專利名稱：一種甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及注射液的制備方法，具體地說是甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方 法。
背景技術：
甲磺酸二氫麥角堿注射液是由等量的二氫麥角可寧、二氫麥角汀和α β-二氫 麥角隱亭甲磺酸鹽組成的混合物為主藥制成的注射劑。其主要用于腦動脈硬化癥、腦 卒中后遺癥、腦震蕩后遺癥、老年人退化性腦循環(huán)障礙及老年癡呆等疾病引起的頭痛、 頭暈、注意力不集中、記憶力減退、憂郁、情緒不穩(wěn)、疲勞、輕度神經錯亂、食欲不振 等。也可用于動脈痙攣，動脈內膜炎，偏頭痛及血管性頭痛等周圍血管?。灰约叭毖?腦血管病、腦供血不足、外周血管性疾病。鑒于甲磺酸二氫麥角堿注射液療效確切，且 毒副作用較小，因此受到臨床及患者的廣泛青睞。然而由于甲磺酸二氫麥角堿水溶液不 穩(wěn)定，生產制備工藝難以有效控制注射液的澄明度以及藥液中的有關物質，因此產品質 量極不穩(wěn)定。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是要提供一種可有效控制甲磺酸二氫麥角堿注射液產品質量穩(wěn) 定性的生產制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所提供的甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法包括以下步驟(a)取甲磺酸二氫麥角堿(主藥)，加入主藥重量的10 20%的助溶劑，攪拌均 勻。加少許注射用水溶解后，再加入水溫控制在5 8°C的預配體積的注射用水，攪拌 15 20分鐘；(b)調節(jié) pH 至 3.0 4.0 ；(C)加入0.1 0.25%的活性炭，攪拌20 30分鐘，過濾，脫炭；(d)用截留分子量為5000 10000的超濾設備超濾；(e)灌裝、滅菌。在生產過程中，人們發(fā)現(xiàn)甲磺酸二氫麥角堿的水溶液不穩(wěn)定，且隨制備工藝中 溶媒溫度的升高而進一步加重。但現(xiàn)有技術中一般即使采用低水溫配制，也只能采用 20 40°C水溫進行溶解，而在該條件產品質量的穩(wěn)定性仍不理想。但如果進一步降低水 溫，其溶解度又受到限制。本發(fā)明采用低溫加適量助溶劑的方式，既克服了溶媒水溫對產品穩(wěn)定性的影 響，又克服了甲磺酸二氫麥角堿在低溫條件下難以溶解的問題。由此有效保證了產品質 量的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所述的助溶劑可選用注射用輔料吐溫-80或乙二胺。本發(fā)明方法中(b)調節(jié)pH至3.0 4.0，可采用鹽酸等適宜制備注射液的酸液調節(jié)，但優(yōu)選甲磺酸。以此可進一步提高所制注射液的澄明度。所述(d)步優(yōu)選采用截留分子量為10000的超濾設備超濾。以更有效地抑制有 關物質的含量。另外，針對甲磺酸二氫麥角堿注射液在存儲過程中隨著時間的增加，制劑出現(xiàn) 澄明度降低、主藥含量降低、有關物質的含量增高的現(xiàn)象，特別對安瓿的滅菌處理進行 了改進，即在灌裝前對安瓿進行滅菌，其滅菌溫度曲線為250士 10°C，15 20分鐘； 350士 10°C，30 40分鐘；250士 10°C，15 20分鐘。由此保證了甲磺酸二氫麥角堿注 射液在存儲過程的良好穩(wěn)定性。
具體實施例方式以下結合具體實施例以及試驗對比例進一步詳述本發(fā)明方法，但其并非是對本 發(fā)明的限制。實施例1工藝配方主藥為等量甲磺酸二氫麥角可寧、甲磺酸二氧麥角汀和(甲磺酸二氫-α-麥 角隱亭\甲磺酸二氫-β-麥角隱亭(2 1))共300mg，吐溫-8030mg;注射用水加至 1000ml,甲磺酸適量。制備過程在無菌制備環(huán)境下，在稱取標示量規(guī)定的主藥，加入吐溫_80 30mg，攪勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%預配體積的注射用水，水溫控制在5°C；攪拌20分 鐘；用符合藥理規(guī)定的甲磺酸調節(jié)藥液的pH值至3.0 4.0之間，然后補足注射用水的體 積。按藥液體積的0.2% (g/ml)加入針用活性炭，攪拌30分鐘后通過壓濾機進行脫炭， 經過精濾除炭后，再經0.22 μ m的微孔濾膜精濾，而后利用截留分子量為10000的超濾設 備超濾，灌裝，10(TC蒸汽流通滅菌。在灌裝前對安瓿進行滅菌，其滅菌溫度曲線為250 士 10°C，20分鐘； 350士 10°C，30 分鐘；250士 10°C，15 分鐘。實施例2主藥為等量甲磺酸二氫麥角可寧、甲磺酸二氧麥角汀和(甲磺酸二氫-α-麥 角隱亭\甲磺酸二氫-β-麥角隱亭(2 1))共300mg，吐溫-80 60mg;注射用水加至 1000ml,稀鹽酸適量。制備過程在無菌制備環(huán)境下，在稱取標示量規(guī)定的主藥，加入吐溫_80 60mg，攪勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%預配體積的注射用水，水溫控制在8°C；攪拌20分 鐘；用符合藥理規(guī)定的鹽酸調節(jié)藥液的pH值至3.0 4.0之間，然后補足注射用水的體 積。按藥液體積的0.1%加入針用活性炭，攪拌30分鐘后通過壓濾機進行脫炭，經過精 濾除炭后，利用截留分子量為5000的超濾設備超濾，灌裝，100°C蒸汽流通滅菌。實施例3工藝配方與實施例1相同。制備過程
在無菌制備環(huán)境下，在稱取標示量規(guī)定的主藥，加入吐溫_80 30mg，攪勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%預配體積的注射用水，水溫控制在6°C；攪拌20分 鐘；用符合藥理規(guī)定的甲磺酸調節(jié)藥液的pH值至3.0 4.0之間，然后補足注射用水的 體積。按藥液體積的0.25% (質量體積比)加入針用活性炭，攪拌30分鐘后通過壓濾機 進行脫炭，利用截留分子量為5000的超濾設備超濾，灌裝，100°C蒸汽流通滅菌。對比例1工藝配方與實施例1相同。制備過程在無菌制備環(huán)境下，在配料罐中加入約85%預配體積、水溫為40°C注射用水， 加入標示量規(guī)定的主藥以及助溶劑，攪拌均勻，用符合藥理規(guī)定的鹽酸調節(jié)藥液的pH值 至3.4，然后補足注射用水的體。按藥液體積的0.2%加入針用活性炭，攪拌30分鐘后通 過壓濾機進行脫炭，經過精濾除炭后，灌裝，10(TC蒸汽流通滅菌。對比例2工藝配方與實施例1相同。制備過程在無菌制備環(huán)境下，在配料罐中加入約85%預配體積、水溫為30°C注射用水， 加入標示量規(guī)定的主藥、助溶劑攪拌均勻，用符合藥理規(guī)定的鹽酸調節(jié)藥液的pH值至 3.4，然后補足注射用水的體。按藥液體積的0.2%加入針用活性炭，攪拌30分鐘后通過 壓濾機進行脫炭，經過精濾除炭后，灌裝，10(TC蒸汽流通滅菌。試驗例測試樣品實施例1、實施例2、實施例3、對比例1、對比例2分別所制的5個批次各1000 支甲磺酸二氫麥角堿注射液。儀器及試劑儀器Waters 600高效液相色譜儀，2487紫外檢測器，717p Ius自動進樣器。甲
磺酸二氫麥角堿精制原料(開封康諾藥業(yè)有限公司生產銷售，純度99.9%)，乙腈為色譜 純，水為純水，其余均為分析純。含量以及有關物質測定方法按照《中國現(xiàn)代藥物應用》2008年9月第2卷第17期第7 8頁《HPLC法測 定甲磺酸二氫麥角堿注射液的含量及有關物質》所述方法測定。澄明度的測定方法依據衛(wèi)生部頒布的(90)衛(wèi)藥標字02號《澄明度檢查細則和判斷標準》。試驗對比結果詳見表1、表2。其中表1所顯示的結果為成品1周之間內檢測的數(shù)據。表2所顯示的結果為成 品存儲放置1年時檢測的數(shù)據。澄清度合格標準澄清度< 1號合格，> 2號不合格；有關物質合格標準供樣溶液色譜圖中各雜峰面積總和<對照溶液主成分峰面 積2.0%為合格，否則為不合格。表 權利要求
1.一種甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法其特征在于它包括以下步驟(a)取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入主藥重量的10 20%的助溶劑，攪拌均勻；加 少許注射用水溶解后，再加入水溫控制在5 8°C的預配體積的注射用水，攪拌15 20 分鐘；(b)調節(jié)pH至3.0 4.0；(C)加入0.1 0.25%的活性炭，攪拌20 30分鐘，過濾，脫炭；(d)用截留分子量為5000 10000的超濾設備超濾；(e)灌裝、滅菌。
2.根據權利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法其特征在于在所述 的(b)步為加甲磺酸調節(jié)pH至3.0 4.0。
3.根據權利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法其特征在于在所述 的(d)步為用截留分子量為10000的超濾設備超濾。
4.根據權利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法其特征在于在灌裝 前對安瓿進行滅菌，其滅菌溫度曲線為250士 10°C，15 20分鐘；350士 10°C，30 40 分鐘；250士 10°C，15 20分鐘。
全文摘要
本發(fā)明所提供了一種甲磺酸二氫麥角堿注射液的制備方法包括以下步驟(a)取甲磺酸二氫麥角堿，加入主藥重量的10～20％的助溶劑，攪拌均勻。加少許注射用水溶解后，再加入水溫控制在5～8℃的預配體積的注射用水，攪拌15～20分鐘；(b)調節(jié)pH至3.0～4.0；(c)加入0.1～0.25％的活性炭，攪拌20～30分鐘，過濾，脫炭；(d)用截留分子量為5000～10000的超濾設備超濾；(e)灌裝、滅菌；本發(fā)明方法可明顯提高甲磺酸二氫麥角堿注射液的產品質量，尤其是可明顯提高甲磺酸二氫麥角堿注射液產品質量的穩(wěn)定性。
文檔編號A61P9/10GK102018662SQ20091007548
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月18日 優(yōu)先權日2009年9月18日
發(fā)明者劉書睿, 王志良, 趙霞, 路玉鋒 申請人:華北制藥集團制劑有限公司