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糖苷酶抑制劑及其用圖_4

文檔序號:8515626閱讀:來源:國知局
,則R6和R 7不為F。
12. 提升有需要的對象中的O-GIcNAc水平的方法,所述方法包括向所述對象施用有效 量的通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽: 其中
X為〇或S ; R1為OH且R2為H,或R 1為H且R2為0H,或R 1為F且R2為H,或R 1為H且R2為F,或R 1 為H且R2為H,或R 1為F且R2為F ; R3為H且R 4為0H,或R 3為OH且R 4為H ; R5為 H、F 或 OH ; R6選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基,除了氫和F外的每個任選地被氟和/或OH 以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; R7選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_6環(huán)烷基、芳基和雜芳基,除了氫和F外 的每個任選地被氟和/或OH以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代;且 每一 R8獨立地選自:H、C η烷基、C 3_6烯基、C 3_6炔基和C η烷氧基,其中所述C η烷基、 C3_6烯基、C 3_6炔基或C η烷氧基任選地被氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量 的取代基形式取代,或者 兩個所述R8基團與同它們所連接的氮原子連接在一起形成環(huán),所述環(huán)任選獨立地被 氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; 其中當R5為OH時,則R6和R 7不為F。
13. 治療有需要的對象中由O-GlcNAcase調(diào)節(jié)的疾病狀況的方法,所述方法包括向所 述對象施用有效量的通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽:
其中 X為〇或S ; R1為OH且R2為H,或R 1為H且R2為0H,或R 1為F且R2為H,或R 1為H且R2為F,或R 1 為H且R2為H,或R 1為F且R2為F ; R3為H且R 4為0H,或R 3為OH且R 4為H ; R5為 H、F 或 OH ; R6選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基,除了氫和F外的每個任選地被氟和/或OH 以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; R7選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_6環(huán)烷基、芳基和雜芳基,除了氫和F外 的每個任選地被氟和/或OH以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代;且 每一 R8獨立地選自:H、C η烷基、C 3_6烯基、C 3_6炔基和C η烷氧基,其中所述C η烷基、 C3_6烯基、C 3_6炔基或C η烷氧基任選地被氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量 的取代基形式取代,或者 兩個所述R8基團與同它們所連接的氮原子連接在一起形成環(huán),所述環(huán)任選獨立地被 氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; 其中當R5為OH時,則R6和R 7不為F。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法,其中所述疾病狀況選自下述的一種或多種:炎性疾病、 過敏、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎、遲發(fā)型過敏、動脈粥樣硬 化、間質(zhì)性肺疾?。↖LD)、特發(fā)性肺纖維化、與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD、全身性紅斑狼 瘡、強直性脊柱炎、全身性硬化癥、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、全身性過敏或過敏反 應、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏、自體免疫疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、干癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化 癥、格巴二氏綜合征、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、腎小球腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、移 植排斥、同種異體移植排斥、移植物抗宿主疾病、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、脊椎 關(guān)節(jié)病、硬皮病、銀肩病、T-細胞介導的銀肩病、炎性皮膚病、皮膚炎、濕瘆、異位性皮膚炎、 過敏性接觸皮膚炎、蕁麻瘆、血管炎、壞死性、皮膚性和過敏性血管炎、嗜酸性肌炎、嗜酸性 筋膜炎、實體器官移植排斥、心臟移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥、腎移植排斥、胰移植 排斥、腎同種異體移植、肺同種異體移植、癲癇、疼痛、纖維肌痛、中風、神經(jīng)保護作用。
15. 治療有需要的對象中選自神經(jīng)變性疾病、tau蛋白病、癌癥和應激的疾病狀況的方 法,所述方法包括向所述對象施用有效量的通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽:
其中 X為〇或S ; R1為OH且R2為H,或R 1為H且R2為0H,或R 1為F且R2為H,或R 1為H且R2為F,或R 1 為H且R2為H,或R 1為F且R2為F ; R3為H且R 4為0H,或R 3為OH且R 4為H ; R5為 H、F 或 OH ; R6選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基,除了氫和F外的每個任選地被氟和/或OH 以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; R7選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_6環(huán)烷基、芳基和雜芳基,除了氫和F外 的每個任選地被氟和/或OH以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代;且 每一 R8獨立地選自:H、C η烷基、C 3_6烯基、C 3_6炔基和C η烷氧基,其中所述C η烷基、 C3_6烯基、C 3_6炔基或C η烷氧基任選地被氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量 的取代基形式取代,或者 兩個所述R8基團與同它們所連接的氮原子連接在一起形成環(huán),所述環(huán)任選獨立地被 氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; 其中當R5為OH時,則R6和R 7不為F。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述疾病狀況選自下述的一種或多種:阿爾 茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、伴有認知功能障礙的肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、布魯伊特癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、拳擊員癡呆、伴隨鈣化 的彌漫性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、唐氏綜合征、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與染色 體17有關(guān)的伴隨帕金森氏癥的額顳葉癡呆(FTDP-17)、葛茲曼-史特勞塞-史萘克癥 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普帕金森氏癥、哈勒沃登-施帕茨 癥(伴隨腦鐵堆積1型的神經(jīng)變性)、多系統(tǒng)萎縮、強直性肌營養(yǎng)不良、尼曼-皮克氏癥(C 型)、蒼白球腦橋黑質(zhì)變性、關(guān)島復合型帕金森氏癥-癡呆癥、皮克氏癥(PiD)、腦炎后帕金 森氏癥(PEP)、朊病毒?。ò◣熨Z氏癥(CJD)、變異性庫賈氏癥(vCJD)、致死性家族性失眠 癥和庫魯病)、進行性超皮質(zhì)膠質(zhì)細胞增生、進行性核上性麻痹(PSP)、理查德森氏綜合征、 亞急性硬化性全腦炎、唯神經(jīng)纏結(jié)性癡呆癥、亨廷頓氏癥、帕金森氏癥、精神分裂癥、輕度認 知障礙(MCI)、神經(jīng)病變(包括周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、神經(jīng)炎和糖尿病性神經(jīng)病變) 或青光眼。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述應激為心臟病癥。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法,其中所述心臟病癥選自下述的一種或多種:缺血;出 血;低血容積性休克;心肌梗塞;介入性心臟病學程序;心臟搭橋手術(shù);纖維蛋白溶解療法; 血管成形術(shù);和支架置入。
19. 如權(quán)利要求11至18任一項所述的方法,其中所述化合物選自表1所述化合物中的 一種或多種。
20. 如權(quán)利要求11至19任一項所述的方法,其中所述施用增加所述對象的O-GlcNAc 水平。
21. 如權(quán)利要求11至20任一項所述的方法,其中所述對象為人類。
22. 有效量的通式(I)化合物或其藥學可接受的鹽的化合物在制備藥物中的用途: 其中
X為〇或S ; R1為OH且R2為H,或R 1為H且R2為0H,或R 1為F且R2為H,或R 1為H且R2為F,或R 1 為H且R2為H,或R 1為F且R2為F ; R3為H且R 4為0H,或R 3為OH且R 4為H ; R5為 H、F 或 OH ; R6選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基,除了氫和F外的每個任選地被氟和/或OH 以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; R7選自:H、F、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_6環(huán)烷基、芳基和雜芳基,除了氫和F外 的每個任選地被氟和/或OH以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代;且 每一 R8獨立地選自:H、C η烷基、C 3_6烯基、C 3_6炔基和C η烷氧基,其中所述C η烷基、 C3_6烯基、C 3_6炔基或C η烷氧基任選地被氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量 的取代基形式取代,或者 兩個所述R8基團與同它們所連接的氮原子連接在一起形成環(huán),所述環(huán)任選獨立地被 氟、OH或甲基中的一個或多個以一個至最大數(shù)量的取代基形式取代; 其中當R5為OH時,則R6和R 7不為F。
23.如權(quán)利要求22所述的用途,其中所述藥物用于選擇性抑制Ο-GlcNAcase,用于增 加 O-GIcNAc的水平,用于治療由O-GlcNAcase調(diào)節(jié)的疾病狀況,或用于治療神經(jīng)變性疾病、 tau蛋白病、癌癥或應激。
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于選擇性抑制糖苷酶的具有提高的滲透性的化合物,該化合物的前藥以及包含該化合物或該化合物的前藥的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療與O-GlcNAcase不足或過表達、O-GlcNAc的累積或不足有關(guān)的疾病和病癥的方法。
【IPC分類】A61P3-00, A61K31-7056, C07H9-06, A61K31-424, C07D498-04, C07D513-04
【公開號】CN104837845
【申請?zhí)枴緾N201380064854
【發(fā)明人】拉梅什·考爾, 歐內(nèi)斯特·J·邁爾伊車恩, 大衛(wèi)·J·沃加德羅, 周袁熙, 黨群, 哈羅德·G·塞爾尼克
【申請人】阿勒克圖治療公司, 默沙東公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2013年10月30日
【公告號】CA2890115A1, EP2914604A1, WO2014067003A1
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