7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及7-乙基-10羥基喜樹堿的兩種新晶型及其制備方法，屬于藥物化學(xué)技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊立替康（mnotecan，CPT-11)是喜樹堿的半合成水溶性衍生物，其抗腫瘤活性比 喜樹堿高，而且毒副作用比喜樹堿低。伊立替康的抗腫瘤機制主要是抑制拓撲異構(gòu)酶-I的 活性，影響DNA復(fù)制從而導(dǎo)致細胞死亡。CPT-Il是小細胞肺癌（small-celllungcancer, SCLC)治療的重要藥物，2010年美同國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NationalComprehensive CancerNetwork，NCCN)推薦CPT-Il作為晚期SCLC的一線治療藥物，也可用于二線治療。 伊立替康是酯類前藥，在體內(nèi)主要被羧酸酯酶代謝為活性更好的7-乙基-10-羥基喜樹堿 (SN-38)來發(fā)揮抗腫瘤活性，7-乙基-10-羥基喜樹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II，其特征在于，該晶型II使用Cu-K α輻射， 以2 Θ角度表示的X射線粉末衍射在衍射角為5. 64、10. 80、12. 55、13. 48、17. 09、17. 65、 18. 21、18. 79、24. 52和26. 84度處有特征峰，2 Θ誤差范圍為±0.2度。
2. -種7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II，其特征在于，該晶型II使用Cu-K α輻射，X射 線粉末衍射圖譜如圖1所示。
3. -種7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II，其特征在于，該晶型II的紅外圖譜在 3241cm \ 1732cm \ 1653cm \ 1515cm \ 1170cm 1處有譜帶。
4. 一種權(quán)利要求1-3任一項所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II的制備方法，包括 步驟如下： 將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解到甲醇與氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，攪拌至溶解， 于10-20°C的環(huán)境下蒸發(fā)溶劑結(jié)晶，過濾分離固體，固體在50°C下真空干燥至恒重，即得 7-乙基-10-輕基喜樹喊晶型II ; 或者，將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到懸濁液，攪拌，過 濾分離固體，固體在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II ; 或者，將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到懸濁液，攪拌，過 濾分離固體；濾液在10_20°C的環(huán)境中蒸發(fā)溶劑結(jié)晶，過濾分離固體，固體在50°C下真空干 燥至恒重，即得7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II ; 或者，將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至溶解，加入 異煙酰胺，反溶劑采用甲醇，利用蒸汽擴散的方法結(jié)晶，過濾分離固體，固體在50°C下真空 干燥至恒重，即得7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II。
5. -種7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型III，其特征在于，該晶型III使用Cu-K α輻射，以 2 Θ角度表示的X射線粉末衍射在衍射角為4. 58、9· 34、10. 42、11. 12、12. 30、13. 40、14. 40、 16. 34、16· 86、17· 20、17· 70、18· 72、19· 32、21· 48、22· 44、24· 90、25· 40、25· 68、27· 44 度處有 特征峰，2 Θ誤差范圍為±0.2度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型III，其特征在于，該晶型III使 用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X射線粉末衍射在衍射角為4. 58、9. 34、10. 42、11. 12、 12. 30、13· 40、14· 02、14· 40、15· 44、16· 34、16· 86、17· 20、17· 70、18· 72、19· 32、20· 78、 21. 48、22· 44、24· 10、24· 90、25· 40、25· 68、27· 44 度處有特征峰，2 Θ 誤差范圍為 ±〇· 2 度。
7. 一種7_乙基-10-輕基喜樹喊晶型III，其特征在于，該晶型III使用Cu_K α福射，X射 線粉末衍射圖譜如圖7所示。
8. -種7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型III，其特征在于，該晶型III的紅外圖譜在 2936cm \ 1752cm \ 1653cm \ 1592cm \ 1509cm \ 1158cm 1 處有譜帶。
9. 一種權(quán)利要求5-8任一項所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型III的制備方法，包括 步驟如下： 將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加到反溶劑中， 所述的反溶劑為乙酸乙酯或丙酮，放入10_20°C環(huán)境中蒸發(fā)溶劑結(jié)晶，過濾分離固體，固體 在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型III ; 或者，將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，反溶劑采用乙 腈，利用蒸汽擴散的方法結(jié)晶，過濾分離固體，固體在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙 基-10-羥基喜樹堿晶型III; 或者，將7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至溶解，加入 異煙酰胺，反溶劑采用乙醇，利用蒸汽擴散的方法結(jié)晶，固體在50°C下真空干燥至恒重，即 得7-乙基-10-輕基喜樹喊晶型IIL·
10.權(quán)利要求1-3任一項所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型II或權(quán)利要求5-8任一 項所述的乙基_1〇_輕基喜樹喊晶型III的制藥用途；優(yōu)選的，一種包括7-乙基-10-輕基 喜樹堿晶型II或III的抗腫瘤藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及7-乙基-10-羥基喜樹堿晶型及其制備方法與應(yīng)用，分別記為晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。晶型Ⅱ使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射在衍射角為5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2度。晶型Ⅲ使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射在衍射角為4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2度。發(fā)明的7-乙基-10-羥基喜樹堿的兩種晶型溶解度高，穩(wěn)定性良好。
【IPC分類】A61P35-00, C07D491-22, A61K31-4745
【公開號】CN104557961
【申請?zhí)枴緾N201510038935
【發(fā)明人】王蕾, 房蘭, 陶緒堂, 仵澤鑫
【申請人】山東大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月26日