一種三氮脒的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及廣譜抗血液原蟲藥制造生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種三氮脒的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]三氮脒是一種傳統(tǒng)使用的廣譜抗血液原蟲藥，中文名又叫貝尼爾、血蟲凈、二脒那嗪等。cas號為908?54?3。其生產(chǎn)工藝報(bào)道的很少，僅在1980年版的《全國原料藥工藝匯編》中有介紹。
[0003]其具體生產(chǎn)方法為:以對硝基苯甲酸為原料，在高溫下與對甲苯磺酰胺發(fā)生氰化反應(yīng)，生成對硝基苯腈(C7H4N202[619?72?7]。然后由對硝基苯腈加成、胺化、還原、重氮化、偶合、成鹽而得三氮脒。((I)、加成、胺化，將對硝基苯腈、甲醇、甲醇鈉加入反應(yīng)鍋，攪拌溶解，在25?30°C反應(yīng)3h。加入氯化銨，在10?15°C攪拌反應(yīng)5h?；厥占状贾粮桑尤胂←}酸煮沸，過濾，得對硝基苯脒鹽酸鹽溶液；((2)、還原，將上述溶液加熱至50°C，加入冰醋酸，于60°C慢慢加入鐵粉。加畢，升溫至105°C反應(yīng)5h。過濾，濾液用氫氧化鈉溶液堿化至pH為12。過濾，用鹽酸將濾液重新酸化至pH為I?2。濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得對氨基苯脒鹽酸鹽；((3)、重氮化、偶合，先將一半量的對氨基苯脒鹽酸鹽加入水中，加鹽酸溶解，于?5?(TC滴加10%的亞硝酸鈉溶液，用碘化鉀淀粉試紙檢查終點(diǎn)，將另一半量的對氨基苯脒鹽酸鹽加少量水混勻后加入，再加飽和乙酸鈉，析出黃色沉淀。過濾，濾餅溶于水中，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9?10，析出結(jié)晶。甩濾。將濾餅加入反應(yīng)釜中，加400kg純化水，攪拌，升溫，于50?65°C溶解，再降至(TC，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH9?10，甩濾，60°C烘干得即得1，3?雙(對脒基苯)?三氮烯；(4)、成鹽，將上述三氮烯、乙酰甘氨酸、甲醇攪拌0.5h后，用氨水調(diào)節(jié)至pH為7，升溫回渡溶解。加活性炭，過濾，濾液冷卻結(jié)晶。過濾、干燥，得三氮脒。
[0004]該工藝的缺陷是:(I)、合成對硝基苯腈的反應(yīng)為高溫反應(yīng)，需要有較高的溫度，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)、偶合反應(yīng)結(jié)束后，需要經(jīng)過將反應(yīng)產(chǎn)物甩濾，重新加熱溶解再降溫步驟，時(shí)間長，工藝復(fù)雜；(3)、成鹽時(shí)，甲醇的揮發(fā)較多，造成材料的浪費(fèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種三氮脒的生產(chǎn)方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)方法合成溫度高、時(shí)間長、工藝復(fù)雜、甲醇揮發(fā)多、不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0007]一種三氮脒的生產(chǎn)方法，其工藝步驟如下:
[0008](I)制備對硝基苯腈:
[0009]A、用甲苯作溶劑溶解對硝基苯甲酰胺，制成對硝基苯甲酰胺溶液；對硝基苯甲酰胺的重量份數(shù)為70?80，甲苯的重量份數(shù)為800?900 ；
[0010]B、將對硝基苯甲酰胺溶液投入反應(yīng)釜中，加入三乙胺和氯化亞砜反應(yīng)，設(shè)定反應(yīng)溫度為100?110°C，反應(yīng)時(shí)間為10?12h ;三乙胺的重量份數(shù)為4?5，氯化亞砜的重量份數(shù)為95?100 ；
[0011]C、降溫至20?30°C，加水?dāng)嚢柘♂?，加入氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和至PH值至7?8，過濾后投入到分液釜中分出水份，甲苯層升溫至110°C使甲苯蒸出，在甩濾機(jī)中甩濾烘干得到對硝基苯腈濾餅；水的重量份數(shù)為500?620 ;氫氧化鈉溶液的濃度為30%，氫氧化鈉溶液重量份數(shù)10?20 ;
[0012](2)加成、胺化:
[0013]D、將對硝基苯腈濾餅投入反應(yīng)釜中，加入甲醇、甲醇鈉溶液攪拌溶解反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)設(shè)定溫度為26?30°C，反應(yīng)時(shí)間為3?5h ;甲醇的重量份數(shù)為380?400 ;甲醇鈉溶液濃度彡30.0%，重量份數(shù)為38?40 ;
[0014]E、加入氯化銨繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)設(shè)定的溫度為26?30°C，反應(yīng)時(shí)間為4?6h，回收甲醇至干；氯化銨的重量份數(shù)為35?45 ;
[0015]F、加入稀鹽酸，煮沸后過濾，得到對硝基苯脒鹽酸鹽溶液；稀鹽酸的濃度為8?12%，重量份數(shù)為100?110 ;
[0016](3)還原:
[0017]G、將對硝基苯脒鹽酸鹽溶液加熱至55?60°C，加入冰醋酸，再加入鐵粉，升溫至99?101 °C，反應(yīng)4?6h，過濾；冰醋酸的重量份數(shù)為25?35 ;鐵粉的重量份數(shù)為45?55 ；
[0018]H、加入氫氧化鈉溶液堿化至pH為12，過濾，再加入鹽酸液酸化至pH為I?2，濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得到對氨基苯甲脒二鹽酸鹽；氫氧化鈉溶液的濃度為30%，重量份數(shù)為30?50 ;鹽酸的濃度為36?37%，重量份數(shù)為110?130 ；
[0019](4)重氮化、偶合:
[0020]1、取50 %的對氨基苯甲脒二鹽酸鹽，加入水，再加濃鹽酸溶解，最后加入亞硝酸鈉溶液，進(jìn)行低溫重氮化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入尿素中和稍過量的亞硝酸鈉，用淀粉碘化鉀試紙測定試紙不變色即停止加尿素；水的重量份數(shù)為100?110 ;濃鹽酸的濃度為36?37%，重量份數(shù)為110?120 ;亞硝酸鈉溶液的濃度為10?20%，重量份數(shù)為7?9 ;重氮化反應(yīng)溫度O?5°C ;反應(yīng)時(shí)間0.5?Ih ;
[0021 ] J、取50 %的對氨基苯甲脒二鹽酸鹽，加水溶解，加入步驟I所得的反應(yīng)液中，然后加入已冷凍的飽和乙酸鈉溶液經(jīng)偶合反應(yīng)后得到黃色沉淀物；水的重量份數(shù)為10?20 ;冷凍的飽和乙酸鈉溶液溫度8?10°C，濃度為30?50%，重量份數(shù)為160?240 ;偶合反應(yīng)的設(shè)定溫度為5?10°C，反應(yīng)時(shí)間為I?3h ;
[0022]K、對步驟J的黃色沉淀物補(bǔ)水?dāng)嚢?，加入氫氧化鈉溶液至pH為9?10，析出結(jié)晶產(chǎn)物；水的重量份數(shù)為100?200 ;攪拌時(shí)間為0.5?Ih ;氫氧化鈉溶液的濃度為8?10%，重量份數(shù)為50-80 ；
[0023]L、將結(jié)晶產(chǎn)物甩濾，濾餅經(jīng)水和甲醇的混合液洗滌得到1，3?雙(對脒基苯)?三氮烯；洗滌時(shí)設(shè)定的溫度為O?5°C ;水的重量份數(shù)為15?20，甲醇的重量份數(shù)為15?20 ；
[0024](5)成鹽:
[0025]用水和甲醇的混合液做溶劑，將1，3?雙(對脒基苯)?三氮烯、乙酰甘氨酸加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用氨水調(diào)節(jié)PH為7，升溫至回流溶解。加活性炭，熱過濾，冷卻結(jié)晶；再過濾干燥，得三氮脒；水的重量份數(shù)為220?440 ;甲醇的重量份數(shù)為220?440 ；氨水的濃度15?30%，重量份數(shù)為3?5 ;活性碳的重量份數(shù)為1.5?2 ;升溫至回流設(shè)定的溫度為60?65°C ;熱過濾時(shí)設(shè)定的溫度為60?70°C ;干燥時(shí)設(shè)定的溫度為70?80°C。
[0026]作為對上述技術(shù)方案的改進(jìn)，在步驟C中，加水?dāng)嚢璧臅r(shí)間為20?30min。
[0027]作為對上述技術(shù)方案的改進(jìn)，在步驟C中，甩濾時(shí)采用兩次甩濾法。
[0028]作為對上述技術(shù)方案的改進(jìn)，在步驟C中，烘干時(shí)的烘干溫度為60?80°C。
[0029]作為對上述技術(shù)方案的改進(jìn)，在步驟I中,加入亞硝酸鈉溶液的時(shí)間為0.5?lh。
[0030]作為對上述技術(shù)方案的改進(jìn)，在步驟I中，尿素的重量份數(shù)20?80。
[0031]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0032]1、以對硝基苯甲酰胺為原料合成對硝基苯甲腈，避免了高溫反應(yīng)，利于工業(yè)化生產(chǎn)；
[0033]2、1，3?雙(對脒基苯)?三氮烯合成中，尿素的加入有利于提高該步的產(chǎn)率；
[0034]3、偶合反應(yīng)結(jié)束后，不需要將反應(yīng)產(chǎn)物甩濾，重新加熱溶解再降溫步驟，而是補(bǔ)加水后直接調(diào)節(jié)PH值，簡化了反應(yīng)步驟節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間；
[0035]4、成鹽時(shí)，以水和甲醇作溶劑，減少了甲醇的揮發(fā)，而且三氮脒的晶型明顯改善。
【具體實(shí)施方式】
[0036]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步地說明。
[0037]實(shí)施例1:
[0038](I)制備對硝基苯腈:
[0039]A、用甲苯作溶劑溶解對硝基苯甲酰胺，制成對硝基苯甲酰胺溶液；對硝基苯甲酰胺的重量份數(shù)為70，甲苯的重量份數(shù)為800 ；
[0040]B、將對硝基苯甲酰胺溶液投入反應(yīng)釜中，加入三乙胺和氯化亞砜反應(yīng)，設(shè)定反應(yīng)溫度為100°c，反應(yīng)時(shí)間為1h ;三乙胺的重量份數(shù)為4 ;氯化亞砜的重量份數(shù)為95 ；
[0041]C、降溫至20°C，加500重量份數(shù)的水?dāng)嚢?0分鐘稀釋，加入濃度為30%氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和至PH值至7，過濾后投入到分液釜中分出水份，甲苯層升溫至110°C使甲苯蒸出，在甩濾機(jī)中采用兩次甩濾法甩濾，60°C烘干得到對硝基苯腈濾餅；氫氧化鈉溶液重量份數(shù)10 ；
[0042](2)加成、胺化:
[0043]D、將對硝基苯腈濾餅投入反應(yīng)釜中，加入甲醇、甲醇鈉溶液攪拌溶解反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)設(shè)定溫度為26°C，反應(yīng)時(shí)間為3h ;甲醇的重量份數(shù)為380 ;甲醇鈉溶液濃度彡30.0%，重量份數(shù)為38 ；
[0044]E、加入氯化銨繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)設(shè)定的溫度為26°C，反應(yīng)時(shí)間為4h，回收甲醇至干；氯化銨的重量份數(shù)為35 ；
[0045]F、加入稀鹽酸，煮沸后過濾，得到對硝基苯脒鹽酸鹽溶液；稀鹽酸的濃度為8 %、重量份數(shù)為100 ；
[0046](3)還原:
[0047]G、將對硝基苯脒鹽酸鹽溶液加熱至55°C，加入冰醋酸，再加入鐵粉，升溫至99°C，反應(yīng)4h,過濾；冰醋酸的重量份數(shù)為25 ;鐵粉的重量份數(shù)為45 ；
[0048]H、加入氫氧化鈉溶液堿化至pH為12，過濾，再加入鹽酸液酸化至pH為I?2，濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得到對氨基苯甲脒二鹽酸鹽；氫氧化鈉溶液的濃度為30%，重量份數(shù)為30 ;鹽酸的濃度為36%,重量份數(shù)為110 ；
[0049](4)重氮化、偶合:
[0050]1、取50%的對氨基苯甲脒二鹽酸鹽，加入水，再加濃鹽酸溶解，最后加入亞硝酸鈉溶液，約I小時(shí)內(nèi)加完，低溫重氮化反應(yīng)一段時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，加入尿素中和稍過量的亞硝酸鈉，用淀粉碘化鉀試紙測定試紙不變色即停止加尿素；水的重量份數(shù)為100 ;濃鹽酸的濃度為36%,重量份數(shù)為110 ;亞硝酸鈉溶液的濃度為20%,重量份數(shù)為7 ;重氮化反應(yīng)溫度0°C ;反應(yīng)時(shí)間0.5h ;尿素的重量份數(shù)20 ；
[0051 ] J、取50%的對氨基苯甲脒二鹽酸鹽，加水溶解，加入步驟I所得的反應(yīng)液中，然后