一種制備（5s）-5-氨基羰基-4,5-二氫-1h-吡咯-1-羧酸-1（1,1-二甲基乙基）酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯是 用于生產(chǎn)二肽基肽酶IV抑制劑的中間體，專利CN1791401說(shuō)明書中實(shí)施例32, 33制備 目的產(chǎn)物（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 (CAS709031-38-9)。實(shí)施例 32 以 4,5_ 二氫-1Η-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1_ 二甲基乙 基），5-乙基]酯為原料經(jīng)皂化，酸化，成鹽，干燥獲得中間產(chǎn)物，實(shí)施例33中將中間產(chǎn)物與 甲磺酰氯反應(yīng)形成離去基團(tuán)，再通入氨氣（干燥），引入氨基，形成酰胺。這兩種方法都至少 經(jīng)兩步合成目的產(chǎn)物，產(chǎn)率為82. 8%。公開(kāi)的兩種方法操作過(guò)程繁瑣，溶劑使用量大；反應(yīng) 條件較為苛刻，在中間體成酰胺一步中，需干燥原料、溶劑THF、氨氣，且需要-25°C的低溫； 反應(yīng)試劑使用了有毒，易制毒，難以購(gòu)買的甲磺酰氯和有刺激性氣味的氨氣以及價(jià)格較貴 的N，N-二異丙基乙基胺（DIPEA)，這將大大增加生產(chǎn)的成本。專利US2006035954中也采 取相似的一步法合成了目的產(chǎn)物，但產(chǎn)率較低，僅為47. 7%，該專利實(shí)施例1中使用甲醇作 溶劑，甲酰胺，甲醇鈉作反應(yīng)試劑，反應(yīng)結(jié)束后以氯化銨溶液稀釋反應(yīng)液，加入甲苯和水，分 離有機(jī)層，水洗，干燥后濃縮。該專利與CN1791401相比，操作上簡(jiǎn)便，但反應(yīng)產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于 后者的82. 8%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種不僅易于操作、且收率高 的適于工業(yè)化生產(chǎn)的（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯制備方法。
[0004] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0005] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯的制備 方法，該方法是以4, 5-二氫-1H-批卩各-1，5-二竣酸[1_(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 為原料，異丙醇鈉為堿性試劑，在溶劑中與甲酰胺反應(yīng)獲得目的產(chǎn)物
[0006]
[0007]上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 的制備方法，反應(yīng)在室溫下即可。所用的反應(yīng)溶劑可以是無(wú)水乙醚，丙酸乙酯，甲酸甲酯，甲 酸乙酯或?qū)Χ妆降?，?yōu)選無(wú)水乙醚或?qū)Χ妆健?br>[0008] 進(jìn)一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制備方法，操作步驟為：在反應(yīng)容器內(nèi)先投入原料4, 5-二氫-1H-吡咯-1，5-二羧 酸[1- (1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯，然后加入反應(yīng)溶劑和和甲酰胺，攪拌，保持反應(yīng)容 器內(nèi)溫度-5_5°C，分批加入異丙醇鈉。
[0009] 進(jìn)一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基 乙基）酯的制備方法，后處理步驟為：將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌充分，分離有機(jī)層，再以 反應(yīng)溶劑萃取水層，合并有機(jī)層，用水洗滌有機(jī)層，最后真空條件下濃縮，得到黃色油狀物 (5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯。
[0010] 本發(fā)明采用一步法，以甲酰胺，異丙醇鈉為反應(yīng)試劑，室溫下反應(yīng)，經(jīng)萃取，分離， 再萃取獲得目的產(chǎn)物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯，提高了產(chǎn)率，利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體來(lái)講：
[0011] 1)本發(fā)明通過(guò)選取合適的反應(yīng)試劑、溶劑等將專利US2006035954中一步反應(yīng)方 法中的原產(chǎn)率47. 7%提高到90%以上。
[0012] 2)簡(jiǎn)化了操作工序用一步合成替換現(xiàn)有的兩步反應(yīng)。無(wú)需進(jìn)行皂化，酸化的過(guò)程， 也避免了對(duì)原料，四氫呋喃，氨氣的干燥處理，室溫條件下反應(yīng)，無(wú)需_25°C的低溫條件
[0013] 3)減少三廢，降低了成本。避免使用有毒，易制毒，不穩(wěn)定且難以購(gòu)買的反應(yīng)試劑 甲磺酰氯，以及價(jià)格較貴的DIPEA和具有刺激性氣味的氨氣；溶劑使用量大大減少。
[0014] 4)反應(yīng)中所使用到的溶劑在工業(yè)上可以通過(guò)重蒸，回收利用。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的 實(shí)施例范圍之中。
[0016] 以下內(nèi)容中所涉及的實(shí)驗(yàn)材料和試劑，如未特別說(shuō)明則為市售品。本方法以無(wú)水 乙醚或?qū)Χ妆阶魅軇柞０?，異丙醇鈉為試劑一步反應(yīng)合成得到目的產(chǎn)物（5S)-5-氨 基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯
[0017] 反應(yīng)原料：4,5_二氫-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-α，1-二甲基乙基），5_乙基]酯 (30g)
[0018] 甲酰胺：56g(10倍當(dāng)量）
[0019]異丙醇鈉：33. 7g(3. 3倍）
[0020] 無(wú)水乙醚：600mL
[0021] 取1000mL四口燒瓶，加入原料4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加無(wú)水乙醚（600mL)和甲酰胺（56g)，攪拌lOmin。冰 水浴中，分批加入異丙醇鈉（33. 7g)，防止反應(yīng)升溫過(guò)快。撤去冰水浴，室溫條件下反應(yīng)兩小 時(shí)，正己烷：乙酸乙酯（4:1)為展開(kāi)劑監(jiān)測(cè)，原料反應(yīng)完全。
[0022] 將反應(yīng)液倒入事先冷卻的冰水中（1500mL)，攪拌充分后，分離有機(jī)層，再以 300mLX2無(wú)水乙醚萃取水層，合并有機(jī)層。再以400mL水洗滌有機(jī)層。真空條件下，濃縮， 得到黃色油狀物（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235, 26. 4g, 93%。
[0023]實(shí)施例2
[0024] 反應(yīng)原料：4, 5-二氫-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 (30g)
[0025] 甲酰胺：56g(10倍當(dāng)量）
[0026]異丙醇鈉：33. 7g(3. 3倍）
[0027]對(duì)二甲苯：600mL
[0028] 取1000mL四口燒瓶，加入原料4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加對(duì)二甲苯（600mL)和甲酰胺（56g)，攪拌lOmin。冰 水浴中，分批加入異丙醇鈉（33. 7g)，防止反應(yīng)升溫過(guò)快。撤去冰水浴，室溫條件下反應(yīng)兩小 時(shí)，正己烷：乙酸乙酯（4:1)為展開(kāi)劑監(jiān)測(cè)，原料反應(yīng)完全。
[0029] 將反應(yīng)液倒入事先冷卻的冰水中（1500mL)，攪拌充分后，分離有機(jī)層，再以 300mLX2對(duì)二甲苯萃取水層，合并有機(jī)層。再以400mL水洗滌有機(jī)層。真空條件下，濃縮， 得到黃色油狀物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235,23.75g，90%。
[0030] 本發(fā)明采用類似US2006035954的方法，但選取不同的溶劑和反應(yīng)試劑，優(yōu)化操作 步驟以及不同的后處理方法，將產(chǎn)率提高至90 %以上。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. (5S)-5-氨基撰基-4, 5-二氨-IH-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二甲基己基）醋的制備方 法，該方法是W4,5-二氨-1H-化咯-1,5-二駿酸[1-(1,1-二甲基己基），5-己基]醋為 原料，異丙醇鋼為堿性試劑，在溶劑中與甲醜胺反應(yīng)獲得目的產(chǎn)物2. 如權(quán)利要求1所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑為無(wú)水己離、丙酸己醋、甲酸甲醋、甲酸己 醋或?qū)Χ妆健?. 如權(quán)利要求2所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑為無(wú)水己離或?qū)Χ妆健?. 如權(quán)利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，該方法的操作步驟為；在反應(yīng)容器內(nèi)先投入原料 4, 5-二氨-1H-化咯-1，5-二駿酸[1- (1，1-二甲基己基），5-己基]醋，然后加入反應(yīng)溶劑 和和甲醜胺，攬拌，保持反應(yīng)容器內(nèi)溫度-5-5°C，分批加入異丙醇鋼。5. 如權(quán)利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，后處理步驟為：將反應(yīng)液倒入冰水中攬拌充分，分 離有機(jī)層，再W反應(yīng)溶劑萃取水層，合并有機(jī)層，用水洗涂有機(jī)層，最后真空條件下濃縮，得 到黃色油狀物巧巧-5-氨基撰基-4,5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1(1，1-二甲基己基）醋。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制備方法，該方法是以4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯為原料，異丙醇鈉為堿性試劑，在溶劑中與甲酰胺反應(yīng)獲得目的產(chǎn)物。本發(fā)明將現(xiàn)有技術(shù)的反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化，提高了產(chǎn)率，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D207/22
【公開(kāi)號(hào)】CN105315189
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410234339
【發(fā)明人】石道權(quán), 單曉燕, 陳旭東
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開(kāi)日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年5月29日