一種黃芩苷a晶型、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種黃芩苷A晶型、其制備方法及其應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研宄領(lǐng)域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶型現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特 性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研宄表明，藥物多晶型的 發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研宄的時間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥 物-Lipitor，申請專利保護的晶型就多達35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu) 和官能基團性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè) 計、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等 諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、 機械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因 此，晶型研宄和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研宄內(nèi)容。
[0004] 晶型研宄包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種 結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶、溶液揮發(fā)、快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件、溶 劑、溫度、速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素，采用高通量樣品制備平臺，同 時制備數(shù)百次結(jié)晶試驗，運用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段，制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。 在晶型優(yōu)選階段，要對于新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如 X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等對晶型進行物化性能研宄，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn) 定性、可加工性等進行研宄。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進行開發(fā)。
[0005] 黃芩苷（Baicalin)的化學(xué)名為：
[0006] (5,6-Dihydroxy-4-〇xygen-2-phenyl-4H-l-benzopyran-7-beta-D-glucopyrano seacid)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種黃芩苷A晶型，其特征在于：所述晶型以2 0角度表示的X-射線粉末衍射 在衍射角為 4. 99,5. 65,6. 99,8. 21，8. 64,9. 95,11. 78,11. 98,12. 61，14. 94,16. 33,17. 38， 18. 52, 20. 76, 21. 26, 21. 68, 24. 94, 26. 64, 28. 80, 29. 97 度處具有特征峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種黃芩苷A晶型，其特征在于：所述晶型的差示掃描量熱分 析在220 ±I°C有特征熔融峰。
3.如權(quán)利要求1所述的一種黃芩苷A晶型，其特征在于：所述晶型的紅外圖譜至少 在1754cm\ 1731cm\1659cm\1602cm\1574cm\1473cm\1367cm\1075cm1 處具有特征 峰。
4. 如權(quán)利要求I所述的一種黃芩苷A晶型，其特征在于：所述晶型的熱失重分析的分 解溫度為220°C±1°C，在所述分解溫度之前未有失重。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種黃芩苷A晶型，其特征在于：所述晶型為非溶劑合物或非 水合物。
6. -種黃芩苷A晶型的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟： (1) 溶解復(fù)鹽沉淀：取黃芩苷固體粗品，加入堿溶解，調(diào)PH為7. 0-7. 5,加入氯化鈣，攪 拌均勻，再加入冰乙酸調(diào)絮狀物至出現(xiàn)顆粒，靜置沉淀5小時； (2) 酸析：將步驟（1)中的沉淀進行攪拌，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分，溫度多90°C，加入酸，調(diào) pH為1. 5-2. 0,停止攪拌，保溫沉淀2小時； (3) 重結(jié)晶：將步驟（2)中的沉淀進行過濾、干燥，將過濾、干燥后的固體投入結(jié)晶罐， 加入甲醇，攪拌回流1小時，離心，將離心后的濕品干燥，即得。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種黃芩苷A晶型的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述 堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
8. 如權(quán)利要求6所述的一種黃芩苷A晶型的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述 酸為濃鹽酸、鹽酸或硫酸。
9. 如權(quán)利要求6所述的一種黃芩苷A晶型的制備方法，其特征在于：步驟（3)中，所述 固體與所述甲醇的體積比為1:10。
10. -種黃芩苷A晶型在抑菌、抗炎、利尿、抗變態(tài)、解痙及抗癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種黃芩苷A晶型、其制備方法及其應(yīng)用，所述晶型以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在衍射角為4.99，5.65，6.99，8.21，8.64，9.95，11.78，11.98，12.61，14.94，16.33，17.38，18.52，20.76，21.26，21.68，24.94，26.64，28.80，29.97度處具有特征峰；該晶型的制備方法包括以下步驟：溶解復(fù)鹽沉淀、酸析和重結(jié)晶；本發(fā)明其制備方法操作簡單，晶型吸濕性小，具有良好的穩(wěn)定性，并可形成規(guī)整的晶體型態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。
【IPC分類】A61P35-00, A61P21-02, A61P31-00, A61P7-10, C07H17-07, A61P29-00, C07H1-06
【公開號】CN104844669
【申請?zhí)枴緾N201510320267
【發(fā)明人】朱理平, 梅雪鋒, 王建榮, 王曉娟, 朱冰清
【申請人】諸城市浩天藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年6月11日