步驟四： 將l〇kg化合物C加入到反應(yīng)釜中，加入80kg工藝水，將體系加熱至50-60°C并保溫 攪拌1-2小時(shí)。將9. 2kg Cbz-D-苯甘氨酸（0. 6eq)加入到另一個(gè)反應(yīng)釜中，加入30kg丙 酮。將體系溫度調(diào)整至20-30°C并攪拌1小時(shí)。將Cbz-D-苯甘氨酸的丙酮溶液過濾后緩慢 滴加至體系中。加料完畢，升溫至50-60°C并保溫?cái)嚢钄嚢?-2小時(shí)。加入10g晶種，并在 50-55°C之間保溫?cái)嚢?-3小時(shí)。控制降溫時(shí)間大于3小時(shí)，將體系降溫至10-15°C，保溫?cái)?拌2-3小時(shí)。離心，濾餅用適量丙酮淋洗。將濾餅加入到反應(yīng)釜中，加入30kg丙酮。將體 系溫度調(diào)整至20-30°C并攪拌1-2小時(shí)。將體系降溫至10-15°C并保溫?cái)嚢?-3小時(shí)。離 心，濾餅用適量丙酮淋洗將濾餅在70-85°C左右減壓真空干燥直至重量無變化。所得D純度 98. 5%，手性純度98. 5%，摩爾收率20-25%。
[0022] 步驟五： 將l〇kg化合物D加到到反應(yīng)釜中，加入15kg丙酮、3kg濃鹽酸和3_5kg水，將體系加 熱至50-60°C并保溫?cái)嚢?-2小時(shí)直至固體全部溶清?？刂企w系溫度在50-60°C之間，控制 滴加時(shí)間在12-16小時(shí)，緩慢加入85公斤的丙酮。將體系緩慢降溫至20-25°C并保溫?cái)嚢?2-3小時(shí)。離心，濾餅用適量丙酮淋洗。將濾餅在60°C左右減壓真空干燥直至重量無變化。 所得E純度99. 8%，手性純度100%，摩爾收率85%。
【主權(quán)項(xiàng)】
I. (2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下 步驟： 步驟一，是將化合物SM環(huán)氧化生成化合物A，反應(yīng)式如下：步驟二，是將化合物A與二取代胺進(jìn)行開環(huán)氧反應(yīng)生成化合物B ;所述二取代胺結(jié)構(gòu)式 如下：,R1, R2為氫或取代芐基中的一種；反應(yīng)式如下：步驟二，是將化合物B氛化生成化合物C (2S, 3S) _3_氛基-N-環(huán)丙基_2_羥基己醜胺 和（2R, 3R) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的消旋體；步驟四，是將化合物C用取代氨基酸拆分，所述取代氨基酸結(jié)構(gòu)如下：R3為取代芳經(jīng)或取代芐基中的一種;R 4?取代芳經(jīng)、取代芐基或取代卞氧羰基 中的一種;反應(yīng)式如下：步驟五，是將化合物D通過鹽酸游離生成化合物E (2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥 基己酰胺鹽酸鹽，反應(yīng)式如下： CN 105152959 A _權(quán)利要求書_ _2/3 頁R3為取代芳烴或取代芐基中的一種；R4為取代芳烴、取代芐基或取代卞氧羰基中的一 種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征是：所述二取代胺為二芐胺，所述取代氨基酸為Cbz-D-苯甘氨酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征是： 所述步驟一，環(huán)氧氧化的試劑為間氯過氧苯甲酸或雙氧水，環(huán)氧化反應(yīng)的溫度為 20-60°C ;反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸 異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二 甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種； 所述步驟二，開環(huán)氧化反應(yīng)的溫度為80-120°C ;化合物A與二取代胺反應(yīng)的溶劑為 二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基 醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈， 1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種； 所述步驟三，氫化試劑為氫氣，甲酸銨或甲酸中的一種；催化劑為Pd/C，氫氧化鈀等金 屬鈀催化劑；二氧化鉑等鉑催化劑；雷尼鎳等鎳催化劑或金屬銥催化劑中的一種；氫化反 應(yīng)溫度為20-60°C ;氫化反應(yīng)溶劑二氯甲燒，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙 酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮， N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種； 所述步驟四，反應(yīng)溫度為20-80°C ;化合物C與拆分試劑反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，四氫 呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)， 甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正 己烷，正庚烷或水其中的一種或多種； 所述步驟五，反應(yīng)溫度為20-70°C，溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃， 氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔 丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或 多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的（2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征是： 所述步驟一，環(huán)氧氧化的試劑為雙氧水，反應(yīng)的溶劑為乙腈； 所述步驟二，化合物A與二取代胺反應(yīng)的溶劑為甲苯； 所述步驟三，氫化試劑為氫氣；催化劑為Pd/C ;氫化反應(yīng)溶劑為氯仿和異丙醇混合溶 劑； 所述步驟四，化合物C與拆分試劑反應(yīng)的溶劑為乙醇或丙酮； 所述步驟五，溶劑為丙酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征是： 所述步驟一，化合物SM與雙氧水的摩爾比為1:1-1:10,化合物SM與碳酸氫鉀的摩爾比 為 1:0.5-1:10 ; 所述步驟二，化合物A與二取代胺的摩爾比為1:1-1:10， 所述步驟四，化合物C和取代氨基酸拆分試劑的摩爾比為1:0. 5-1:10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的（2S，3S) -3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征是： 所述步驟一，化合物SM與雙氧水的摩爾比為1:4. 2,化合物SM與碳酸氫鉀的摩爾比為 1:0. 8 ； 所述步驟二，二取代胺為二芐胺，化合物A與二芐胺的摩爾比為1:1. 25， 所述步驟四，取代氨基酸為Cbz-D-苯甘氨酸，化合物C和Cbz-D-苯甘氨酸拆分試劑的 摩爾比為1:0. 7。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備(2S,3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的方法。主要解決現(xiàn)有制法存在的原料不易得，使用了劇毒品或收率太低，成本高、不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)等諸多技術(shù)問題。技術(shù)方案：(2S,3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：步驟一，是將化合物SM環(huán)氧化生成化合物A，步驟二，是將化合物A與二取代胺，優(yōu)選二芐胺進(jìn)行開環(huán)氧反應(yīng)生成化合物B；？步驟三，是將化合物B氫化生成化合物C（(2S,3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺和(2R,3R)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的消旋體）；步驟四，是將化合物C用取代氨基酸拆分生成化合物D（(2S,3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的Cbz-D-苯甘氨酸鹽）；步驟五，是將化合物D通過鹽酸游離生成化合物E（(2S,3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽）。
【IPC分類】C07C237/04, C07C231/20, C07C231/12
【公開號】CN105152959
【申請?zhí)枴緾N201510520072
【發(fā)明人】張華 , 陳民章, 劉建風(fēng), 張靜濤, 包巍巍, 張峰, 季愛飛, 鄧少勝, 許紅梅, 阮洪亮
【申請人】上海合全藥業(yè)股份有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月24日