一種1,2-o-二乙?；?3,5-o-二苯甲酰基核糖的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備，屬于化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及一種 1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，這種中間體可以應(yīng)用于多種核苷類 藥物的合成。 技術(shù)背景
[0002] 1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂鞘呛铣珊塑疹愃幬锏闹匾虚g體。它和 堿基縮合以后形成的中間體產(chǎn)物，很容易選擇性地脫除2'位置的乙酰基，得到2'羥基裸 露的核苷類化合物，從而可以對2'羥基進(jìn)行脫除或化學(xué)修飾，最終得到脫氧核苷、阿糖核 苷、氟代核苷等，應(yīng)用前景廣闊。
[0003] 目前1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒ㄓ校?br>[0004] 1、以D-葡萄糖為原料，經(jīng)過異丙叉保護(hù)、羥基氧化、脫除異丙叉保護(hù)基團(tuán)、苯甲酰 化和乙酰化等5步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率50. 3 %。該路線步驟多，羥基氧化不容易控 制。
[0005] 參考文獻(xiàn)：Y. Saito et al. Tetrahedron, 2002，58，9593-9603 ; Tetrahedron, 2014, 70, 2343 - 2350.
[0006] 2、以1，2-0-異丙叉基-3, 5-0-二苯甲?；颂菫樵希湓系暮铣刹僮鲝?fù)雜， 試劑繁多，條件苛刻，收率低，不易大規(guī)模合成.
[0007] 參考文獻(xiàn)：Gosselin，Gilles ;Imbach，Jean-Louis ;Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982,19, 597-602。
[0008] 所以，開發(fā)步驟短、原料易得的合成1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲酰基核糖的 方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒?，反應(yīng)僅需 要一步，路線短，收率高，不需要柱層析分離，操作簡便，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0010] 本發(fā)明的方法，使用現(xiàn)有的1，3, 5-0-三苯甲?；颂菫樵?，而1，3, 5-0-三苯甲 ?；颂鞘呛铣陕确ɡ瓰I中的一種中間體，工藝成熟，成本低廉。1，3, 5-0-三苯甲?；颂?在催化劑作用下和醋酸酐反應(yīng)，一步在核糖的1位和2位同時(shí)引入乙酰氧基，得到目標(biāo)產(chǎn)物 1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂恰＿@一反應(yīng)過程的合成路線為：
[0011]
[0012] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：
[0013] -種1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒?，包括目標(biāo)產(chǎn)物的制 備、分離，包括以下步驟：
[0014] 以1，3, 5-0-三苯甲?；颂菫樵?，以醋酸酐為溶劑同時(shí)為乙?；噭?，以路易 斯酸為催化劑，在加熱條件下反應(yīng)后，減壓除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，剩余的糖 漿加入乙醇共沸，以除去殘留的醋酸酐和醋酸，加入水，加熱溶解，靜置結(jié)晶，過濾分離，烘 干，得到白色固體，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲?；颂恰?br>[0015] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)包括：
[0016] 所述的路易斯酸為三氯化鐵、硫酸銅、四氯化錫、三氯化鋁和氯化鋅中的至少一 種。
[0017] 催化劑的添加量為5mol % -30mol %。
[0018] 所述的加熱溫度為50_100°C。
[0019] 所述的反應(yīng)時(shí)間為3-20小時(shí)。
[0020] 本發(fā)明所述方法具體包括以下步驟：1，3,5-0_三苯甲?；颂牵╨g，2. 16mmol)， 加入到IOmL醋酸酐中，加入三氯化鐵（0. 035g，0. 2mol)，油浴加熱到80°C，并在此溫度下反 應(yīng)6小時(shí)，降至室溫；將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和 反應(yīng)生成的醋酸，加入5mL乙醇，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入5mL乙醇，在旋轉(zhuǎn)薄 膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，加入IOmL水，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入0.1 g活性炭脫色， 趁熱抽濾，母液靜置結(jié)晶，過濾分離，烘干，得到白色固體0. 88g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙酰 基-3, 5-0-二苯甲?；颂?br>[0021] 本方法僅需要一步，路線短，原料易得，不需要柱層析分離，操作簡便，收率達(dá)90% 以上，易于規(guī)?；a(chǎn)和工業(yè)化應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 實(shí)施例1 :
[0023] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 鐵（0. 035g，0. 2mol)，油浴加熱到80°C，并在此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移 到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，加入水 (IOmL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脫色，趁熱抽濾，母液靜置結(jié)晶， 過濾分離，烘干，得到白色固體〇. 88g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核 糖，收率92%。
[0024] 熔點(diǎn)：126-128 °C，Rf = 0· 52(洗脫劑：hexanes/EtOAc 75/25)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.07 (s，3H)，2. 11 (s，3H)，2. 13(8,311),4.46((1(1,1= 12.2Hz，J 2 = 4. 8Hz, 2H), 4. 82-4. 92 (m, 1H), 5. 51-5. 58 (m, 1H), 5. 89 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 6. 54 (d, J = 4. 5Hz, 1H)，7. 28-8. 09 (m, 10H,) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ 20. 2, 20. 2, 20. 7, 61. 2, 72. 8, 75 .0, 75. I, 92. 3, 128. I, 128. 3, 128. 6, 129. 2, 129. 4, 132. 95, 133. 5, 165. 4, 165. 7, 168. 9, 169 .I, 169. 4.
[0025] 實(shí)施例2 :
[0026] 1，3,5-0-三苯甲?；颂牵?0(^，216臟〇1)，加入到醋酸酐（5001^)中，加入三氯 化鐵（3. 5g，20mol)，油浴加熱到50°C，并在此溫度下反應(yīng)20小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移 到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇（50mL)， 在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（50mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，加入水 (IL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（IOg)脫色，趁熱抽濾，母液靜置結(jié)晶，過 濾分離，烘干，得到白色固體86g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂?，收 率 90%。
[0027] 實(shí)施例3 :
[0028] 1，3, 5-0-三苯甲?；颂牵╨g，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入無水硫 酸銅（0. 030g，0. 2mol)，油浴加熱到100°C，并在此溫度下反應(yīng)3小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng) 液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇 (5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干， 加入水（IOmL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脫色，趁熱抽濾，母液靜 置結(jié)晶，過濾分離，烘干，得到白色固體0. 84g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲 ?；颂牵章?8%。
[0029] 實(shí)施例4 :
[0030] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 鐵（0. 018g，0.1mol)，油浴加熱到80°C，并在此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移 到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，加入水 (IOmL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脫色，趁熱抽濾，母液靜置結(jié)晶， 過濾分離，烘干，得到白色固體〇. 76g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；?糖，收率79%。
[0031] 實(shí)施例5:
[0032] 1，3, 5-0-三苯甲?；颂牵╨g，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 鐵（0. 035g，0. 2mol)，油浴加熱到60°C，并在此溫度下反應(yīng)7小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移 到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，加入水 (IOmL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脫色，趁熱抽濾，母液靜置結(jié)晶， 過濾分離，烘干，得到白色固體〇. 57g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；?糖，收率60%。
[0033] 實(shí)施例6 :
[0034] 1，3,5-0_三苯甲?；颂牵╨g，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入四氯 化錫（0. 023mL，0. 2mol)，油浴加熱到80°C，并在此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，降至室溫。將反應(yīng) 液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，加入乙醇 (5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，再加入乙醇（5mL)，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干， 加入水（IOmL)，加熱到60°C，緩慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脫色，趁熱抽濾，母液靜 置結(jié)晶，過濾分離，烘干，得到白色固體0. 87g，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲 ?；颂?，收率91 %。
[0035] 以上所述實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明所述原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤 飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目標(biāo)產(chǎn)物的制備、 分離，其特征在于，包括以下步驟： 以1，3, 5-0-三苯甲?；颂牵↖)為原料，以醋酸酐為溶劑同時(shí)為乙?；噭?，以路易 斯酸為催化劑，在加熱條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，減壓除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸， 剩余的糖漿加入乙醇共沸，以除去殘留的醋酸酐和醋酸，加入水，加熱溶解，靜置結(jié)晶，過濾 分離，烘干，得到白色固體，即目標(biāo)產(chǎn)物1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲酰基核糖（II)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒ǎ?其特征在于，所述的路易斯酸為三氯化鐵、硫酸銅、四氯化錫、三氯化鋁和氯化鋅中的至少 一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的路易斯酸催化劑，其特征在于，催化劑的添加量為 5mol% _30mol% 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法， 其特征在于，所述的加熱溫度為50-100°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2-0-二乙?；?3, 5-0-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒ǎ?其特征在于，所述的反應(yīng)時(shí)間為3-20小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,2-O-二乙?；?3,5-O-二苯甲?；颂堑暮铣煞椒ā?,2-O-二乙?；?3,5-O-二苯甲酰基核糖可以應(yīng)用于多種核苷類藥物的合成，屬于化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。該方法以1,3,5-O-三苯甲?；颂菫樵希源姿狒麨槿軇┩瑫r(shí)為乙?；噭?，以路易斯酸為催化劑，在加熱條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，減壓除去多余的醋酸酐和反應(yīng)生成的醋酸，剩余的糖漿加入乙醇共沸，以除去殘留的醋酸酐和醋酸，加入水，加熱溶解，靜置結(jié)晶，過濾分離，烘干，得到目標(biāo)產(chǎn)物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲?；颂?。本方法僅需要一步，路線短，原料易得，不需要柱層析分離，操作簡便，收率達(dá)90％以上，易于規(guī)?；a(chǎn)和工業(yè)化應(yīng)用。
【IPC分類】C07H13/08, C07H1/00
【公開號】CN104926890
【申請?zhí)枴緾N201510304704
【發(fā)明人】孫莉萍, 夏然
【申請人】新鄉(xiāng)學(xué)院
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年6月4日