匹伐他汀-三（羥甲基）氨基甲烷鹽
[0057]
[0058] 向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸（如實(shí)施例6中所述得到的溶液）中加入三 (羥甲基）氨基甲烷（〇.41g，3.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50°C以導(dǎo)致完全溶解。然后 在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20°C。在40°C時(shí)，鹽沉淀。在20°C下攪拌漿體持續(xù)3小時(shí)，隨后過濾匹 伐他汀-tris鹽。用乙腈（2X5mL)洗滌鹽并干燥，從而產(chǎn)生1. 21g白色固體形式的匹伐他 汀-tris〇
[0059] 1HNMR(300MHz，DMS0-d6) :S= 1. 03-1. 24 (m，6H)，1. 35-1. 48 (m，1H)，1. 95-2. 02 ( dd,J=8. 4Hz,J=15. 3Hz, 1H),2. 09-2. 16 (dd,J=4. 3Hz,J=15. 3Hz, 1H),3. 36(s,6H), 3. 51-4. 25(非常寬，8H), 3. 59-3. 67(m, 1H), 4. 11-4. 17(m, 1H), 5. 61-5. 68(dd,J=5. 7Hz,J =16. 1Hz, 1H),6. 47-6. 52 (dd,J=1. 1Hz,J=16. 1Hz, 1H),7. 25-7. 41 (m, 6H),7. 61-7. 67( m, 1H)，7. 85-7. 88 (d,J= 8. 4Hz, 1H)。
[0060] 實(shí)施例8
[0061] 從匹伐他汀酸制備匹伐他汀-賴氨酸鹽
[0063] 向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸（如實(shí)施例6中所述得到的溶液）中加入溶 解在2mL水中的L-賴氨酸（0. 50g，3. 4mmol)。接著，加入甲醇（5mL)。將反應(yīng)混合物加熱 至40°C并在30分鐘內(nèi)冷卻至20°C以產(chǎn)生非常稠的漿體。再次加熱漿體至40°C并在1小 時(shí)內(nèi)冷卻至20 °C。在20 °C下攪拌漿體持續(xù)4小時(shí)，隨后過濾匹伐他汀-賴氨酸鹽。用乙腈 (2X2. 5mL)洗滌鹽并干燥，從而產(chǎn)生1. 39g淺黃色固體形式的匹伐他汀-賴氨酸鹽。
[0064] 4NMR(300MHz，DMS0-d6) :S= 1. 02-1. 23 (m，6H)，1. 35-1. 48 (m，1H)，1. 37-. 1. 5 4 (m，4H)，1. 60-1. 72 (m，2H)，1. 91-1. 99 (m，1H)，2. 09-2. 16 (m，1H)，2. 70-2. 74 (m，2H)，3. 18- 3. 22(m，1H)，3. 58-3. 65(m，1H)，3. 81-4. 50(非常寬，7H)，4. 11-4. 17(m，1H)，5. 58-5. 67(dd ,J= 5. 7Hz,J= 16. 1Hz, 1H), 6. 47-6. 52 (dd,J= 1. 1Hz,J= 16. 1Hz, 1H), 7. 25-7. 42 (m, 6H )，7. 61-7. 67 (m, 1H)，7. 84-7. 87 (d,J= 8. 1Hz, 1H)，DMS0-d6 中未見到COOH。
[0065] 實(shí)施例9
[0066] 從匹伐他汀酸制備匹伐他汀_膽堿鹽
[0068] 向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸（如實(shí)施例6中所述得到的溶液）中加入膽 堿（0.41g，3.9mmol)。膽堿（(2-羥乙基）三甲基銨）以45重量/重量％的在甲醇中的溶 液的形式被加入作為0H鹽。通過蒸餾除去乙腈并加入新鮮乙腈（25mL)，之后觀察到沉淀。 在20°C下攪拌漿體持續(xù)3小時(shí)，隨后過濾匹伐他汀-膽堿鹽。用乙腈（2X2. 5mL)洗滌鹽并 干燥，從而產(chǎn)生0. 95g白色固體形式的匹伐他汀-膽堿鹽。
[0069] 4NMR(300MHz，DMS0-d6) :S= 1. 02-1. 23 (m，4H), 1. 19-1. 24 (m，2H)，1. 32-1. 42 ( m, 1H), 1. 70-1. 77 (m, 1H), 1. 92-1. 99 (m, 1H), 3. 11-3. 17 (s, 9H), 3. 36-3. 45 (m, 6H), 3. 83-3. 88 (m, 2H), 4. 11-4. 17 (m, 1H), 5. 57-5. 64 (dd,J= 5. 7Hz,J= 16. 1Hz, 1H), 6. 46-6. 53 (dd,J =l.lHz,J= 16. 1Hz, 1H), 7. 26-7. 42(m, 6H), 7. 61-7. 66(m, 1H), 7. 85-7. 88(d,J= 8. 1Hz, 1H) 〇
[0070] 實(shí)施例10
[0071] 藥學(xué)上可接受的匹伐他汀鹽的溶解度
[0072] 使以上獲得的藥學(xué)上可接受的匹伐他汀鹽接受溶解度測量。此外，還包括匹伐他 汀的鈣鹽和匹伐他汀的1-糠胺鹽（基本毒理學(xué)評估已表明：1-糠胺也可被歸類為非常安 全）。因此，使各種鹽分別與pH= 1. 2和pH= 4. 8的緩沖液接觸。增加所加入鹽的量，只 要產(chǎn)生的溶液保持清澈即可，下表中報(bào)告了所得的pH值和所加入鹽的總量。
[0073]
[0074]進(jìn)行以下觀察。匹伐他汀鈣鹽的溶解度非常低，化合物最初浮在緩沖液上。相比 之下，胺鹽的溶解度要高得多；在許多情況下，溶液在加入多于160mg.g1溶液后仍然清澈。 對于胺鹽，遞增加入鹽之后，pH值增加至如表中所報(bào)告的值（表明由于高的鹽溶解度而耗 盡了緩沖能力）。在匹伐他汀L-賴氨酸鹽的情況下，從pH1.2的緩沖液開始獲得了pH6.1 的條目（entry)，而從pH4. 8的緩沖液開始獲得了pH4. 5的條目，其中溶解度非常低；這 似乎提示：胺的存在增加了匹伐他汀的溶解度。定性地看，胺鹽的溶解速度比鈣鹽的溶解速 度快得多。匹伐他汀胺鹽不吸濕（定性測定）。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 藥學(xué)上可接受的匹伐他汀胺鹽，其特征在于：所述胺選自氨基多元醇和四烷基銨 鹽。2. 權(quán)利要求1的藥學(xué)上可接受的匹伐他汀胺鹽，其中所述氨基多元醇是氨丁三醇。3. 權(quán)利要求1的藥學(xué)上可接受的匹伐他汀胺鹽，其中所述四烷基銨鹽是膽堿。4. 制備匹伐他汀胺鹽的方法，所述方法包括：使匹伐他汀酸或匹伐他汀鈣鹽與胺在溶 劑中反應(yīng)，隨后使所述匹伐他汀胺鹽沉淀，其特征在于：所述反應(yīng)在第一溫度下進(jìn)行且所述 沉淀在比所述第一溫度低至少5°C的第二溫度下進(jìn)行。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，所述方法包括以下步驟： a) 使匹伐他汀的經(jīng)保護(hù)衍生物與酸接觸隨后與堿接觸，或者與堿接觸隨后與酸接觸； b) 用胺處理在步驟a)中獲得的混合物； 分離在步驟b)中獲得的胺鹽。6. 根據(jù)權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述胺選自氨基酸、氨基多元醇、氨基糖、 氨、乙胺衍生物、鳥嘌呤、嘌呤、四烷基銨鹽和維生素。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是選自組氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的氨基酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是氨丁三醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是選自六碳氨糖、半乳糖胺、葡萄糖胺和N-甲基 葡糖胺的氨基糖。10. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是選自芐星青霉素、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙 二胺、1-(2-羥乙基）-吡咯烷、哌嗪、三乙醇胺和三乙胺的乙胺衍生物。11. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是選自肉毒堿和其酯、膽堿、四乙基銨和四甲 基銨的四烷基銨鹽。12. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述胺是選自維生素Bl、維生素B3、維生素B6和維生 素Bll的維生素。13. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的胺鹽或者其藥學(xué)上可接受的水化物 或溶劑化物以及一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥學(xué)上可接受的匹伐他汀胺鹽和生產(chǎn)藥學(xué)上可接受的匹伐他汀胺鹽的方法。本發(fā)明還提供這些胺鹽或其溶劑化物的藥物組合物，和作為HMG-CoA還原酶抑制劑使用它們的方法。
【IPC分類】A61K31/47, C07D215/14
【公開號】CN105073713
【申請?zhí)枴緾N201480018570
【發(fā)明人】德·本·蘭格
【申請人】中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2014年3月28日
【公告號】WO2014154845A1