度，使瓶內(nèi)pH始終維持在pH = 1，滴加完后，攪拌lh，抽濾，80°C下烘干，得到苯達(dá)松產(chǎn)品24.5g，收率87%，，純度95.7%。
[0032]實例2
[0033]在安有攪拌器裝置和冷凝器的三口瓶中，加入120g 二氯甲烷、8.3g異丙胺，降溫至30°C以下，然后滴加氯磺酸21g，滴加完成后，升溫至回流，在回流溫度下反應(yīng)lh，生成的HCl由導(dǎo)管導(dǎo)出，用水吸收。反應(yīng)完成后加入鄰氨基苯甲酸甲酯17.7g，攪拌反應(yīng)0.5h，降溫至30°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升溫至回流溫度，回流下反應(yīng)lh，降溫至20°C，加入15g水，攪拌30min，靜置，從下層分出濃磷酸水溶液；蒸餾有機(jī)層，中間體N-(2-甲氧碳酰苯基)-N 異丙基硫酰胺結(jié)晶析出，待二氯甲烷不再餾出，加入53g甲醇，攪拌30min得到均一溶液，冷卻至20°C，滴入27%甲醇鈉35.3g，控制滴加速度使其不超過25°C ;滴加完成后，在20?25°C保溫反應(yīng)Ih，升溫至50°C保溫反應(yīng)Ih，減壓蒸出甲醇，待甲醇不再餾出，加入170g水，攪拌30min。
[0034]在另一個三口瓶中加入170ml水，將上面得到的溶液和lmol/L鹽酸同時滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶內(nèi)PH始終維持在pH = I，滴加完后，攪拌Ih，抽濾，固體在80 0C下干燥，得到苯達(dá)松產(chǎn)品25.6g，收率91%，，純度97.7%。
[0035]實例3
[0036]在安有攪拌器裝置和冷凝器的三口瓶中，加入IlOg 二氯甲烷、8.3g異丙胺，降溫至30°C以下，然后滴加氯磺酸18.Sg，滴加完成后，升溫至回流，在回流溫度下反應(yīng)1.5h，生成的HCl由導(dǎo)管導(dǎo)出，用水吸收。反應(yīng)完成后加入鄰氨基苯甲酸甲酯15.2g，攪拌反應(yīng)0.5h，降溫至20°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升溫至回流溫度，回流下反應(yīng)lh，降溫至20°C，加入15g水，攪拌30min，靜置，從下層分出濃磷酸水溶液；蒸餾有機(jī)層，中間體N-(2-甲氧碳酰苯基)-N 異丙基硫酰胺結(jié)晶析出，待二氯甲烷不再餾出，加入53g甲醇，攪拌30min得到均一溶液，冷卻至20°C，滴入27%甲醇鈉35.0g,控制滴加速度使其不超過25 °C;滴加完成后，在20?25 °C保溫反應(yīng)Ih，升溫至50 °C保溫反應(yīng)Ih，減壓蒸出甲醇，待甲醇不再餾出，加入170g水，攪拌30min。
[0037]在另一個三口瓶中加入170ml水，將上面得到的溶液和lmol/L鹽酸同時滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶內(nèi)PH始終維持在pH = I，滴加完后，攪拌Ih，抽濾，固體在80 0C下干燥，得到苯達(dá)松產(chǎn)品21.2g，收率88.0%，純度97.2%。
[0038]對照實例:
[0039]在安有攪拌器裝置和冷凝器的三口瓶中，加入IlOg 二氯乙烷、8.3g異丙胺，降溫至30°C以下，然后滴加氯磺酸18.8g，滴加完成后，升溫至38°C，在此溫度下保溫反應(yīng)1.5h，反應(yīng)生成的HCl由導(dǎo)管導(dǎo)出，用水吸收。反應(yīng)完成后加入鄰氨基苯甲酸甲酯15.2g，攪拌反應(yīng)0.5h，降溫至20°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升溫至38°C，保溫反應(yīng)lh，降溫至20°C，加入15g水，攪拌30min，靜置，不能很好分層，再加入30g水，攪拌。水層在上面，從下層分出有機(jī)層，減壓蒸餾有機(jī)層，待二氯乙烷不再餾出，得到很少一點(diǎn)固體，加入53g甲醇，攪拌30min得到均一溶液，冷卻至20°C，滴入27%甲醇鈉35.0g,控制滴加速度使其不超過25 °C;滴加完成后，在20?25 °C保溫反應(yīng)Ih，升溫至50 °C保溫反應(yīng)Ih，減壓蒸出甲醇，待甲醇不再餾出，加入170g水，攪拌30min。
[0040] 在另一個三口瓶中加入170ml水，將上面得到的溶液和lmol/L鹽酸同時滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶內(nèi)PH始終維持在pH = I，滴加完后，攪拌Ih，抽濾，固體在80 0C下干燥，得到苯達(dá)松產(chǎn)品3.2g，純度87.2%。
【主權(quán)項】
1.一種改進(jìn)苯達(dá)松生產(chǎn)方法，其特征包括以下步驟: (1)在二氯甲烷中加入異丙胺，降溫至30°c以下，然后滴加氯磺酸，滴加完成后，升溫至回流，在回流溫度下反應(yīng)0.5-1.5h，生成的HCl溢出，用導(dǎo)管導(dǎo)出體系，用水吸收； (2)加入鄰氨基苯甲酸甲酯，攪拌反應(yīng)0.5h ; (3)降溫至30°C以下，滴加三氯氧磷，滴加完成后升溫至回流溫度，回流下反應(yīng)Ih; (4)降溫至20°C以下，加入計量的水，攪拌30min，靜置，從下層分出濃磷酸水溶液； (5)蒸餾有機(jī)層，待二氯甲烷不再餾出，加入計量甲醇，攪拌30min，得到均一溶液，冷卻至20 °C，滴入甲醇鈉，控制滴加速度使其不超過25 °C ; (6)在20?25°C保溫反應(yīng)lh，升溫至50°C保溫反應(yīng)lh，減壓蒸出甲醇，待甲醇不再餾出，加入計量的水，攪拌30min ； (7)在三口瓶中加入計量的水，水的用量與步驟(6)相同，將步驟(6)得到的溶液和lmol/L鹽酸同時滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶內(nèi)pH始終維持在pH = 1，滴加完后，攪拌lh，離心分離，得到苯達(dá)松產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)苯達(dá)松生產(chǎn)方法，其特征是:使用二氯甲烷作溶劑，氯磺酸與異丙胺反應(yīng)生成的HCl以氣體方式溢出，不使用三乙胺等有機(jī)堿做縛酸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)苯達(dá)松生產(chǎn)方法，其特征是:(I)在二氯甲烷中加入異丙胺，滴加氯磺酸，異丙胺與氯磺酸的物質(zhì)的量之比為1:1?1.3，二氯甲烷與異丙胺重量之比為5?15:1 ； (2)加入鄰氨基苯甲酸甲酯，鄰氨基苯甲酸甲酯與異丙胺的物質(zhì)的量之比為1:1?.1.4 ； (3)滴加三氯氧磷，三氯氧磷與異丙胺的物質(zhì)的量之比為1:1.4 ; (4)降溫至20°C以下，加入計量的水，攪拌30min，靜置，從下層分出濃磷酸水溶液，水與三氯氧磷的重量之比為(0.5?I):1 ; (5)蒸餾有機(jī)層，待二氯甲烷不再餾出，加入計量甲醇，滴加甲醇鈉，甲醇加入量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的2?4倍，甲醇鈉與鄰氨基苯甲酸甲酯物質(zhì)的量之比1.5?2:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種改進(jìn)苯達(dá)松生產(chǎn)方法，該方法是在二氯甲烷中加入異丙胺，降溫至30℃以下，滴加氯磺酸，滴加完成后，升溫至回流，在回流狀態(tài)下反應(yīng)0.5-1.5h，然后加入鄰氨基苯甲酸甲酯，攪拌反應(yīng)0.5h；降溫至30℃以下，滴加三氯氧磷，滴加完成后升溫至回流溫度，回流下反應(yīng)1h；降溫、加水分出生成的磷酸水溶液；蒸餾二氯甲烷，加入計量甲醇及甲醇鈉，使中間體閉環(huán)，蒸出甲醇，用鹽酸酸化，過濾，得到苯達(dá)松。
【IPC分類】C07D285-16
【公開號】CN104693142
【申請?zhí)枴緾N201510149250
【發(fā)明人】孔慶池, 曹文河, 李汝奕, 鄭文寬
【申請人】中國石油大學(xué)(華東)
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月31日