專利名稱：藥物磁響應(yīng)載體及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療腫瘤、特別是癌癥的藥物磁響應(yīng)載體及及其生產(chǎn)方法。
目前，在惡性腫瘤的治療中，化療仍然是一種主要的臨床療法之一，由于這種方法是全身性治療，而且化療藥物的毒付作用大，無法控制壞死范圍，因而在治療過程中病人會產(chǎn)生嚴重的藥物反應(yīng)，常使治療中斷。為了消除化療過程中的這種弊端，人們設(shè)想將抗癌藥物結(jié)合到載體上再輸送到病灶部位來治療腫瘤。因此，在已有技術(shù)中，出現(xiàn)了用外加磁場治療腫瘤的方法，該種方法的具體做法是用外加磁場控制服入體內(nèi)的藥物磁響應(yīng)載體停留在腫瘤部位，并讓載體所攜帶的藥物緩慢釋放作用在腫瘤上。這樣，可以減少藥物對其它組織的侵害。由于這種方法比起全身性給藥的毒付作用小得多，故逐漸被醫(yī)界重視。因此，研制出合適的藥物磁響應(yīng)載體就成為實現(xiàn)這種療法的關(guān)鍵因素。例如中國專利CN1050504A提供了一種磁性藥物載體，它以阿拉伯膠和水解明膠作為高分子骨架材料，并用該高分子骨架材料包裹磁性材料和藥物，制成一種緩釋的微型膠粒。當這種膠粒進入人體后，在外加磁場的作用下，可迅速到達腫瘤部位，然后膠粒逐漸溶解。隨著膠粒的溶解，其中的藥物逐漸釋放出，并作用在腫瘤上，其高分子骨架材料可被人體吸收，磁性材料一小部位被人體吸收，多余的通過皮膚、腸道、膽汁、尿、汗等排出體外。這種磁響應(yīng)載體的主要缺點是膠粒溶解時，磁性材料也隨之裸露出來，由于鐵磁物質(zhì)對人體的粘膜刺激相當利害，故直接與人體接觸會產(chǎn)生毒付作用。該技術(shù)對這一問題也很重視，首先限定了鐵磁材料的用量，即整個療程全部所用的含鐵量不超過貧血病人的常規(guī)補鐵總量；其次，考慮到鐵磁性粒子要被人體吸收和全身性排泄，限定了鐵磁性粒子的直徑大小要小于30μmm以下，約為紅血球直徑的三百分之一。上述兩點限定只能降低鐵磁材料對人體的毒付作用，而不能完全消除。所以，在應(yīng)用這種藥物磁響應(yīng)載體時，其毒付作用仍然是人們擔心的問題。為了克服上述缺點，中國專利CN1097338提供了一種藥物磁響應(yīng)載體。它設(shè)想用醫(yī)用高分子聚合物包裹磁性材料微粒，制成一種不溶解的磁響應(yīng)載體，并使該載體表面具有吸附藥物的功能。用該載體攜帶藥物，在外加磁場的作用下，通過消化道達到病灶部位。當藥物作用完后，撤去外加磁場，載體不溶解可沿消化道排出。這樣，載體中的磁響應(yīng)物質(zhì)始終包裹在載體內(nèi)，不與人體接觸，可以徹底避免鐵磁物質(zhì)對人體的不良反應(yīng)。這種載體僅限于治療消化道腫瘤，如咽癌、喉癌、腸癌、胃癌、肝癌等。雖然它的適用范圍較窄，但徹底消除鐵磁物質(zhì)的毒付作用是它的優(yōu)勢，在治療消化道腫瘤方面比起上述緩釋膠粒型載體要優(yōu)越。但是，遺憾的是它只是一種設(shè)想，而無具體的實施方案。
本發(fā)明的目的是針對已有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種不溶解的藥物磁響應(yīng)載體及其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的解決方案如下一、藥物磁響應(yīng)載體由磁響應(yīng)材料的微粒和醫(yī)用高分子聚合物組成，其關(guān)鍵是所述的醫(yī)用高分子聚合物是由苯乙稀和二乙稀苯聚合而成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在該交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有磁響應(yīng)材料的微粒。
二、上述藥物磁響應(yīng)載體的生產(chǎn)方法，其用料配方和生產(chǎn)工序如下1.用料配方苯乙稀 48.8克二乙稀苯(濃度52.54％)15.2克去離子水 500毫升明膠 5克引發(fā)劑 0.8克聚苯乙稀16克磁性材料40克次甲基蘭(0.1％水溶液) 5毫升2.生產(chǎn)工藝2.1配制分散相按配方取明膠、次甲基蘭和去離子水，先將明膠溶解，然后和次甲基蘭一起加入去離子水中攪拌均勻，并升溫至40～45℃，制成分散相待用；2.2配制單體按配方取苯乙稀、二乙稀苯、聚苯乙稀和引發(fā)劑及磁性材料，將苯乙稀和二乙稀苯混合，再加入聚苯乙稀和引發(fā)劑，攪拌均勻，使單體產(chǎn)生微聚，或者直接加入引發(fā)劑，攪拌均勻，加熱至75～85℃，使單體產(chǎn)生微聚，然后加入磁性材料攪拌均勻，使磁性材料在單體中均勻分散；2.3懸浮聚合將配好的單體加入分散相中進行懸浮聚合反應(yīng)，得到黑色圓球顆粒；2.4二次聚合2.4.1另配單體；按配方另取苯乙稀和二乙稀苯，混合后配成單體；2.4.2另配分散相按配方另取明膠、次甲基蘭和去離子水，然后重復(fù)2.1工序，配成分散相；2.4.3二次聚合反應(yīng)將2.3工序得到的黑色圓球顆粒在另配的單體中浸泡3～5分種后，濾干，再投入另配的分散相中進行第二次聚合反應(yīng)，得到成品。
依照上述生產(chǎn)方法制得藥物磁響應(yīng)載體具有以下優(yōu)點一、具有良好的磁響應(yīng)強度載體的含鐵量可達到50％，對外加磁場具有明顯的磁感應(yīng)強度，用中國專利CN1097338提供的磁導(dǎo)向裝置治療時，該藥物磁響應(yīng)載體可以在消化道內(nèi)移動達到指定位置。
二、具有良好藥物吸附性能由苯乙稀和二乙稀苯聚合形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其上具有大量的微孔，因此，載體能很好地吸附藥物。
三、理化性能穩(wěn)定載體的骨架材料是人工合成的聚合物，它具有不溶解，理化性能穩(wěn)定的特點。經(jīng)第四軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院中心實驗室的實驗，該載體分別在酸、堿、胃液中處理后，都得到性能穩(wěn)定的結(jié)論。這樣，保證了載體在藥物作用完后，順利地沿消化道排出。
四、無毒、無致敏性質(zhì)、無致癌作用載體所采用的苯乙稀-二乙稀苯共聚物是一種醫(yī)用高分子聚合物，經(jīng)第四軍醫(yī)大學臨床藥理臨床藥學研究中心的急性毒性實驗結(jié)果表明，無毒。該共聚物在用于合成降鉀樹脂和降磷樹脂時，經(jīng)天津勞動衛(wèi)生研究所毒理實驗也表明，無毒、無致敏性質(zhì)、無致癌作用(參見《離子交換與吸附》1985年第一期第29頁)。
五、結(jié)構(gòu)嚴緊從結(jié)構(gòu)剖析結(jié)果看出，由于進行了二次聚合，使一次聚合的黑色圓球外均勻包裹了一層很薄的二次聚合物，在顯微鏡下可以很清楚地觀察到這一透明薄層。這一薄層形成了對一次聚合圓球顆粒的保護與隔離，使得一次聚合物中的磁性材料不脫落、且不與人體接觸。
六、該種載體的問世，使磁場治療腫瘤的方法可以安全應(yīng)用于治療消化道腫瘤，徹底消除磁性物質(zhì)對人體的毒付作用。
其生產(chǎn)方法的優(yōu)越性在于采用了二次聚合，使磁性材料微粒被包裹、隔離，保證了磁性材料微粒不脫落、不與人體接觸。
下面根據(jù)實施例詳細說明其制作過程。
一、用料配方與解決方案相同。其中劑引發(fā)采用過氧化苯甲?；蚺嫉?，磁性材料采用鐵粉。
二、生產(chǎn)工序1.配制分散相在燒瓶中加入去離子水，將溶好的明膠和次甲基蘭一起加入離子水中，攪拌升溫至40℃。
2.配制單體將苯乙稀和二乙稀苯混合后加入聚苯乙稀和引發(fā)劑，攪拌均勻，使苯乙稀和二乙稀苯單體產(chǎn)生微聚，然后再加入鐵粉攪拌均勻。為了使鐵粉在單體中均勻分散，加入少量的聚苯乙稀，使單體微聚后，溶液變稠，則鐵粉就能更好地分散于單體中而不至于下沉。
3.懸浮聚合用漏斗將配好單體緩慢向分散相中滴加，同時攪拌，并根據(jù)所要求的粒度調(diào)整攪拌速度，加完后，打好粒度，升溫，在80℃反應(yīng)2小時，在90℃反應(yīng)5小時，最后用熱水洗滌，得到黑色的圓球、烘干、分篩。所得到圓球的粒度大小一般控制在0.3～0.9mm之間，使之容易排出體外。
4.二次聚合另配單體和分散相與解決方案同。將得到的黑色圓球顆粒在另配的單體中浸泡5分種后，濾干，再投入另配的分散相中進行第二次聚合反應(yīng)，即升溫，在80℃反應(yīng)2小時，在90℃反應(yīng)5小時，最后得到所需的磁響應(yīng)載體。
所得的磁響應(yīng)載體一般按照1∶4的重量比與藥物壓成片狀，所攜帶的藥物可以是氟尿嘧啶，阿霉素等。
通過上述實施例可以看出，本載體的產(chǎn)生方法還具有原料易得價廉，方法簡單易行的優(yōu)點，易于廣泛應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.藥物磁響應(yīng)載體，由磁響應(yīng)材料的微粒和醫(yī)用高分子聚合物組成，其特征是所述的醫(yī)用高分子聚合物是由苯乙稀和二乙稀苯聚合而成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在該交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有磁響應(yīng)材料的微粒。
2.上述藥物磁響應(yīng)載體的生產(chǎn)方法，其特征是2.1用料配方苯乙稀 48.8克二乙稀苯(濃度52.54％) 15.2克去離子水500毫升明膠5克引發(fā)劑 0.8克聚苯乙稀16克磁性材料40克次甲基蘭(0.1％水溶液) 5毫升2.2生產(chǎn)工藝2.2.1配制分散相按配方取明膠、次甲基蘭和去離子水，先將明膠溶解，然后和次甲基蘭一起加入去離子水中攪拌均勻，并升溫至40～45℃，制成分散相待用；2.2.2配制單體按配方取苯乙稀、二乙稀苯、聚苯乙稀和引發(fā)劑及磁性材料，將苯乙稀和二乙稀苯混合，再加入聚苯乙稀和引發(fā)劑，攪拌均勻，使單體產(chǎn)生微聚，或者直接加入引發(fā)劑，攪拌均勻，加熱至75～83℃，使單體產(chǎn)生微聚，然后加入磁性材料攪拌均勻，使磁性材料在單體中均勻分散；2.2.3懸浮聚合將配好的單體加入分散相中進行懸浮聚合反應(yīng)，得到黑色圓球顆粒；2.2.4二次聚合2.2.4.1另配單體按配方另取苯乙稀和二乙稀苯，混合后配成單體；2.2.4.2另配分散相按配方另取明膠、次甲基蘭和去離子水，然后重復(fù)2.1工序，配成分散相；2.2.4.3二次聚合反應(yīng)將2.3工序得到的黑色圓球顆粒在另配的單體中浸泡3～5分種后，濾干，再投入另配的分散相中進行第二次聚合反應(yīng)，得到成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物磁響應(yīng)載體及其生產(chǎn)方法，該載體以苯乙烯和二乙烯苯的共聚物作為高分子骨架材料，內(nèi)含有磁響應(yīng)物質(zhì)。生產(chǎn)工藝采用了二次聚合，使得一次聚合物中的磁性物質(zhì)得到二次聚合層的隔離，因此磁性物質(zhì)不脫落，不與人體接觸，避免了磁性物質(zhì)對人體的不良反應(yīng)。該載體理化性能穩(wěn)定，在藥物作用完畢后，可順利排出體外。
文檔編號C08F212/00GK1159351SQ9611863
公開日1997年9月17日 申請日期1996年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月12日
發(fā)明者田曉軍, 童有成, 孫曉瓏 申請人:西安電力樹脂廠