通過至少兩個由至少三價的間隔物所攜帶的疏水基團進行官能化的陰離子多糖的制作方法
【專利說明】通過至少兩個由至少H價的間隔物所攜帶的疏水基團進行 官能化的陰離子多糖
[0001] 本申請是申請日為2011年2月9日、申請?zhí)枮?01180011939. 2、發(fā)明名稱為"通 過至少兩個由至少=價的間隔物所攜帶的疏水基團進行官能化的陰離子多糖"的發(fā)明專利 申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明設及基于陰離子多糖的新型的生物相容性聚合物，所述陰離子多糖通過至 少兩個由至少=價的間隔物所攜帶的疏水基團進行官能化，所述新型的生物相容性聚合物 可W是有用的，尤其是對于為了治療和/或預防目的而給人或動物施用活性成分（AP)。
[0003] 由于其結(jié)構和其生物相容性，通過至少兩個鄰近的疏水基團進行官能化的陰離子 多糖，在制藥學中，和更特別地在通過形成復合物來使蛋白質(zhì)活性成分穩(wěn)定化的領域中具 有特別的益處。
[0004] 尤其是在細胞膜的天然組成成分中，已知攜帶至少兩個鄰近的（即由同一個基團 所連接的）疏水性鏈的分子化合物，例如憐脂和甘油=醋。運些化合物是非常重要的，尤其 是對于跨膜蛋白質(zhì)的穩(wěn)定化。然而，它們是具有低摩爾質(zhì)量和強疏水性的分子，運樣的分子 僅在復雜結(jié)構例如囊泡中溶解。
[0005] 申請人的功勞是合成了通過攜帶兩個生物相容的、鄰近的疏水性鏈的基團進行官 能化的多糖。其疏水性可調(diào)節(jié)的運些聚合化合物在藥學活性成分的配制中具有重大益處。
[0006] 本發(fā)明設及新型陰離子多糖，其通過至少兩個鄰近的疏水基團進行官能化，所述 相同或不同的疏水基團由至少=價的基團或間隔物所攜帶。在一個實施方案中，所述多糖 的簇基被至少兩個疏水基團部分地取代，所述相同或不同的疏水基團由至少=價的基團或 間隔物所攜帶。在一個實施方案中，所述多糖的徑基被至少兩個疏水基團部分地取代，所述 相同或不同的疏水基團由至少=價的基團或間隔物所攜帶。運些包含疏水基團的新型陰離 子多糖具有良好的生物相容性，并且其疏水性是可容易地調(diào)節(jié)的，而不使生物相容性和穩(wěn) 定性變差。
[0007]本發(fā)明還設及所述新型陰離子多糖的合成方法。
[0008] 在一個實施方案中，所述多糖選自包含簇基的多糖，所述多糖要么選自天然地攜 帶簇基的多糖，要么選自從天然地包含簇基的多糖獲得或者從其徑基已被轉(zhuǎn)化為簇基的中 性多糖獲得的合成多糖；和選自其簇基中至少一個或其徑基中至少一個被至少兩個相同或 不同的、標注為-Hy的疏水基團取代的多糖：
[0009] ?所述疏水基團（-Hy)通過連接臂R而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述連接臂R攜帶至少=個反應性官能團并且通過鍵F而與該多糖相連接，所述鍵F由于連接臂前體 R'的反應性官能團和該陰離子多糖的簇基或徑基之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述疏水基團 (-Hy)通過至少一個官能團G而與連接臂R相連接，所述官能團G由于疏水性化合物（曲'） 的反應性官能團和連接臂前體R'的反應性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生。
[0010] ?未官能化的陰離子多糖的簇基W陽離子的簇酸鹽的形式存在，所述陽離子優(yōu)選 地為堿金屬陽離子，例如化+或K+， 陽011] ?F為酷胺官能團、醋官能團或氨基甲酸醋官能團， 陽012] ?G為酷胺官能團、醋官能團或氨基甲酸醋官能團，
[0013] ?Hy為由于疏水性化合物（曲'）的反應性官能團和連接臂前體R'的反應性官能 團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的基團，其由包含4-50個碳原子的鏈構成，所述鏈任選地是支化的和 /或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如〇、N或/和S，任選地包含一個或多個飽 和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，
[0014] ?R為由包含1-15個碳原子的鏈構成的=價基團，所述鏈任選地是支化的和/或 不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和 的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且由于具有至少S個相同或不同的反應性官能團的 前體R'的反應而產(chǎn)生，所述至少=個相同或不同的反應性官能團選自醇官能團、酸官能團 和胺官能團。
[0015] 因此，本發(fā)明設及陰離子多糖，它選自包含簇基的多糖，所述多糖要么選自天然地 攜帶簇基的多糖，要么選自從天然地包含簇基的多糖獲得或者從其徑基已被轉(zhuǎn)化為簇基的 中性多糖獲得的合成多糖；和選自式I的其徑基中至少一個被至少兩個相同或不同的、標 注為-Hyh的疏水基團取代或者其簇基中至少一個被至少兩個相同或不同的、標注為-Hy。的 疏水基團取代的多糖：
[0016]
[0017] 其中，n。和n康示該多糖的糖單元通過-FC-Rc-[Gc-HyJrc和/或-Fh-V[Gh-HyJ rh進行官能化的程度，并且n 0和n0,其中0.Ol《nh+ric《0. 5，
[0018] ?F。要么為酷胺官能團，要么為醋官能團，
[0019] ?Fh為氨基甲酸醋官能團，
[0020] ?未官能化的陰離子多糖的簇基W陽離子的簇酸鹽的形式存在，所述陽離子優(yōu)選 地為堿金屬陽離子，例如化+或K+,
[0021] ^Gh或G。要么為酷胺官能團，要么為醋官能團，要么為氨基甲酸醋官能團，其由于 疏水性化合物（HV或Hy。'）的反應性官能團和連接臂前體Rh'或R。'的反應性官能團之間 的偶聯(lián)而產(chǎn)生， 陽02引 ?軌或Hy。為由于疏水性化合物曲h'或Hy。'）的反應性官能團和連接臂前體 Rh'或R。'的反應性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的相同或不同的基團，Hyh或Hy。由包含4-50 個碳的鏈構成，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例 如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，
[0023] ?Rc為由包含1-15個碳的鏈構成的=價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不 飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如〇、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、 不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且由于具有至少=個相同或不同的反應性官能團的前體 R。'的反應而產(chǎn)生，所述至少S個相同或不同的反應性官能團選自醇官能團、酸官能團和胺 官能團，
[0024] ?Rh為由包含1-15個碳的鏈構成的=價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不 飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如〇、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、 不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且由于具有至少S個反應性官能團的前體Rh'的反應而 產(chǎn)生，所述至少=個反應性官能團中的一個反應性官能團為胺并且其他反應性官能團選自 醇官能團、酸官能團和胺官能團，
[00巧]為整數(shù)，其表示嫁接在至少S價的連接臂Rh上的疏水基團的數(shù)目，并且 2《4，
[00%] ?r。為整數(shù)，其表示嫁接在至少S價的連接臂R。上的疏水基團的數(shù)目，并且 2《4。
[0027] 在一個實施方案中，rih+nc為0. 02-0. 4。
[0028] 在一個實施方案中，rih+nc為0. 03-0. 3。
[0029] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式II的多糖：
[0030]
陽03U 其中， 陽0巧 -n。表示該多糖的簇基通過鏈串-Fe-R。- [Gc-Hy。]r進行官能化的程度，并且為 0. 01-0. 5， 陽〇3引 -F。、R。、G。、Hy。和rC符合上面給出的定義，
[0034]-當該多糖的簇基不通過-Fe^-Kc-HyJr進行官能化時，那么該多糖的所述簇基 為陽離子的簇酸鹽，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如化+或K+,并且
[0035]-當未官能化的連接臂R。的反應性官能團為酸官能團時，它還W成鹽的形式，W陽 離子的簇酸鹽的形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如化+或K+;和當未官能 化的連接臂R。的反應性官能團為胺官能團時，它W陰離子的鹽的形式存在，所述陰離子優(yōu) 選地為負面離子。
[0036] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式III的多糖：
[0037]
陽03引其中，
[0039] -n。、Fc和R C符合上面給出的定義， W40]-相同或不同的氏1和G。符合G。的定義，
[0041] -相同或不同的曲。1和Hy。符合HyC的定義。
[0042] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式IV的多糖：
[0043] W44] 其中， 柳45] -n。、Fc和RC符合上面給出的定義，
[0046] -相同或不同的6。1、Gc2和GC3符合G。的定義，
[0047] -相同或不同的曲。1、Hyc2和HyC3符合HyC的定義。
[0048] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式V的多糖：
[0049]
[0050] 其中，
[0051] -Hh表示該多糖的徑基通過鏈串-Fh-Rh- [Gh-HyJrh進行官能化的程度，并且為 0. 01-0. 5， 陽0巧 -Fh、Rh、Gh、軌和rh符合上面給出的定義，
[0053] -該多糖的簇基W陽離子的簇酸鹽的形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離 子，例如Na+或K+，并且
[0054] -當未官能化的連接臂Rh的反應性官能團為酸官能團時，它還W成鹽的形式，W陽 離子的簇酸鹽的形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如化+或K+;和當未官能 化的連接臂Rh的反應性官能團為胺官能團時，它W陰離子的鹽的形式存在，所述陰離子優(yōu) 選地為負面離子。
[0055] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式VI的多糖：
[0056]
[0057] 其中，
陽0郎]-叫、Fh和Rh符合上面給出的定義，
[0059]-相同或不同的Ghi和Gh2符合Gh的定義， W60]-相同或不同的Hyhi和Hyh2符合Hyh的定義。
[0061] 在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多糖選自式VII的多糖：
[0062]
柳6引其中， 柳64]-叫、Fh和Rh符合上面給出的定義， W65]-相同或不同的Ghi、Gh2和Gh3符合Gh的定義， 陽066]-相同或不同的Hyhi、Hyh2和Hy h3符合Hy h的定義。
[0067]"基團"或"衍生物"或"原子團"，尤其是Hy、R、Q，是指由于所述前體之間或者所述 前體和所述多糖之間的反應而產(chǎn)生的單價或多價的鏈串。 W側(cè)所述前體，例如曲'、R'和Q'，為特定的化合物，其可W為例如疏水性醇、疏水性 胺、疏水性酸或氨基酸，所述疏水性醇、疏水性胺、疏水性酸或氨基酸將會進行反應從而給 出如上面所定義的單價或多價的基團或衍生物或原子團曲、R和Q。 W例"陰離子（的）"是指包含未官能化的且可成鹽的簇基的多糖。
[0070]"官能化程度（官能化度）"是指基團-Fe-R。- 權-Hy。]r。和/或-Fh-Rh- [Gh-HyJ fh的數(shù)目/糖單元，或者換言之，相對于糖單元的總數(shù)目而言的基團斗。-3。-權-曲。] rc和/或-Fh-Rh-[Gh-HyJrh的總數(shù)目。該概念還可W表達為通過-Fe-R。-[Ge-HyJr。和/ 或-Fh-V[Gh-HyJrh進行官能化的該多糖的徑基或簇基的摩爾份數(shù)。
[0071]"轉(zhuǎn)化程度（轉(zhuǎn)化度）"是指轉(zhuǎn)化為簇基的徑基的數(shù)目/糖單元，或者換言之，相對 于糖單元的總數(shù)目而言的轉(zhuǎn)化為簇基的徑基的總數(shù)目。該概念還可W表達為摩爾份數(shù)。例 如，其中"徑基轉(zhuǎn)化為簇基的程度/糖單元"等于或大于0. 15的多糖是其中嫁接有至少15 個簇基/100個糖單元的多糖。 陽07引"聚合度（聚合程度）m"是指重復單元（單體）的平均數(shù)目/聚合物鏈。它通過 將數(shù)均摩爾質(zhì)量除W重復基元的平均質(zhì)量而計算出來。
[0073]"數(shù)均摩爾質(zhì)量（M。)"是指每個聚合物鏈的質(zhì)量的算術平均值。因此，對于數(shù)目為 rii的具有摩爾質(zhì)量M1的鏈i來說，存在有M。二（X班萬)/ (X恥）。
[0074] 重均摩爾質(zhì)量（MJ通過Mw=(SIniMi2V(SiniMi)來獲得，其中rii為具有摩爾質(zhì) 量Mi的聚合物鏈i的數(shù)目。
[00巧]所述聚合物還可W通過鏈長度的分布來進行表征，所述鏈長度的分布也稱為多分 散性指數(shù)（吐），并且等于
[0076] 在一個實施方案中，所述包含簇基的多糖為天然地攜帶簇基的多糖，并且選自藻 酸鹽、乙酷透明質(zhì)酸、聚半乳糖醒酸。
[0077] 在一個實施方案中，所述包含簇基的多糖為合成多糖，所述合成多糖從天然地包 含簇基的多糖獲得或者從通式VIII的其中"徑基轉(zhuǎn)化為簇基的程度/糖單元"等于或大于 0. 15的中性多糖獲得：
[0078]
[0079]其中，
[0080] -所述天然多糖選自占多數(shù)地由通過（1，6)和/或（1，4)和/或（1，3)和/或 (1，2)類型的糖巧鍵相連接的單體構成的多糖，
[0081] -L為由于連接臂Q的前體和該多糖的-OH官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的鍵，并且為 醋官能團、氨基甲酸醋官能團或酸官能團，
[0082] -i表示該多糖的"徑基轉(zhuǎn)化為鏈串L-Q的程度/糖單元"，
[0083] -Q選自通式IX的基團：
[0084] 陽0化]其中：
[0086] 1《a+b+c《6,0《a《3,0《b《3,和0《c《3，
[0087]R3和R4是相同或不同的，并且選自-H、線性或支化的C1-C3烷基、-COOH和通式X 的基團：
[0088]
[0089]其中：
[0090] l《d《3,并且
[00川 R'3和R' 4是相同或不同的，并且選自-H和線性或支化的C1-C3烷基基團。
[0092] 在一個實施方案中，a+b+c《5。
[0093] 在一個實施方案中，a+b+c《4。
[0094] 在一個實施方案中，i為0. 1-3。 陽0巧]在一個實施方案中