螺-內(nèi)酰胺nmda受體調(diào)節(jié)劑及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】螺-內(nèi)釀胺NMDA受體調(diào)節(jié)劑及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年1月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/757,939的權(quán)益，其 通過(guò)引用整體并入。
[0003] 背景
[0004] N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA)受體是突觸后親離子受體，其尤其響應(yīng)于興奮性氨基 酸谷氨酸和甘氨酸以及合成的化合物NMDA。NMDA受體通過(guò)與受體相關(guān)的通道控制二價(jià)和 單價(jià)離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)細(xì)胞的流量（Foster等人，Nature 1987, 329 :395-396 ;Mayer等 人，Trends in Pharmacol. Sci. 1990,11:254-260)。在詳述神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸連系性的發(fā) 展中已經(jīng)涉及NMDA受體，且其可能涉及依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)的突觸修飾。此外，也認(rèn)為NMDA受體涉及 長(zhǎng)期增強(qiáng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
[0005] NMDA受體在突觸的可塑性方面發(fā)揮主要作用，該可塑性構(gòu)成很多更高級(jí)的認(rèn)知功 能的基礎(chǔ)，例如記憶的獲取、保留和學(xué)習(xí)，以及在某些認(rèn)知路徑中和在疼痛的感覺(jué)中發(fā)揮主 要作用（Collingridge 等人，The NMDA Receptor，Oxford University Press，1994)。此 外，NMDA受體的某些性質(zhì)暗示它們可能涉及在腦中構(gòu)成自身意識(shí)基礎(chǔ)的信息處理。
[0006] 因?yàn)镹MDA受體似乎涉及廣大范圍的CNS障礙，所以其已引起了特別的興趣。例如， 在由中風(fēng)或創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的腦局部缺血期間，過(guò)量的興奮性氨基酸谷氨酸從損傷的或缺 氧的神經(jīng)元釋放。該過(guò)量谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，所述受體開(kāi)放它們的配體門(mén)控離子通 道；轉(zhuǎn)而鈣的流入產(chǎn)生高水平的細(xì)胞內(nèi)鈣，其激活導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞死亡的生物化學(xué) 級(jí)聯(lián)。該現(xiàn)象（被稱(chēng)為興奮性中毒）也被認(rèn)為是造成與從低血糖癥和心臟停搏至癲癇范圍 內(nèi)的其它病癥相關(guān)的神經(jīng)損傷的原因。此外，已有初步的報(bào)道表明類(lèi)似的涉及亨延頓舞蹈 病、帕金森病和阿爾茨海默病的慢性神經(jīng)變性。已經(jīng)顯示NMDA受體的激活是中風(fēng)后驚厥的 原因，且在某些癲癇模型中，已經(jīng)顯示NMDA受體的激活對(duì)于癲癇發(fā)作的產(chǎn)生是必需的。由 于通過(guò)動(dòng)物麻醉劑PCP (苯環(huán)利定）阻斷NMDA受體Ca++通道在人中產(chǎn)生類(lèi)似精神分裂癥的 精神病狀態(tài)（Johnson，K.和Jones，S.中的綜述，1990)，也已經(jīng)識(shí)別了涉及NMDA受體的神 經(jīng)精神病學(xué)。另外，NMDA受體也涉及某些類(lèi)型的空間學(xué)習(xí)。
[0007] 相信NMDA受體由包埋在突觸后膜中的若干蛋白質(zhì)鏈組成。目前首先發(fā)現(xiàn)的兩種 類(lèi)型的亞單元形成細(xì)胞外的巨大區(qū)域，其可能包含大部分別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)、成圈的和折疊的 若干跨膜區(qū)域以形成可滲透Ca++的孔或通道，以及羧基末端區(qū)域。通過(guò)多種配體與位于細(xì) 胞外表面的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域（別構(gòu)位點(diǎn)）的結(jié)合調(diào)節(jié)通道的開(kāi)放和關(guān)閉。認(rèn)為配體的結(jié)合 在整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中影響構(gòu)象變化，其最終反映于通道開(kāi)放、部分開(kāi)放、部分關(guān)閉或關(guān)閉。
[0008] NMDA受體化合物可以通過(guò)別構(gòu)位點(diǎn)對(duì)NMDA受體發(fā)揮雙重（激動(dòng)劑/拮抗劑）效 果。把這些化合物典型地叫做"部分激動(dòng)劑"。在存在主要位點(diǎn)配體時(shí)，部分激動(dòng)劑將替代 某些配體，因此減少通過(guò)受體的Ca++流。當(dāng)主要位點(diǎn)配體不存在或水平降低時(shí)，部分激動(dòng)劑 發(fā)揮作用以增加通過(guò)受體通道的Ca++流。
[0009] 在本領(lǐng)域中仍持續(xù)存在對(duì)于新的和更特異性/有效的化合物的需要，所述化合物 能夠結(jié)合NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，并提供藥學(xué)益處。此外，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域持續(xù)存在對(duì)于 此類(lèi)化合物的可口服遞送形式的需要。
[0010] 概述
[0011] 本文至少部分地提供了作為NMDA調(diào)節(jié)劑的化合物，例如，NMDA的部分激動(dòng)劑。例 如，本文公開(kāi)了式I所示的化合物：
[0012]
[0013] 和其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物，其中
[0014] Rb選自由以下組成的組：H、鹵素、羥基、氰基和C ^C6烷基；
[0015] R 為 H 或 C1-C6烷基；
[0016] R1ShSc1-Q^S;
[0017] 私為H或c !-C6烷基；
[0018] R3選自由以下組成的組：H、C「C6烷基、-OH、C fC6烷氧基、-CO 2H或-CONR' f， 其中W在每次出現(xiàn)時(shí)選自IC1-C6烷基或氮保護(hù)基；并且
[0019] X為H或-C1-C6亞烷基-C(O)-X'，其中X'選自由以下組成的組刃3-(： 6環(huán)烷基、 具有1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子的4-至6-元雜環(huán)烷基環(huán)、苯基和具有1、2或3個(gè) 選自0、S或N的雜原子的4-至6-元雜芳基環(huán)，其中X'任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組 成的組的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C6烷基和C ^(^烷氧基；
[0020] 或在其它實(shí)施方案中，式（I)中所列的的變量可被如下定義：
[0021] Rb選自由以下組成的組：H、鹵素、羥基、氰基和C ^C6烷基；
[0022] R 為 H 或 C1-C6烷基；
[0023] 札為H或C ^C6烷基；
[0024] 私為H或C ^C6烷基；
[0025] R3選自由以下組成的組：H、C「C6烷基、-OH、C fC6烷氧基、-CO 2H或-CONR' f， 其中R'在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自IC1-C6烷基或氮保護(hù)基；并且
[0026] X為H、X'、-C1-C6亞烷基1或-C「C6亞烷基-C(0X，其中X'選自由以下 組成的組：
[0027] WC3-C6S^烷基；
[0028] (ii)包括3至6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1、2或3個(gè)所述環(huán)原子獨(dú)立地選自由以 下組成的組：N、NH、N(C1-C3烷基）、0和S ;
[0029] (iii)苯基；和
[0030] (iv)包括5至6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中1、2或3個(gè)所述環(huán)原子獨(dú)立地選自由以 下組成的組：N、NH、N(C1-C3烷基）、0和S ;
[0031] 其中X'任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、羥 基、C1-C6烷基和C「(^烷氧基。
[0032] 在另一方面，公開(kāi)的化合物包括下式所表示的那些：
[0033]
[0034] 和其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物，其中
[0035] Rb選自由以下組成的組：H、鹵素、羥基、氰基和C ^C6烷基；
[0036] R為H或甲基；
[0037] R1SH 或甲基；
[0038] R2Sh 或甲基；
[0039] R3選自由以下組成的組：H、C「C6烷基、-OH、C fC6烷氧基、-CO 2H或-CONR' f， 其中W在每次出現(xiàn)時(shí)選自IC1-C6烷基或氮保護(hù)基；并且
[0040] X 為 H 或-C「C6亞烷基-C (0) -NR cRd;
[0041] RlP Rd，與它們所連接的氮一起，形成4-6元雜環(huán)環(huán)，其可具有選自0、S或N的附 加雜原子；其中4-6元雜環(huán)環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代： 鹵素、氛基、氧代和C1 6烷基。
[0042] 本文也提供了藥學(xué)上可接受的組合物，其包含公開(kāi)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦 形劑。例如，此類(lèi)組合物可適合于對(duì)患者口服或靜脈內(nèi)施用。
[0043] 在另一方面，提供了治療需要其的患者的疾患的方法，所述疾患選自由以下組成 的組：自閉癥、焦慮、抑郁、雙相障礙、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD)、精神 分裂癥、精神病性障礙、精神病性癥狀、社會(huì)退縮、強(qiáng)迫癥、恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、行為 障礙、沖動(dòng)控制障礙、物質(zhì)濫用障礙、睡眠障礙、記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙、尿失禁、多系統(tǒng)萎縮 癥、進(jìn)行性核上癱瘓、弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)、唐氏綜合征、脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、橄 欖體腦橋小腦萎縮、腦性癱瘓、藥物誘導(dǎo)的視神經(jīng)炎、缺血性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜 病、青光眼、癡呆、AIDS癡呆、阿爾茨海默病、亨延頓舞蹈病、痙攣狀態(tài)、肌陣攣、肌肉痙攣、抽 動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征（Tourette's syndrome)、癲癇、腦缺血、中風(fēng)、腦腫瘤、創(chuàng)傷性腦損傷、心搏 驟停、脊髓病變、脊髓損傷、外周神經(jīng)病變、急性神經(jīng)性疼痛和慢性神經(jīng)性疼痛。此類(lèi)方法可 以包括向所述患者施用藥學(xué)有效量的公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、 N-氧化物和水合物。
[0044] 在一些實(shí)施方案中，預(yù)期的方法包括治療抑郁。例如，抑郁可以包括以下的一種或 多種：重度抑郁障礙、情緒障礙、精神病性抑郁、產(chǎn)后抑郁、季節(jié)性情感障礙、雙相障礙、心境 障礙或由慢性醫(yī)學(xué)疾患引起的抑郁。在其它實(shí)施方案中，預(yù)期的方法可治療精神分裂癥。此 類(lèi)精神分裂癥可以是，例如偏執(zhí)型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、未 分化型精神分裂癥、殘余型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁或單純型精神分裂癥。
[0045] 詳述
[0046] 本公開(kāi)一般涉及能夠調(diào)節(jié)NMDA的化合物，例如，NMDA拮抗劑或部分激動(dòng)劑，和組 合物和/或使用公開(kāi)的化合物的方法。
[0047] 宙義
[0048] "治療"包括導(dǎo)致疾患、疾病、障礙等的改善的任何效應(yīng)，例如減輕、減少、調(diào)節(jié)或消 除。
[0049] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴， 諸如2-6或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，在本文分別被稱(chēng)為例如C2-C6烯基和C 3-C4^ 基。不例性烯基包括，但不限于，乙烯基、稀丙基、丁烯基、戊烯基等。
[0050] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指連接至氧的直鏈或支鏈烷基（烷基-0-)。示例 性烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6個(gè)碳原子的烷氧基，在本文分別被稱(chēng)為(；-(：6烷氧基和 C2-C6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
[0051] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"烯基氧基"是指連接至氧的直鏈或支鏈烯基（烯基-0)。示 例性烯氧基包括，但不限于，具有3-6個(gè)碳原子的烯基的基團(tuán)（也例如被稱(chēng)為C3-C6烯基氧 基）。不例性"稀氧基"基團(tuán)包括但不限于稀丙基氧基、丁烯基氧基等。
[0052] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"炔基氧基"是指連接至氧的直鏈或支鏈炔基（炔基-0))。示 例性炔基氧基包括，但不限于，〇5-〇6炔基氧基，例如，丙炔基氧基.
[0053] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和直鏈或支鏈烴，諸如1-6、1_4或1-3個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，在本文分別被稱(chēng)為C1-C6烷基、C i-C4烷基和C i-C3烷基。示例性 烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲 基-1-丁基、3_甲基-1-丁基、3_甲基_2_ 丁基、2, 2_二甲基-1-丙基、2_甲基-1-戊基、 3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、 2, 2-二甲基-1-丁基、3, 3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、 異戊基、新戊基、己基等。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指飽和直鏈或支鏈烷基，其中烷 基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被替換為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素。術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"涵蓋烷基。 其中烷基的所有氫原子被獨(dú)立選擇的鹵素替換（有時(shí)被稱(chēng)為"全鹵"烷基。示例性鹵代烷 基包括，但不限于，CH2F、CH2CH2CU CF3、CHFCH2CIo
[0054] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴， 諸如2-6或3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，在本文分別被稱(chēng)為C2-C6炔基和C 3-C6炔基。 不例性炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
[0055] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"橋接環(huán)烷基"被定義為單環(huán)4-至7-元環(huán)烷基，其中兩個(gè)非相 鄰原子通過(guò)〇12或CH 2012基團(tuán)連接。"橋接環(huán)烷基"可與一個(gè)或多個(gè)苯基、部分不飽和的或 飽和的環(huán)稠合。橋接碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于二環(huán)[2. 2. 1]庚烷、二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、 二環(huán)[2. 2. 2]辛烯等。
[0056] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是指基團(tuán)-C(0)-。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"是指基 團(tuán)-CN。術(shù)語(yǔ)"硝基"是指基團(tuán)-NO2。術(shù)語(yǔ)"H"是指氫。
[0057] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷氧基"是指連接至氧的環(huán)烷基（環(huán)烷基-0-)。
[0058] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指例如3-6、或4-6個(gè)碳的單環(huán)飽和的或部分不飽 和烴基團(tuán)，在本文被稱(chēng)為例如"C36環(huán)烷基"或"C46環(huán)烷基"，并且衍生自環(huán)烷烴。示例性 環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
[0059] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"是指F、Cl、Br或I。
[0060] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子例如一至三個(gè)雜原子，諸 如氮、氧和硫的單環(huán)芳族4-6元環(huán)系統(tǒng)。在可能的情況下，所述雜芳基環(huán)可通過(guò)碳或氮與相 鄰基團(tuán)連接。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噻 唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基（例如，1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二 唑基）、吡啶基和嘧啶基。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團(tuán)"是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且是指飽和的或部分不飽和的 4-至7-元環(huán)結(jié)構(gòu)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括一至三個(gè)雜原子，諸如氮、氧和硫。雜環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)苯 基、部分不飽和的或飽和的環(huán)稠合。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、 硫代嗎啉代和哌嗪基。
[0062] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基烷氧基"是指雜環(huán)基-烷基-0-基團(tuán)。
[0063] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基氧基烷基"是指雜環(huán)基-0-烷基-基團(tuán)。
[0064] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基"是指雜環(huán)基-0-基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基氧基"是指環(huán)烷基-0-基團(tuán)。
[0065] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基氧基"是指雜芳基-0-基團(tuán)。
[0066] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"羥基（hydroxy) "和"羥基（hydroxyl) "是指基團(tuán)-OH。
[0067] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"氧代"是指基團(tuán)=0。
[0068] 術(shù)語(yǔ)"氮保護(hù)基"或"氨基保護(hù)基"是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且，如本文所使用，是指與氨 基（伯氨或仲氨）的氮原子共價(jià)連接并且在合成步驟期間短暫地阻斷氨基的反應(yīng)性并且 一旦合成步驟結(jié)束就被選擇性除去的化學(xué)部分。氮保護(hù)基包括例如，9-芴基甲基氧基羰基 (Fmoc)、叔丁氧基羰基（Boc)、芐基氧基羰基（Cbz)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基、乙?；⑷?乙?；⒈郊柞；?、鄰苯二甲酰亞胺基、芐基（Bn)、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)甲氧基苯基、3,4_二甲 氧基芐基、三苯基甲基、苯亞甲基和對(duì)甲苯磺酰基（Ts)。在一些實(shí)施方案中，氮保護(hù)基可具 有下列式之一：如本文所定義的-C (0) 01?31或-C (0) R 32。在某些實(shí)施方案中，R31選自由以下 組成的組=C1-C6烷基；C代烷基；C2-C6烯基；C 2-C6炔基；C3-C1。環(huán)烷基，其中C3-C iq環(huán)烷 基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C3烷基取代；-CH^C3-C 1。環(huán)烷基，其中C3-C1。環(huán)烷基任選 被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C3烷基取代；-CH2-苯基，其中苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取 代基取代：C1-C3烷基、C ^C3鹵代烷基、C ^C3烷氧基、C「C3鹵代烷氧基、硝基、鹵代、SO 2Me、氰 基和-OC (O)CH3;和-CH2-吡啶基。在某些實(shí)施方案中，R32選自由以下組成的組：H ;C「(：6烷 基；C1-C6鹵代烷基；苯基，其中苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：C i-C3烷基、 C1-C3鹵代烷基、C「(：3烷氧基、C「C3鹵代烷氧基、硝基、鹵代、SO 2Me、氰基和-OC(O) C