3-醇； d4)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(duì)（7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇進(jìn) 行氫化以生成（7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇； 要么 d3'）通過添加乙烯基格氏試劑對(duì)（R)-6, 10-二甲基十一烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成 (7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇； 然后是 要么 d5)將（7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與2-甲氧基丙-1-烯反應(yīng)以生成 (R，E) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮 的混合物； 要么 d5'）在堿和/或酸的存在下將（7R)-3,7，11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與乙 酰乙酸烷基酯或雙烯酮反應(yīng)以生成（R，E)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和 (R，Z)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟e)中異構(gòu)體的所述分離 通過蒸餾進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：所述蒸餾在順式/反式異構(gòu)化催化劑的 存在下進(jìn)行。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：殘留異構(gòu)體通過順式/ 反式異構(gòu)化催化劑而被異構(gòu)化，并且被添加至由步驟d)提供的異構(gòu)體的相應(yīng)混合物中。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟f)中的所述手性銥絡(luò)合 物為式（III-O)的手性銥絡(luò)合物 其中
P-Q-N表示包含立體異構(gòu)中心的螯合有機(jī)配體或具有平面或軸向手性并且具有作為與 所述絡(luò)合物的銥中心的結(jié)合位點(diǎn)的氮和磷原子； Y1、Y2、Y3和Y 4彼此獨(dú)立地為氫原子、C H2-烷基、C5_1(l-環(huán)烷基或芳族基團(tuán)；或它們中的 至少兩個(gè)一起至少形成具有至少2個(gè)碳原子的雙價(jià)橋連基團(tuán)；并且 γθ為陰離子，特別是選自由鹵素離子、PF6_、SbF6_、四（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）硼酸 根（BArF-)、BFp全氟磺酸根，優(yōu)選 F3C-SO3-或 F 9C4-S03-;C10 Al (OC6F5) Al (OC (CF3) 3) 4' N (SO2CF3) 2-N (SO2C4F9) 2-和 B (C 6F5)
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟f)中的所述手性 銥絡(luò)合物為式（III)的手性銥絡(luò)合物
其中 η為1或2或3,優(yōu)選地為1或2 ; X1和X 2彼此獨(dú)立地為氫原子、C i_4-烷基、C5_7-環(huán)烷基、金剛烷基、苯基（任選地被一至 三個(gè)Cp5-烷基、CV4-烷氧基、Cp4-全氟烷基基團(tuán)和/或一至五個(gè)鹵素原子所取代））、芐基、 1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂鐵基； Z1和Z 2彼此獨(dú)立地為氫原子、C i_5-烷基或Cp5-烷氧基基團(tuán)； 或Z1和Z 2-起表示形成5或6元環(huán)的橋連基團(tuán)； Υθ為陰離子，特別是選自鹵素離子、PFpSbFp四（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）硼酸 根（BArF-)、BFp全氟磺酸根，優(yōu)選 F3C-SO3-或 F 9C4-S03-;C10 Al (OC6F5) Al (0C (CF3) 3) 4' N (SO2CF3) 2-N (SO2C4F9) 2-和 B (C 6F5) 4-; R1表示苯基或鄰甲苯基或間甲苯基或?qū)妆交蛘呤剑↖Va)或（IVb)或（IVc)的基團(tuán)
其中R2和R3二者均表示H或C ^C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或表示一起形成 6元脂環(huán)族或芳族環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C 4-烷 氧基基團(tuán)所取代； R4和R5二者均表示H或C ^C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或一起形成6元脂環(huán) 族或芳族環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C 4-烷氧基基團(tuán) 所取代； R6和R 7和R8各自表示C ^C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)； R9和R 1(1表示H或C ^C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或一起形成6元脂環(huán)族或 芳族環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C 4-烷氧基基團(tuán)所取 代； 并且其中*表示式（III)的絡(luò)合物的立體異構(gòu)中心。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，用于所述不對(duì)稱氫化的步驟f)中的所 述式（III)的手性銥絡(luò)合物具有如下特征： 當(dāng)（R，E)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或其縮酮待被氫化時(shí)，所述式（III)的 手性銥絡(luò)合物在由*指示的所述立體異構(gòu)中心處具有S-構(gòu)型； 或 當(dāng)（R，Z)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或其縮酮待被氫化時(shí)，所述式（III)的 手性銥絡(luò)合物在由*指示的所述立體異構(gòu)中心處具有R-構(gòu)型；
12. -種制備（R，R)_異植醇（(3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇） 的方法，其包括： 如根據(jù)前述權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法中所描述，制備（6R，10R)-6, 10, 14-三 甲基十五烷-2-酮的方法； 隨后的步驟： 要么 g) 在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔 化以生成（7R，11R)-3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇； h) 在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(duì)（7R，11R)_3, 7, 11，15-四甲基十六 碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成（R，R)-異植醇； 要么 h'）通過添加乙烯基格氏試劑對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化 以生成（R，R)-異植醇。
13. -種制備式（V)的化合物的方法，其包括： 如根據(jù)前述權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法中所描述，制備（6R，10R)-6, 10, 14-三 甲基十五烷-2-酮的方法； 隨后的步驟： 要么 g) 在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔 化以生成（7R，I IR)-3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇； h) 在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(duì)（7R，11R)_3, 7, 11，15-四甲基十六 碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成（R，R)-異植醇； 要么 h'）通過添加乙烯基格氏試劑對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化 以生成（R，R)-異植醇； 隨后的步驟： m)將（R，R)-異植醇與式（VI)的化合物縮合以生成式（V)的化合物，所述式（V)的化 合物對(duì)由#指示的中心處的手性而言是異構(gòu)混合物；
其中#表示立體異構(gòu)中心。
14. 一種制備式（V-A)的化合物的方法，其包括： 如根據(jù)前述權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法中所描述，制備（6R，10R)-6, 10, 14-三 甲基十五烷-2-酮的方法； 隨后的步驟： 要么 g) 在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔 化以生成（7R，I IR)-3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇； h) 在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(duì)（7R，11R)_3, 7, 11，15-四甲基十六 碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成（R，R)-異植醇； 要么 h'）通過添加乙烯基格氏試劑對(duì)（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化 以生成（R，R)-異植醇； 隨后的步驟： m)將（R，R)-異植醇與式（VI)的化合物縮合以生成式（V)的化合物，所述式（V)的化 合物對(duì)由#指示的中心處的手性而言是異構(gòu)混合物；
其中#表示立體異構(gòu)中心； 和 η)從式（V)的異構(gòu)混合物分離式（V-A)的化合物
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的方法用于合成在調(diào)味劑和芳香劑或醫(yī)藥產(chǎn) 品、維生素和食品或飼料行業(yè)的領(lǐng)域中的產(chǎn)品或中間體的用途。
16. 組合物，其包含： -至少一種式（XII)的縮酮，和 -至少一種手性銥絡(luò)合物
其中波形線表示碳-碳鍵，其連接至相鄰的碳-碳雙鍵以使所述碳-碳雙鍵呈Z-構(gòu)型 或E-構(gòu)型； 并且其中式中具有虛線的雙鍵表示單碳-碳鍵或雙碳-碳鍵； 并且其中?表示立體異構(gòu)中心； 并且其中 Q1和 Q 2 單獨(dú)或二者均表示C1-Cltl烷基基團(tuán)或鹵代C ^Cltl烷基基團(tuán)； 或一起形成C2-C6亞烷基基團(tuán)或C 6-(：8亞環(huán)烷基基團(tuán)。
17.式（XX-C)或（XX-D)的縮酮
其中上式中具有虛線的雙鍵:(=^)表示單碳-碳鍵或雙碳-碳鍵；并且 其中今表示立體異構(gòu)中心，特別具有（R)構(gòu)型，并且波形線表示碳-碳鍵，其連接至相 鄰的單碳鍵（二二表示-）或連接至相鄰的碳-碳雙鍵（=:表示)以使 所述碳_碳雙鍵呈Z-構(gòu)型或E-構(gòu)型。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以多步合成的方式由(R)-3,7-二甲基辛-6-烯醛制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法。所述方法是非常有利的，因?yàn)槠湟杂行У姆绞接善鹗籍a(chǎn)物的立體異構(gòu)體混合物形成期望的手性產(chǎn)物。
【IPC分類】C07C45-48, C07C45-51, C07C45-67, C07C29-40, C07D311-72, C07C45-59, C07C43-313, C07C45-62, C07D319-06, C07C45-74, C07C29-17, C07C29-42, C07C45-82
【公開號(hào)】CN104854070
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380065807
【發(fā)明人】沃納·邦拉蒂, 喬納森·艾倫·米德洛克, 杜梅尼科·索里亞諾, 雷奈·托拜厄斯·史德姆勒, 格拉爾杜斯·卡雷爾·瑪麗亞·韋爾茲爾, 安德里亞斯·翰德里克斯·瑪麗亞·弗里斯·德
【申請(qǐng)人】帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2013年12月18日
【公告號(hào)】WO2014096066A1