿），得到產(chǎn) 物重量為18.06g，收率為90.3 %。
[0091] 實(shí)施例6
[0092] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0093] (1)制備美利曲辛中間體
[0094]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(1)相同；
[0095] (2)制備美利曲辛粗品
[0096]此步驟與實(shí)施例3中的步驟(2)相同；
[0097] (3)美利曲辛粗品的純化
[0098]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的異丙醇，50°C攪拌3h(打漿），得到產(chǎn)物重 量為14.2g，收率為71%。
[0099] 實(shí)施例7
[0100] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0101] (1)制備美利曲辛中間體
[0102] 此步驟與實(shí)施例3中的步驟(1)相同；
[0103] (2)制備美利曲辛粗品
[0104] 此步驟與實(shí)施例3中的步驟(2)相同；
[0105] (3)美利曲辛粗品的純化
[0106]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的異丙醇，5_10°C攪拌5h(打漿），得到產(chǎn)物 重量為19.7g，收率為98.5%，純度為99.53%，含式1:0.054%，式11:0.014%，見附圖11。 [0107] 實(shí)施例8
[0108] 參照CN103877088A，使用丙酮結(jié)晶，即取10g美利曲辛中間體和24mL二氯甲烷、 6.7mL濃鹽酸加熱回流2h冷卻到室溫，調(diào)節(jié)pH至8-9,再用二氯甲烷萃出產(chǎn)品，濃縮得到游離 堿化合物，將該游離堿化合物溶于丙酮，滴加濃鹽酸至pH= 0.1，攪拌、冷卻析出固體7 .lg， 此固體再用丙酮結(jié)晶得樣品6.4g，總收率為60.9%，純度為99.64%，含式1:0.09%，式II: 0.04 %。美利曲辛僅采用丙酮結(jié)晶液相譜圖見附圖12。
[0109]重復(fù)文獻(xiàn)方法僅采用丙酮結(jié)晶所得的產(chǎn)物中雜質(zhì)式I、式II雜質(zhì)總和為0.13%，在 臨床使用中可能會(huì)引起焦慮、煩躁和激動(dòng)等不良反應(yīng)。
[0110]綜上所述，打漿的作用是使美利曲辛粗品快速分散，甲醇打漿的效果與乙醇類似， 但沒有異丙醇效果好，但甲醇打漿收率有明顯下降趨勢(shì)；正丁醇打漿需要延長時(shí)間才能達(dá) 到與乙醇同樣的效果，但不如異丙醇效果好，且由于正丁醇的粘度稍大，美利曲辛粗品在其 中分散稍差，過濾后發(fā)明有不易溶解的顆粒狀固體，對(duì)其他雜質(zhì)的去除效果也較差;異丙醇 打漿時(shí)升高溫度，收率明顯下降，而降低溫度，收率并無提高，但對(duì)雜質(zhì)式II的去除效果雖 然能控制在符合質(zhì)量要求的范圍內(nèi)，但相比實(shí)施例1中明顯下降。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟： (1) 10,10-二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷在引發(fā)劑存在下進(jìn)行格氏反應(yīng)，得 到美利曲辛中間體;其中引發(fā)劑為1g碘和2mL1，2-二溴乙烷的混合物，碘在1，2-二溴乙烷 中的含量為〇.5-lg/mL; (2) 美利曲辛中間體在酸性條件進(jìn)行脫水、成鹽反應(yīng)，得到美利曲辛粗品；其中所選的 酸性物質(zhì)為濃鹽酸、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種； (3) 對(duì)美利曲辛粗品進(jìn)行打漿洗滌，然后使用有機(jī)溶劑結(jié)晶純化，得高純度美利曲辛。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中10,10-二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比為1:1-2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的打漿 洗滌溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的打漿 洗滌溶劑為乙醇和/或異丙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中美利曲 辛粗品與打漿洗滌溶劑的W/V為1:1~20。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中美利曲 辛粗品與打漿洗滌溶劑的W/V為1:2~5。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中打漿洗 滌溫度為5~50°C，時(shí)間為1~20h。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中打漿洗 滌溫度為20~25°C，時(shí)間為3~5h。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所用的 有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或幾種。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的高純度美利曲辛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所用的 有機(jī)溶劑為乙醇和/或異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：(1)10,10-二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷在引發(fā)劑存在下進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到美利曲辛中間體；其中引發(fā)劑為1g碘和2mL？1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量為0.5-1g/mL；(2)美利曲辛中間體在酸性條件進(jìn)行脫水、成鹽反應(yīng)，得到美利曲辛粗品；(3)對(duì)美利曲辛粗品進(jìn)行打漿洗滌，然后使用有機(jī)溶劑結(jié)晶純化，得高純度美利曲辛。本發(fā)明成本低，制備過程簡單，反應(yīng)條件溫和，制得的美利曲辛純度高達(dá)99.8％以上，收率達(dá)80％以上，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C209/68, C07C211/31
【公開號(hào)】CN105418436
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510786342
【發(fā)明人】郭培良, 樊莉, 鄒敏, 王波, 黃浩喜, 李英富, 蘇忠海
【申請(qǐng)人】成都倍特藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年11月16日