專利名稱：溶劑干燥的多糖海綿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多糖海棉，并涉及制造所述海棉的方法。按照本發(fā)明方法制造的海棉適宜用作創(chuàng)傷敷料。
由膠原質(zhì)海棉組成的創(chuàng)傷敷料可以從市場購得(注冊商標(biāo)Fibracol)。這些材料是通過將膠原質(zhì)分散在水性介質(zhì)中，然后將分散體冷凍干燥以除去水而制得的。
US-A-3157524描述了包括下述步驟的制造膠原質(zhì)海棉材料的方法制成膠原質(zhì)的水性分散體；將分散體干燥；用一系列無水異丙醇浴處理冷凍的分散體，以便用異丙醇來交換冷凍分散體中的水；接著干燥。沒有用該方法制造多糖海棉的公開報導(dǎo)。
人們已經(jīng)知道了由纖維墊、纖維繩、水凝膠或薄膜形式的多糖(特別是藻酸鹽)構(gòu)成的創(chuàng)傷敷料。例如，可以購得基于藻酸鹽的創(chuàng)傷敷料墊(注冊商標(biāo)為Kaltostat和Sorbsan)。藻酸鹽是特別有用的創(chuàng)傷敷料材料，因為它們具有很好的止血性能和高的生物學(xué)可接受性。
已知的藻酸鹽敷料是藻酸鈣或混合藻酸鈣/藻酸鈉。藻酸鈣不溶于水，但藻酸鈉是易溶的。因此，通過對鈣∶鈉離子比率的適當(dāng)控制可以調(diào)節(jié)藻酸鹽創(chuàng)傷敷料材料的溶解度。
通過將可溶性多糖例如藻酸鈉的溶液冷凍干燥可以制備柔軟、舒適的多糖海棉。然而，這樣的海棉是由于其在創(chuàng)傷分泌液中的可溶性，其作為創(chuàng)傷敷料材料的價值是有限的。
將藻酸鈣在水中的分散體冷凍干燥也產(chǎn)生不適宜用作創(chuàng)傷敷料的海棉，因為它是極其脆弱的。
本發(fā)明基于這樣的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)通過用分散在吸濕性無水溶劑中的交聯(lián)劑處理可溶性多糖的冷凍水溶液接著干燥制得的多糖海綿柔軟、高度舒適，在使用過程中發(fā)生顆?；蚶w維脫落的趨勢極小。
本發(fā)明提供制備多糖海棉的方法，包括下述步驟(a)提供可溶性多糖在水中的溶液；(b)將溶液冷凍形成冷凍溶液；(c)將所述冷凍溶液浸入含有交聯(lián)劑的有機(jī)溶劑中，以便用所述溶劑交換冷凍溶液中的至少一部分水，同時將多糖交聯(lián)，使其不溶于水；(d)將所得交聯(lián)的、溶劑交換的多糖物料干燥。
在步驟(a)中所用的可溶性多糖最好選自可溶性藻酸鹽例如藻酸鈉、黃原膠、瓜爾膠、槐樹豆膠、脫乙酰殼多糖、羧甲基纖維素鹽、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸、果膠及其混合物。
可溶性多糖(因而最終多糖海棉產(chǎn)品)最好包含至少25％(重量)的藻酸鹽、更優(yōu)選至少75％(重量)藻酸鹽，最優(yōu)選主要由藻酸鹽組成。
步驟(c)所用的交聯(lián)劑可以是任何離子或共價交聯(lián)劑。優(yōu)選的交聯(lián)劑選自戊二醛、二環(huán)己基碳化二亞胺、六次甲基二異氰酸酯、多價陽離子鹽和多價陰離子鹽及其混合物。具體使用的交聯(lián)劑取決于可溶性多糖的性質(zhì)。例如，可溶性藻酸鹽像藻酸鈉最好通過加入鹽形式的多價陽離子、例如二價或三價金屬陽離子、特別是氯化鈣或氯化鋅進(jìn)行交聯(lián)。這些氯化物可溶于有機(jī)溶劑中。另一方面，瓜爾膠最好通過與多價陰離子、特別是硼酸根或磷酸根陰離子反應(yīng)而進(jìn)行交聯(lián)。類似地，脫乙酰殼多糖可以通過與硼酸根或磷酸根離子(例如三聚磷酸鈉或四硼酸鈉)反應(yīng)而進(jìn)行交聯(lián)。
本發(fā)明還提供通過本發(fā)明的方法制備的基本上水不溶性的多糖海棉。本發(fā)明還提供包含這樣的海棉的創(chuàng)傷敷料或植入物。
一般來說，多糖溶解在水性介質(zhì)中的量為0.2-5％w/v，更優(yōu)選0.5-3％w/v。例如，步驟(a)中所用的溶液可以含有大約1％w/v的多糖。
在本發(fā)明的方法中，關(guān)鍵的步驟是溶劑交換和交聯(lián)步驟(c)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在將多糖交聯(lián)同時，用揮發(fā)性溶劑交換冷凍多糖溶液中的水可以賦予其不溶性，接著在較溫和的條件下干燥，最后形成具有優(yōu)異物理性能的多糖海棉。所得海棉比用冷凍干燥不溶性多糖懸浮液生產(chǎn)的多糖海棉更柔軟、更舒適，不脆裂。此外，本發(fā)明的方法更快，耗能少，比冷凍干燥更適宜于連續(xù)生產(chǎn)。
有機(jī)溶劑最好是吸濕性、揮發(fā)性有機(jī)溶劑，例如基本上無水的C1-C5一羥基醇或C3-C6酮，或其混合物。優(yōu)選的溶劑包括乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇和丙酮。最優(yōu)選的是無水異丙醇。
溶劑浴的溫度可以是任何使有機(jī)溶劑為液體的溫度，但優(yōu)選大約為室溫(0-30℃)。這導(dǎo)致溶劑交換和交聯(lián)與冷凍多糖分散體的融化同時進(jìn)行。
溶劑交換步驟最好以兩個或更多個依次的有機(jī)溶劑浴的形式進(jìn)行。第二和隨后的溶劑浴也可以含有交聯(lián)劑。多個溶劑浴的使用使得有機(jī)溶劑與多糖物料中的水的交換更為完全，從而減少了干燥時間和能量，得到具有更好物理性能的產(chǎn)品。
一般來說，用來洗滌1升冷凍多糖溶液或懸浮液的各有機(jī)溶劑浴的體積為0.5-10升，優(yōu)選1-5升。在洗滌步驟之后，適當(dāng)?shù)淖鞣ㄊ菍⒃逅猁}海棉在室溫至80℃的空氣中或在減壓下干燥，可選地進(jìn)行擠壓或吸干步驟以除去過量的溶劑。
當(dāng)使用多價陰離子或陽離子鹽作為有機(jī)溶劑中的交聯(lián)劑時，其用量優(yōu)選0.1-50％w/v，更優(yōu)選1-20％w/v。優(yōu)選的鹽是無水氯化鈣和四硼酸鈉。也可以使用氯化鋅和三聚磷酸鈉。
本發(fā)明方法中所用的多糖可以在制成海棉之前進(jìn)行改性。例如可以用常規(guī)的交聯(lián)劑將多糖部分交聯(lián)，或者可以與其它適宜用于創(chuàng)傷敷料材料的生物聚合物結(jié)合使用。例如，可以使用藻酸鹽與脫乙酰殼多糖、黃原膠、瓜爾膠或透明質(zhì)膠的混合物。
下面將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的具體實施例。實施例1將10毫升藻酸鈉(LVG 008 281 05，分子量200,000-250,000甘露糖醛酸/古洛糖酸比為0.45，由挪威Drammen的Pronova Biopolymer提供)在去離子水中的1％w/v溶液試樣于-30℃下鼓風(fēng)冷凍30分鐘。將冷凍塊浸入20毫升含有10％w/v無水氯化鈣的無水異丙醇中，在25℃下振搖2小時，直至解凍。將所得材料從異丙醇浴中取出，用衛(wèi)生紙吸干，然后在60℃的空氣中干燥過夜。所得材料為白色、柔軟、柔韌的海棉，脆性低，在水中的溶解度低。實施例2重復(fù)實施例1的過程，但最終干燥步驟是在25℃下真空干燥過夜。得到基本上與實施例1類似的產(chǎn)物。實施例3重復(fù)實施例1的過程，但在最終干燥步驟之前，進(jìn)行第二溶劑處理步驟。第二溶劑處理步驟是在第二個20毫升含有20％w/v無水氯化鈣的新鮮無水異丙醇浴中進(jìn)行的。得到基本上與實施例1和2類似的產(chǎn)物。實施例4重復(fù)實施例3的過程，但在第二個20毫升新鮮無水異丙醇浴中不加氯化鈣。得到基本上與實施例1-3類似的產(chǎn)物。實施例5重復(fù)實施例3的過程，但在干燥步驟之前，進(jìn)行第三溶劑處理步驟。第三溶劑處理步驟是在第三個20毫升含有20％w/v氯化鈣的新鮮無水異丙醇浴中進(jìn)行的。得到基本上與上述實施例類似的產(chǎn)物。實施例6重復(fù)實施例5的過程，但在第三個溶劑浴中不加氯化鈣。得到基本上與上述實施例類似的產(chǎn)物。實施例7重復(fù)實施例1的過程，但用含有0.5％w/v藻酸鹽和0.5％w/v脫乙酰殼多糖的溶液代替1％藻酸鹽溶液，溶劑交換浴含有1％％w/v氯化鈣的無水異丙醇溶液。所得材料是柔軟、柔韌和吸水的。實施例8(比較例)將10毫升1％w/v藻酸鈣纖維在水中的懸浮液于-30℃下鼓風(fēng)冷凍30分鐘。
將冷凍懸浮液于20-25℃下冷凍干燥過夜。所得材料是柔軟的，但是脆性的。彎曲時斷裂，接觸時有纖維脫落。實施例9重復(fù)實施例1的過程，但用瓜爾膠代替藻酸鈉，并且用四硼酸鈉代替氯化鈣交聯(lián)劑。產(chǎn)物是柔軟、舒適、不溶性的海棉。實施例10重復(fù)實施例9的過程，但用50％(重量)瓜爾膠和50％(重量)黃原膠的混合物代替瓜爾膠。得到類似于實施例9的產(chǎn)物。實施例11重復(fù)實施例10的過程，但象實施例那樣，用氯化鈣代替四硼酸鈉交聯(lián)劑。得到類似于實施例10的產(chǎn)物。實施例12按照如下方法評定上面制備的海棉的整體性將方形(1.5×1.5厘米)海棉試樣加到在30毫升Sterilin容器中的10毫升培養(yǎng)基(Eagles培養(yǎng)基加上10％胎牛血清的Dulbecco′s改性)中。先進(jìn)行初始觀察，然后將試樣于37℃培養(yǎng)。在經(jīng)過6，22和174小時時進(jìn)一步觀察。
發(fā)現(xiàn)按照實施例1所述制備的溶劑干燥的交聯(lián)試樣在室溫下在血清中溶脹，但仍然保持完整。7天后，在溶液中可以看到材料的一兩條短纖維，但本體材料的整體性基本上得以保持。
相反，通過冷凍干燥而不進(jìn)行任何交聯(lián)步驟制備的藻酸鈉海棉在7小時后完全溶解在溶液中。按照實施例8那樣通過冷凍干燥藻酸鈣分散體生產(chǎn)的藻酸鈣海棉，一置于溶液中便開始崩解。20小時后，有數(shù)片海棉大塊漂浮在溶液中，72小時后，在溶液中有許多游離的藻酸鈣纖維。實施例13按照如下方法評定按照本發(fā)明方法制備的海棉的吸水性。
將多個按照實施例7的方法制備的海棉試樣(50∶50脫乙酰殼多糖∶藻酸鹽，用氯化鈣交聯(lián))稱重，浸入37℃的磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中30分鐘。然后稱重，由于浸漬而產(chǎn)生的液體吸收使得試樣的重量增加到21.7±3.5倍。
類似地測定了多個按照類似于實施例8的方法制備的海棉對比試樣(50∶50脫乙酰殼多糖∶藻酸鈣)。由于浸漬而產(chǎn)生的液體吸收使得試樣的重量增加到14.2±3.7倍。
上述實施例的目的是說明本發(fā)明，所附權(quán)利要求的范圍對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.制備多糖海棉的方法，包括下述步驟(a)提供可溶性多糖在水中的溶液；(b)將溶液冷凍形成冷凍溶液；(c)將所述冷凍溶液浸入含有交聯(lián)劑的有機(jī)溶劑中，以便用所述溶劑交換冷凍溶液中的至少一部分水，同時將多糖交聯(lián)，使其不溶于水；(d)將所得交聯(lián)的、溶劑交換的多糖物料干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中可溶性多糖選自可溶性藻酸鹽、黃原膠、瓜爾膠、脫乙酰殼多糖、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸、果膠及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中可溶性多糖包含至少25％(重量)的一種或多種藻酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中可溶性多糖包含至少75％(重量)的一種或多種藻酸鹽。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項所述的方法，其中交聯(lián)劑選自戊二醛、二環(huán)己基碳化二亞胺、六次甲基二異氰酸酯、多價陽離子鹽和多價陰離子鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中交聯(lián)劑是二價或三價金屬陽離子的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中交聯(lián)劑是氯化鈣或氯化鋅。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中交聯(lián)劑包括硼酸鹽或磷酸鹽。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項所述的方法，其中在進(jìn)行干燥步驟(d)之前，將步驟(c)的溶劑交換多糖產(chǎn)物浸入至少再一個水混溶性有機(jī)溶劑浴中，以使有機(jī)溶劑更完全地交換所述多糖材料中的水。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項所述的方法，其中水混溶性有機(jī)溶劑包括C1-C4一羥基醇或C3-C6酮。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項所述的方法，其中所述干燥步驟(d)是在低于一大氣壓下進(jìn)行的。
12.用上述任何一項權(quán)利要求所述的方法獲得的基本上水不溶性的多糖海棉。
13.包含權(quán)利要求12的基本上水不溶性多糖海棉的創(chuàng)傷敷料或植入物。
14.基本上如同上文的實施例1-7，9，10或11所述的方法或多糖海棉。
全文摘要
本發(fā)明提供制備多糖海綿的方法,和通過該方法獲得的海綿。所述方法包括下述步驟:(a)提供可溶性多糖在水中的溶液;(b)將溶液冷凍;(c)用水溶性有機(jī)溶劑例如異丙醇處理,以便用所述溶劑交換冷凍溶液中的水;和(d)干燥所得多糖物料。該有機(jī)溶劑含有交聯(lián)劑例如氯化鈣,使得多糖在溶劑交換步驟(c)中為水不溶性的。所得材料比冷凍干燥的多糖海綿更舒適和不易脆裂。
文檔編號C08J9/26GK1182753SQ9712158
公開日1998年5月27日 申請日期1997年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月28日
發(fā)明者C·A·海內(nèi)思, E·羅里梅爾 申請人:莊臣及莊臣醫(yī)藥有限公司