專利名稱:在二氫麥角酸的1-位氮原子上的烷基化作用的制作方法
普遍為有機合成化學家所采用的烷化吲哚標準工藝需要在正常的烷化過程中使用一種烷基鹵化物。但這工藝僅適用于帶少量或沒有位阻的低級烷基。當烷基囟化物變成多取代或受立體位阻，消除烯烴反應(yīng)非常普遍，在很多情況下甚至成為最主要的反應(yīng)。參考如Lipshutz等人在《美國化學學會志》第103期，7672至7674頁(1981)和Veeravagu等人在《美國化學學會志》第86期，3072至3075頁(1964)。
烷化吲哚的氮原子的方法繁多，Cardillo等人在《四面體》第23卷，3771至3783頁(1967)和Kikuguwa等人在《合成》第461至462頁(1981)揭示了使用各種鹵化衍生物進行吲哚的N-烷基化作用的方法。Plieninger在《Chem.Ber.》第87期，127至128頁(1954)揭示了利用芐基氯和芐基-對-甲苯磺酸酯進行吲哚的烷基化作用。Shirley等人在《美國化學學會志》第75期，375至378頁(1953)揭示了一個通過吲哚與甲基-對-甲苯磺酸酯反應(yīng)合成1-甲基吲哚的合成方法。這些方法沒有涉及那些易被去除、較復(fù)雜的基質(zhì)或取代基。
使用烷基鹵化物或硫酸鹽對麥角靈進行烷基化是已知的。美國專利號3，183，234和3，580，916揭示了在液氨中，在酰胺鈉和烷基化試劑存在時，對二氫麥角酸進行烷基化的方法。但這方法提供的可再生產(chǎn)的產(chǎn)量較本發(fā)明低。
本發(fā)明容許使用取代苯磺酸酯對帶有立體位阻烷基的二氫麥角酸1-位上的氮原子進行烷基化，使用取代的苯磺酸酯減低競爭的消除反應(yīng)的速率，這種反應(yīng)產(chǎn)生了不希望有的烯烴衍生物。
本發(fā)明提供了一個二氫麥角酸的1位氮原子上烷基化的方法。更具體來說，本發(fā)明是關(guān)于分子式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R1是C3-C8烷基，-CH2-C2-C4鏈烯基、炔丙基、C3-C8環(huán)烷基或C1-C5烷基取代的C3-C8環(huán)烷基，包括在堿存在的情況下用分子式(Ⅲ)的取代苯磺酸酯處理一個分子式Ⅱ的化合物。
其中的R1的定義如上，R2是氫、溴、甲基或硝基。
在上述分子式中，「C3-C8烷基」代表一個帶3至8個碳原子的直鏈或支鏈的伯或仲烷基鏈。C3-C6烷基的例子包括正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、正-戊基、仲-己基、正-庚基，導(dǎo)辛基等。
「-CH2C2-C4」代表至少帶一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的伯或仲鏈烯基。典型的-CH2C2-C4鏈烯基包括烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
C3-C8環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
C1-C5烷基取代C3-C8環(huán)烷基代表了C3-C8環(huán)烷基具有帶1至5個碳原子的一個或多個伯或仲烷基，屬于這類的有2-甲基環(huán)丙基，1-環(huán)丙基甲基，2-甲基環(huán)丁基，2，3-二甲基環(huán)戊基甲基，2，5-二乙基環(huán)辛基等。
盡管本發(fā)明各方面均是可行的，但仍具有較好的特性，R1最好是C3-C8烷基和尤其是異丙基，R2最好是甲基。本方法其他較佳的特性于下文列述。
本發(fā)明的方法是涉及在有合適的堿和合適的溶劑的情況下使用苯磺酸鹽衍生物對二氫麥角酸1-位的氮原子進行N-烷基化作用。
適用于本方法的堿有多種。較好的是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉和尤其是氫氧化鉀。堿通常在反應(yīng)混合物中出現(xiàn)，堿的等摩爾量與原料物質(zhì)的比例為每摩爾當量的原料物質(zhì)約有十個或十個以上摩爾當量的堿。反應(yīng)混合物中的堿含量最好為每摩爾原料物質(zhì)有約2至7當量的堿。
本方法亦可應(yīng)用苯磺酸酯衍生物。這種化合物在反應(yīng)混合物的份量為每摩爾當量原料物質(zhì)約1.0至3.0摩爾當量，較好是每摩爾當量原料約有1.2至2.0摩爾當量烷化試劑，更好是1.5摩爾當量。
適用于本方法的溶劑很多，這些溶劑必須是對質(zhì)子惰性的，并包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜或四氫呋喃。原料在溶劑的濃度沒有嚴格規(guī)定，但最好是使用足夠量的溶劑使原料處于溶液狀態(tài)或有略微過量，但不必使用大量溶劑。
在溫度為約15℃至100℃，最好是約20℃至40℃的條件下進行12至24小時，本方法便大致完成。
當本發(fā)明的方法完成后，產(chǎn)品可以按標準程序分離。通常，把水加進反應(yīng)混合物。然后用一種不溶于水的有機溶劑，例如二氫甲烷或乙酸乙酯，或?qū)⑵溥^濾，用一種酸，如乙酸或鹽酸把水相的pH調(diào)整至約6。一般來說，冷卻水相以幫助固體沉淀，并以真空過濾方法收集沉淀后的固體。如有需要可用標準的技術(shù)進一步純化分離的產(chǎn)品，如用甲醇或乙酸乙酯等普通溶劑進行重結(jié)晶，或用硅膠或氧化鋁作吸附柱進行色譜分離法。
本方法能生產(chǎn)高收率的N-取代的二氫麥角酸衍生物和提供符合高純度的產(chǎn)品，所以，可用該化合物來制備生物活性化合物而無需進行昂貴的純化過程。
本方法所生產(chǎn)的化合物最好用于合成多種化合物(如治療人類機能紊亂的藥物)的中間體?；衔锝?jīng)酯化后轉(zhuǎn)成二氫麥角酸酯可阻斷5HT2-受體的，而不影響α-受體，所以該化合物的作用極具選擇性。這些化合物有潛在作用可用于治療主要因循環(huán)血清過剩所引起的疾病，這些疾病包括高血壓、神經(jīng)性食欲缺乏、抑郁癥、躁狂、類癌瘤綜合病征、偏頭痛和血管痙攣。
在本發(fā)明中用作原料的化合物已為人知，并可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備。9，10-二氫麥角酸是一種已知化合物。苯磺酸鹽衍生物可在市面上購買或用本技術(shù)的標準方法制備。參考如Edgell等人在《美國化學學會志》第77期(1955)4899至4902頁和《有機合成》合訂本第3卷，第366至367頁。
以下的實施例進一步說明本發(fā)明的方法。但這些實施例不是用以限制本發(fā)明范圍，所以不應(yīng)視為本發(fā)明范圍的限制。
實施例11-(1-乙基丙基)-6-甲基麥角靈-8-羧酸的合成把1克(3.4毫摩爾)純度為92%的9，10-二氫麥角酸，1.03克(15.8毫摩爾)純度為86%的粉狀氫氧化鉀和15毫升N，N-二甲基甲酰胺加入一個容量為50毫升的三頸圓底燒瓶中。攪拌混合物直至固體溶解為止，然后加入1.79克(7.4毫摩爾)對-甲苯磺酸，1-乙基丙基酯。在室溫下把反應(yīng)混合物攪拌19小時，然后加入35毫升的水。用去離子的水把反應(yīng)混合物沖入一個容量為250毫升的愛倫美氏燒瓶內(nèi)，用50毫升二氯甲烷洗滌混合物。水層被分離后，用氯化鈉水溶液飽和，再用二氯甲烷洗滌。乳化后的水層和第二次的有機層合并，并把pH調(diào)整至6。分離出有機層后，用真空過濾。用二氯甲烷洗滌制得的固體，用真空方法干燥，制得0.66克標題化合物。經(jīng)過高壓液相色譜分析法測定，固體的純度為96.8%。mp＝187°-189℃。準確質(zhì)量理論值，341.22290;實測值，341.22261。
實施例2
1-(1-乙基丙基)-6-甲基麥角靈-8-羧酸的合成把10.0克(33.9毫摩爾)純度為92%的9，10-二氫麥角酸，10.3克(158毫摩爾)純度為86%的粉狀氫氧化鉀和75毫升N，N-二甲基甲酰胺加入一個容量為250毫升的三頸圓底燒瓶中。攪拌混合物直至固體組份完全溶解為止，然后加入17.9克(73.9毫摩爾)對-甲苯磺酸，1-乙基丙基酯。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物并過夜，然后加入300毫升去離子的水。過濾混合物，把1N鹽酸加進濾液直至pH調(diào)至約6.5。用真空方法收集沉淀固體，并用水洗凈以制得6.9克1-(1-乙基丙基)-6-甲基麥角靈-8-羧酸。對比于準確參考標準固體由薄層色譜分析測定，該方法使用氯仿∶甲醇∶醋酸(比例為18∶6∶1，V;V∶V)作為溶劑系統(tǒng)。把實施例1和2的產(chǎn)品結(jié)合，制得7.6克固體，從甲醇重結(jié)晶并在真空中乾燥后得2.1克預(yù)期產(chǎn)品，產(chǎn)品的純度為95.6%，由對比于準確參考標準的高效液相色譜分離法(HPLC)測定。
實施例3(8β)-1-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基麥角靈-8-羧酸的合成把1.0克(3.39毫摩爾)純度為92%的9，10-二氫麥角酸，1.2克(18.5毫摩爾)純度86%粉狀氫氧化鉀和15毫升二甲基亞砜(DMSO)加入容量50毫升的三頸圓底燒瓶中。攪拌反應(yīng)混合物直至所有固體成份溶解后，加入1.0克(4.43毫摩爾)的對-甲苯磺酸，環(huán)丙基甲基酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物22小時，然后加進200毫升冰水。用50毫升乙酸乙酯洗滌溶液，用冰酯酸酸化水相。用真空方法收集生成的固體后，用水沖洗，真空干燥后可得0.71克標題化合物，純度為98.4%(經(jīng)高壓液相色譜測定)。準確質(zhì)量理論值324.1828;實測值324.1834。
實施例41-(1-甲基乙基)-6-甲基-麥角靈-8-羧酸的合成把15.0克(50.8毫摩爾)純度為92%的9，10-二氫麥角酸，18.08克(277.7毫摩爾)純度為86%粉狀氫氧化鉀和150毫升二甲基亞砜(DMSO)加入一個容量為250毫升的三頸圓底燒瓶。攪拌混合物約15分鐘，用約十分鐘的時間把14.3克(66毫摩爾)的對-甲苯磺酸，1-甲基乙基酯逐滴加入反應(yīng)混合物。在室溫下攪拌混合物24小時，然后注入750毫升冰水。用150毫升乙酸乙酯沖洗混合物，把水層分離，用冰醋酸把pH調(diào)至5?；旌衔镌诶鋮s器內(nèi)冷卻，用真空過濾法收集沉淀固體。用水洗滌固體，然后在真空中干燥，可得12.8克標題化合物。第二次得到所希望的化合物產(chǎn)量為0.82克。經(jīng)高壓液相色譜分析法測定，第一次產(chǎn)量的純度為99.6%，第二次產(chǎn)量的純度為98.8%。準確質(zhì)量理論值312.18378;實測值312.18485。
實施例51-(1-乙基丙基)-6-甲基-麥角靈-8-羧酸的合成把11.72克(180.0毫摩爾)純度為86%的粉狀氫氧化鉀，10.0克(33.9毫摩爾)純度為92%的9，10二氫麥角酸和150毫升二甲基亞砜(DMSO)加進一個容量為500毫升的三頸圓底燒瓶。在室溫下攪拌混合物15分鐘，然后加進10.3克(42.6毫摩爾)對-甲苯磺酸，1-乙基丙基酯。該混合物在室溫下攪拌19小時，然后加進1000毫升冰水。用250毫升乙酸乙酯分兩次洗滌，并用冰醋酸把水層的pH調(diào)至5。冷卻混合物，用真空過濾法收集沉淀固體。在真空下干燥固體，制得7.94克1-(1-乙基丙基)-6-甲基麥角靈-8-羧酸。第二次產(chǎn)量為0.9克。第一次產(chǎn)品的純度為96.7%而第二次產(chǎn)品純度則為96%?？偖a(chǎn)量為72.1%。產(chǎn)品的性質(zhì)由對比于準確參考標準的薄層色譜分析法測定。
實施例61-環(huán)戊基-6-甲基麥角靈-8-羧酸的合成把10.0克(33.9毫摩爾)純度為92%的9，10-二氫麥角酸，11.72克(180.0毫摩爾)純度為86%的粉狀氫氧化鉀和150毫升的二甲基亞砜加入一個500毫升的三頸圓底燒瓶中攪拌混合物15分鐘，加進10.22克(42.6毫摩爾)對-甲苯磺酸，環(huán)戊基酯。在室溫下攪拌混合物20小時，再加入3.11克(13.0毫摩爾)對-甲苯磺酸，環(huán)戊基酯。再攪拌混合物2小時，注入750毫升冰水。用每份為200毫升的乙酸乙酯洗滌混合物兩次，用冰醋酸把含水相的pH降低至約5。冷卻混合物，用真空過濾法收集沉淀固體。用水洗滌固體后，在真空下干燥，制得10.05克純度為96.3%的標題化合物。產(chǎn)量為85.2%。準確質(zhì)量理論值339.20725;實測值339.20633。
權(quán)利要求
1.一種制備分子式(I)的化合物的方法 其中R1是C3-C8烷基，-CH2C2-C4鏈烯基，炔丙基，C3-C8環(huán)烷基或C1-C5烷基取代C3-C8環(huán)烷基；其中包括在堿存在的情況下，分子式(Ⅱ)化合物 與分子式(Ⅲ)的有取代基的苯磺酸酯反應(yīng)， 其中R1如上述定義，R2是氫、溴、甲基或硝基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中的堿是氫氧化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其中的R1是C3-C8烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1至3任何一項的方法，其中的R1是異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1至4任何一項的方法，其中的R2是甲基。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于一個用有取代基的苯磺酸酯衍生物對二氫麥角酸的N-烷基化作用的方法。
文檔編號C07D457/04GK86106720SQ86106720
公開日1987年4月1日 申請日期1986年9月30日
發(fā)明者吉福德·珀內(nèi)爾·馬宗尼 申請人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan