一種治療男性勃起功能障礙的藥物他達(dá)拉非化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療男性勃起功能障礙的藥物他達(dá)拉非化合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達(dá)拉非目前作為Cialis銷售。Cialis是EliLilly研制的，用于治療陽萎。在 該性能方面，據(jù)報(bào)導(dǎo)，他達(dá)拉非通過抑制環(huán)鳥苷酸（cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型（PDE5) 起作用。TOE5的抑制大概通過提高cGMP的量導(dǎo)致平滑肌松弛和增加血流而減輕陽萎。
[0003] 同質(zhì)多晶現(xiàn)象，即，出現(xiàn)不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。單一分子， 如他達(dá)拉非，可能產(chǎn)生許多晶形，它們具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能，如熔點(diǎn)、X射線衍射 圖、紅外吸收指紋和固態(tài)NMR光譜。一種晶形可能產(chǎn)生不同于另外晶形的熱活動(dòng)方式。熱 活動(dòng)方式可以通過例如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析（"TGA"）和差示掃描量熱法（"DSC"） 的技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)量，這些方法已經(jīng)用于區(qū)別多晶的形式。
[0004] 不同的晶形物理性能的差異源于在塊狀固體中相鄰的分子或配合物的取向和分 子間相互作用。相應(yīng)地，與其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分 子式而具有不同的有益物理性能的獨(dú)特固體。
[0005] 藥物化合物的一個(gè)最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特別是其在患 者胃液中的溶解度。例如，當(dāng)通過胃腸道的吸收緩慢時(shí)，往往希望對(duì)在患者的胃或腸內(nèi)條件 不穩(wěn)定的藥物緩慢溶解，從而不在有害的環(huán)境內(nèi)蓄積。相同藥物化合物的不同晶形或多晶 形物可能并且據(jù)報(bào)道稱具有不同的水溶解度。
[0006] 他達(dá)拉非被認(rèn)為是基本上不溶于水且僅微溶于某些有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇和 丙酮的固體。美國(guó)專利No. 6, 841，167報(bào)道他達(dá)拉非在25 °C具有約2 μ g/ml水的水溶解 度。
[0007] 他達(dá)拉非為難溶性藥物，生物利用度比較低，因此服用的無效劑量比較大，會(huì)產(chǎn)生 多種不良放應(yīng)，不合理用藥可造成視力損傷或喪失。針對(duì)他達(dá)拉非的藥物制劑在提高藥物 的生物利用度，降低不良反應(yīng)的發(fā)生的研究，對(duì)于他達(dá)拉非在臨床上廣泛應(yīng)用于治療男性 性功能障礙尤為重要。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用不同的方法來克服他達(dá)拉非明顯不良的水溶解性。公開的國(guó)際專利 申請(qǐng)WO 01/08686似乎公開了與稀釋劑、滑潤(rùn)劑、親水性結(jié)合劑和崩解劑混合的以"游離 藥物"型含有他達(dá)拉非的藥物制劑。
[0009] 應(yīng)用來改善溶解性的另一技術(shù)包括使用他達(dá)拉非的"共沉淀物"制備制劑，其中 他達(dá)拉非和載體在非水性水易混合溶劑和（任選）水中的"緊密結(jié)合物"，是使用其中載 體是基本上不溶解的水性"共沉淀介質(zhì)"從"緊密結(jié)合物"中共同沉淀出來的。參見美 國(guó)專利No. 5, 985, 326,其中一些清楚的信息還是不存在的。
[0010] 本發(fā)明人從他達(dá)拉非固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種他達(dá)拉非晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體具有明顯改善的水溶性，雜 質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種他達(dá)拉非化合物。
[0012] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了他達(dá)拉非化合物的制備方法。
[0013] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種治療男性勃起功能障礙的藥物他達(dá)拉非化合物，所述的他達(dá)拉非化合物為晶體， 使用CU-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 藥物多晶型現(xiàn)象是現(xiàn)在藥物研究中普遍存在的問題。藥物的多晶型現(xiàn)象會(huì)影響其 理化性質(zhì)，進(jìn)而可能影響到藥物的臨床療效?，F(xiàn)有技術(shù)中的他達(dá)拉非水溶性差，導(dǎo)致生物利 用度低。本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)得到了一種明顯改善水溶性，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好的他 達(dá)拉非化合物。
[0015] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種他達(dá)拉非化合物的制備方法，該方法包括如下步驟： (1) 將他達(dá)拉非粗品進(jìn)行研磨，過篩，然后加入到二甲亞砜和乙醇的混合溶液中，攪拌 15-25分鐘； (2) 攪拌加入二甲亞砜，同時(shí)升溫； (3) 溶液加完后，靜置2-3小時(shí)，攪拌的條件下滴加 0°C _5°C的去離子水，Ih內(nèi)勻速滴 加完畢； (4) 滴加完成后降溫，繼續(xù)攪拌1-2h，靜置3-5h析出晶體，過濾，真空干燥獲得他達(dá)拉 非晶體。
[0016] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述過篩為過80-100目篩。
[0017] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述二甲亞砜和乙醇的混合溶液的體積為他達(dá)拉非重量的 8-10 倍。
[0018] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述二甲亞砜和乙醇的體積比為4. 5: 1。
[0019] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述攪拌速度為100-120轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（2)中所述攪拌速 度為80-90轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（3)中所述攪拌速度為150-170轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（4)中所述攪拌 速度為20-30轉(zhuǎn)/分鐘。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述二甲亞砜的體積為他達(dá)拉非重量的8-12倍。
[0021] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述升溫至30-35Γ。
[0022] 作為優(yōu)選，步驟（3)中所述去離子水的體積為他達(dá)拉非重量的7-9倍。
[0023] 作為優(yōu)選，步驟（4)中所述降溫至-KTC _5°C。
[0024] 本發(fā)明人在對(duì)其進(jìn)行了大量的研究后，得到了上述制備方法，制備出了一種不同 于現(xiàn)有技術(shù)的他達(dá)拉非晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體具有明顯改善的 水溶性，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1制備的他達(dá)拉非化合物使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末 衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】?jī)H限于進(jìn)一步解釋和說明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0027] 實(shí)施例1:他達(dá)拉非化合物的制備 (1) 將他達(dá)拉非粗品進(jìn)行研磨，過80目篩，然后加入到體積為他達(dá)拉非重量的8倍的二 甲亞砜和乙醇的混合溶液中，二甲亞砜和乙醇的體積比為4. 5: 1，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌15分 鐘； (2) 80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為他達(dá)拉非重量的8倍的二甲亞砜，同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置2小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加 0°C的去離子水，去離子 水的體積為他達(dá)拉非重量的7倍，Ih內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫