具有神經(jīng)保護和增強記憶活性的受體拮抗劑的制作方法
【專利說明】具有神經(jīng)保護和增強記憶活性的受體拮抗劑 本申請是中國專利申請?zhí)?00880021517.l(PCT/CN2008/000348)、申請日2008年2月 14日、發(fā)明名稱為"具有神經(jīng)保護和增強記憶活性的NMDA和MC受體拮抗劑"的分案申請。 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2007年5月11日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/917, 562的優(yōu)先權(quán)，出于 所有目的該申請以其整體通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體為主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的配體門控離子通 道。它們屬于離子型谷氨酸受體家族，且由于可被表達的亞基_NR1、NR2(NR2A、NR2B、NR2C、 NR2D)和NR3的不同組合，它們以多種亞型存在。除了激動劑結(jié)合位點外，NMDA受體對增 強、調(diào)節(jié)和抑制所述受體活性的各種化合物具有多種不同的結(jié)合位點。 已知NMDA受體涉及神經(jīng)元通訊（neuronalcommunication)并在突觸可塑性以及學(xué) 習與記憶的潛在機理中起重要作用。在正常情況下，NMDA受體經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸參與突 觸傳遞，其調(diào)節(jié)和精修（refine)突觸的生長和可塑性。然而，當存在異常高水平的谷氨酸 (即，在生理條件下）時，NMDA受體變得過度活化，導(dǎo)致過量的Ca2+流入到神經(jīng)細胞中，這 又導(dǎo)致了引發(fā)神經(jīng)元凋亡的幾個信號傳導(dǎo)通路的興奮性中毒和激活。在腦組織中谷氨酸誘 導(dǎo)的凋亡還伴隨著氧化應(yīng)激，所述氧化應(yīng)激導(dǎo)致ATP喪失、線粒體膜電位的喪失和引起相 關(guān)細胞損傷和死亡的反應(yīng)活性氧類和反應(yīng)活性的氮類（例如，H202、N0、00N(T、(V)的釋放。 最終發(fā)生神經(jīng)細胞功能降低和神經(jīng)元細胞死亡。如果細胞的能量代謝被損害，也會出現(xiàn)興 奮性中毒。 NMDA受體的過度活化與神經(jīng)變性疾病和其他神經(jīng)相關(guān)病癥有關(guān)，因為其引起神經(jīng)元 丟失和認知損害，并且還在導(dǎo)致各種神經(jīng)變性障礙，諸如，肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森氏病、 阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病，以及病癥（諸如中風）中神經(jīng)元損傷的最終共同途徑中起 作用。最近的發(fā)現(xiàn)暗示NMDA受體與許多其它神經(jīng)障礙諸如，多發(fā)性硬化、腦癱（腦室周 圍白質(zhì)軟化癥）和脊髓損傷，以及慢性和重度心境障礙有關(guān)（MathewSJ等人，RevBras Psiquiatr，27:243-248 (2005))。 NMDA受體在調(diào)節(jié)和促進正常神經(jīng)系統(tǒng)功能以及在引起細胞死亡中起關(guān)鍵作用，所述細 胞死亡導(dǎo)致致死性病癥。關(guān)于給予細胞的信號類型取決于激活的NMDA受體的位置的證據(jù) 不斷增加。促進生長和存活的信號由激活的突觸NMDA受體產(chǎn)生，而引起細胞死亡的信號由 突觸外NMDA受體產(chǎn)生。最近的研宄還指出激活的突觸NMDA受體導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子CREB在轉(zhuǎn) 錄調(diào)節(jié)殘基Serl33上的強磷酸化并促進CREB-依賴性的基因表達和神經(jīng)元存活。然而，所 述激活的突觸外NMDA受體使CREB瞬時磷酸化，但并不激活CREB-依賴性的基因表達，導(dǎo)致 神經(jīng)元細胞死亡（HardinghamGE等人，NatNeurosci，5:405-414 (2002))。 然而，幾乎沒有用于興奮性中毒的有效治療劑，以減輕與其相關(guān)的神經(jīng)元障礙的癥狀。 開發(fā)有效的作為神經(jīng)治療藥物的NMDA拮抗劑的一個復(fù)雜因素是許多NMDA拮抗劑還具有致 精神病和神經(jīng)中毒的性質(zhì)。例如，MK-801(地佐環(huán)平馬來酸鹽）在缺血性中風中能提供一 定程度的神經(jīng)保護，但與致精神病和不良運動影響相關(guān)。因此，希望鑒定和/或開發(fā)能加強 帶來神經(jīng)保護的NMDA突觸活性的化合物。 黑皮質(zhì)素（MC)受體是一類G蛋白偶聯(lián)受體。MC為一組垂體肽激素，其包括促腎上 腺皮質(zhì)激素（ACTH)和a、0和Y促黑素細胞激素（MSH)。它們來源于激素原阿黑皮 素原（Adan等人，(2000)Melanocortinsandthebrain:fromeffectsviareceptor todrugtargets.EurJPharmacol405:13-24)。MC通過多個黑皮質(zhì)素受體（命名 為MCI至MC5)起作用。MCI受體在巨噬細胞和單核細胞、角化細胞和黑素細胞、內(nèi)皮細 胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞和星形膠質(zhì)細胞、以及垂體和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中表達，其中它們參 與黑素元生成和消炎過程（Kang等人，（2006)Aselectivesmallmoleculeagonist ofthemelanocortin-lreceptorinhibitslipopolysaccharide-inducedcytokine accumulationandleukocyteinfiltrationinmice.JLeukocBiol80:897-904 ;和 Slominski等人，(2004)Melaninpigmentationinmammalianskinanditshormonal regulation.PhysiolRev84:1155-228) ^還在肥胖受試者的皮下脂肪中發(fā)現(xiàn)它們并認 為它們在肥胖的病理生理學(xué)中起作用（Hoch等人，Expressionandlocalizationof melanocortin-1receptorinhumanadiposetissuesofseverelyobesepatients. Obesity(SilverSpring)15:40-9)。ACTH與MC2受體（ACTH受體）結(jié)合并主要在腎上腺和 腎上腺皮質(zhì)中表達。而MC3在外周和神經(jīng)組織中均有表達，MC4主要在CNS中被發(fā)現(xiàn)并為 第二神經(jīng)MC受體，它們在大腦的多個區(qū)域（包括皮層、丘腦、下丘腦、腦干和脊髓）中表達。 所述受體還在室旁核中高度表達并參與垂體功能的調(diào)節(jié)。與MC4高度同源的MC5是在骨骼 肌中發(fā)現(xiàn)的唯一的MC受體且在外周區(qū)域中被廣泛表達并存在于特定的腦區(qū)域中。 MC4受體活性與神經(jīng)突增生和外周神經(jīng)再生（Tanabe等人，（2007)Melanocortin receptor4isinducedinnerve-injuredmotorandsensoryneuronsofmouse. JNeurochem101:1145-52 ；和Adan等人，(1996)Melanocortinreceptorsmediate alpha-MSH-inducedstimulationofneuriteoutgrowthinneuro2Acells. BrainResMolBrainRes36:37-44)，大腦缺血性中風中的神經(jīng)保護和認知功能 (Giuliani等人，2006)，星形膠質(zhì)細胞中的炎癥反應(yīng)（Caruso等人，（2007)Activation ofmelanocortin4receptorsreducestheinflammatoryresponseandprevents apoptosisinducedbylipopolysaccharideandinterferon-gammainastrocytes. Endocrinology148:4918-26)有關(guān)D 對七肽Semax(Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro)進 行研究，所述七肽Semax是促腎上腺皮質(zhì)激素片段（4-10)的類似物但缺乏ACTH激素 活性，是MC4 受體的措抗劑（Adan等人，（1994)Identificationofantagonistsfor melanocortinMC3，MC4andMC5receptors.EurJPharmacol269:331-7)。已經(jīng)報 道Semax通過調(diào)節(jié)海馬BDNF/trkB系統(tǒng)的表達和活化來增強大腦的認知功能（Tsai， (2007)Semax，ananalogueofadrenocorticotropin(4-10)，isapotentialagent forthetreatmentofattention-deficithyperactivitydisorderandRett syndrome.MedHypotheses68:1144-1146;和Dolotov等人，（2006)Semax，ananalogue ofadrenocorticotropin(4-10)?bindsspecificallyandincreaseslevelsof brain-derivedneurotrophicfactorproteininratbasalforebrain.JNeurochem 97Suppl1:82-86)。BDNF因其參與學(xué)習和記憶而早已被了解，調(diào)節(jié)樹突棘密度和形態(tài)、調(diào) 節(jié)軸突生長、以及神經(jīng)障礙的各種治療策略已經(jīng)以BDNF為靶點（Winckler，（2007)BDNF instructsthekinaseLKB1togrowanaxon.Cell129:459-60;Ji等人，（2005)Cyclic AMPcontrolsBDNF-inducedTrkBphosphorylationanddendriti