光學(xué)活性氟代乳酸衍生物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及光學(xué)活性氟代乳酸衍生物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 光學(xué)活性氟代乳酸衍生物作為各種醫(yī)農(nóng)藥中間體是重要的。至今對于使用微生物 選擇性對氟代乳酸衍生物酯的光學(xué)異構(gòu)體的一者進(jìn)行水解、由此進(jìn)行光學(xué)拆分的方法、使 用催化劑進(jìn)行不對稱還原的方法、或通過光學(xué)拆分劑對外消旋體的氟代乳酸衍生物進(jìn)行光 學(xué)拆分的方法進(jìn)行了研究。
[0003] 關(guān)于使用微生物的方法，例如專利文獻(xiàn)1中使用以節(jié)桿菌屬、曲霉菌屬、芽孢桿菌 屬、念珠菌屬等微生物為起源的酶，對3, 3, 3-三氟乳酸衍生物的酯類進(jìn)行不對稱水解，由 此得到光學(xué)活性3, 3, 3-三氟乳酸衍生物。另外，非專利文獻(xiàn)1中，使酵母對3, 3, 3-三氟丙 酮酸乙酯起作用，以收率63%、光學(xué)純度5% ee得到3, 3, 3-三氟乳酸乙酯。
[0004] 另外，使用催化劑的化學(xué)方法中，例如專利文獻(xiàn)2中，將羰基的α位上具有全氟烷 基的2-酮全氟烷基酰胺或者其羰基水合物作為原料，使用包含銠絡(luò)合物的過渡金屬催化 劑進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，其后進(jìn)行水解由此得到光學(xué)純度75% ee的3, 3, 3-三氟乳酸。
[0005] 另一方面，也很早就研究將外消旋體的3, 3, 3-三氟乳酸進(jìn)行光學(xué)拆分來制造光 學(xué)活性體的方法，例如專利文獻(xiàn)3中，對外消旋體的3, 3, 3-三氟乳酸作用作為光學(xué)拆分劑 的光學(xué)活性苯乙胺鹽，進(jìn)行重結(jié)晶，由此得到光學(xué)活性體。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :日本特開2000-14397號公報(bào)
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2011-42661號公報(bào)
[0010] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2006-232726號公報(bào)
[0011] 非專利文獻(xiàn)
[0012] 非專利文獻(xiàn) I :Tetrahedoron Asymmetry, 21，P. 1211-1215 (2010)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明要解決的問題
[0014] 使用專利文獻(xiàn)1中公開的微生物的反應(yīng)中，作為目標(biāo)產(chǎn)物的光學(xué)活性3,3,3_三 氟乳酸衍生物的光學(xué)純度最高為36. 8% ee，其轉(zhuǎn)化率64. 9%并且轉(zhuǎn)化率、光學(xué)純度均不充 分。另外，使用酵母的非專利文獻(xiàn)1的光學(xué)純度也低至5% ee。
[0015] 即便是使用專利文獻(xiàn)2中公開的催化劑的反應(yīng)中，得到的3, 3, 3-三氟乳酸的光學(xué) 純度也低至75% ee。
[0016] 作為一般提高氟代乳酸衍生物的光學(xué)純度的方法，已知重結(jié)晶，但反復(fù)重結(jié)晶時(shí) 則存在回收率降低的問題。
[0017] 另一方面，專利文獻(xiàn)3的方法為以高拆分效率得到光學(xué)異構(gòu)體的優(yōu)選方法，但來 自原料的產(chǎn)物的回收率最大為50%，因此存在生產(chǎn)率的問題。
[0018] 如此，在制造光學(xué)活性氟代乳酸衍生物時(shí)，直至反應(yīng)~產(chǎn)物的回收需要大量的工 序。另外，在采用使用催化劑的化學(xué)的方法時(shí)，由于高價(jià)的試劑的大量使用等理由而存在工 業(yè)規(guī)模的制造中難以采用這樣的問題。
[0019] 本發(fā)明的課題在于提供一種以不增加環(huán)境負(fù)擔(dān)地以低成本、高收率、且高光學(xué)純 度地制造光學(xué)活性氟代乳酸衍生物的方法。
[0020] 用于解決問題的方案
[0021] 本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對式[1]所示的氟代 丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物作用特定的α-酮酸脫氫酶或 α -酮酸還原酶，由此得到式[2]所示的光學(xué)活性氟代乳酸衍生物。
[0023][式中，η采用1~3的整數(shù)，R表示氫原子或碳數(shù)1~10的直鏈或者支鏈的烷 基。]
[0025][式中，η和R與式[1]相同。]
[0027] [式中，η和R與式[1]相同，*表示不對稱碳。]
[0028] 另外，發(fā)現(xiàn)向反應(yīng)系內(nèi)添加醇類等有機(jī)溶劑，由此能夠以收率大幅提尚地且以尚 光學(xué)純度地進(jìn)行制造，從而完成本發(fā)明。
[0029] 本發(fā)明中，將氟代丙酮酸類衍生物以特定的酶進(jìn)行不對稱還原，由此能夠以高收 率且高光學(xué)純度制造光學(xué)活性氟代乳酸衍生物。這意味著無需以提高光學(xué)純度為目的的重 結(jié)晶操作，不僅可以簡化制造工序，還可以抑制廢棄物的量。反應(yīng)后可以通過利用有機(jī)溶劑 的萃取和用于分離的結(jié)晶化之類有機(jī)化學(xué)的一般手法進(jìn)行提純，因此本發(fā)明為優(yōu)越性非常 高的方法。
[0030] 即，本發(fā)明提供以下的[發(fā)明1]-[發(fā)明9]記載的發(fā)明。
[0031] [發(fā)明 1]
[0032] -種光學(xué)活性氟代乳酸衍生物的制造方法，所述光學(xué)活性氟代乳酸衍生物如式
[2] 所示，其特征在于，對式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生 物的水合物使用α-酮酸脫氫酶或α-酮酸還原酶進(jìn)行不對稱還原。
[0033] [發(fā)明 2]
[0034] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，式[2]所示的光學(xué)活性氟代乳酸衍生物為式
[3] 或式[4]所示的結(jié)構(gòu)。
[0036][式中，η和R與式[1]相同。]
[0038] [式中，η和R與式[1]相同。]
[0039] [發(fā)明 3]
[0040] 根據(jù)發(fā)明1或2所述的制造方法，其特征在于，式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物中 的η為2或3且1?為氫原子。
[0041] [發(fā)明 4]
[0042] 根據(jù)發(fā)明1~3中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，α -酮酸脫氫酶或α -酮 酸還原酶的量相對于反應(yīng)液量為0. 02質(zhì)量％~20質(zhì)量％。
[0043] [發(fā)明 5]
[0044] 根據(jù)發(fā)明1~4中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，不對稱還原反應(yīng)在磷酸鹽 緩沖液的存在下進(jìn)行，該緩沖液的濃度為〇. 01~3mol/l。
[0045] [發(fā)明 6]
[0046] 根據(jù)發(fā)明1~5中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，在醇的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
[0047] [發(fā)明 7]
[0048] 根據(jù)發(fā)明6所述的制造方法，其特征在于，醇為甲醇、乙醇或2-丙醇。
[0049] [發(fā)明 8]
[0050] 根據(jù)發(fā)明1~7中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，不對稱還原反應(yīng)的溫度為 5Γ ~6(TC〇
[0051] [發(fā)明 9]
[0052] 根據(jù)發(fā)明I~8中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，不對稱還原反應(yīng)在pH為 3.0~10. 0的條件下進(jìn)行。
[0053] 本發(fā)明通過酶進(jìn)行不對稱還原，由此在溫和的條件下可以得到高光學(xué)純度的光學(xué) 活性氟代乳酸衍生物。
【具體實(shí)施方式】
[0054] 以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0055] 作為本發(fā)明的基質(zhì)的式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物中的η為1~3的整數(shù)，R表 示氫原子或碳數(shù)1~10的直鏈或者支鏈的烷基。
[0056] 此處，作為碳數(shù)1~10的直鏈或者支鏈的烷基，例如可列舉出：甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、 1-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、正己基、正庚基、異己基、正辛基、異辛基、2-乙基己基、正壬 基、正癸基等。
[0057] 其中，η為2或3且1?為氫原子的化合物、即3, 3, 3-三氟丙酮酸或者2, 2-二氟丙 酮酸在本發(fā)明的不對稱還原反應(yīng)中的反應(yīng)性、立體選擇性均良好，因此特別優(yōu)選。需要說明 的是，對于式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物，可以以現(xiàn)有技術(shù)為基礎(chǔ)由本領(lǐng)域技術(shù)人員適 宜制備，也可以使用市售的產(chǎn)品。
[0058] 對于本發(fā)明，使作為原料的式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物與水接觸時(shí)，該衍生 物的羰基受到親核反應(yīng)，成為式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物。原料中的該水合 物的比率根據(jù)反應(yīng)系中水量而變化，但本發(fā)明作為原料的該氟代丙酮酸衍生物中即使包含 該水合物也能夠充分進(jìn)行不對稱還原反應(yīng)。例如，根據(jù)后述的實(shí)施例，氟代丙酮酸衍生物受 到反應(yīng)系內(nèi)的水的影響，實(shí)際上以氟代丙酮酸衍生物的水合物的形式進(jìn)行反應(yīng)。因此，本發(fā) 明的原料可以是氟代丙酮酸衍生物單獨(dú)、氟代丙酮酸衍生物與該水合物的混合、或氟代丙 酮酸衍生物的水合物單獨(dú)。當(dāng)然，將氟代丙酮酸衍生物加入反應(yīng)系內(nèi)之前，也可以預(yù)先制備 成該水合物來使用。
[0059] 對于本發(fā)明中的不對稱還原反應(yīng)，包含以下工序：對式[1]所示的氟代丙酮酸衍 生物作用酶，將酮部位還原由此制造對應(yīng)的光學(xué)活性氟代乳