專利名稱::甲磺酸二氫麥角堿緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明提供了一種用于治療腦、外周血管病變的緩釋制劑,其主要成分為甲磺酸二氫麥角堿。
背景技術(shù):
:甲磺酸二氫麥角堿是腦血循環(huán)循環(huán)促進(jìn)類藥物,可減少腦血管阻力,增加血流量,改善血液粘滯度,改善受損傷的腦代謝功能,并縮短腦循環(huán)時間。本品能抑制ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性,減少ATP的分解,改善腦細(xì)胞的能量平衡,使葡萄糖的無氧化變成有氧化。從而改善了葡萄糖的利用,使神經(jīng)原的能量增加,電位活力和微循環(huán)改善。本品能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺受體,增強突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)和突觸后受體的剌激作用,改善神經(jīng)傳遞功能。并能阻斷a-受體,緩解血管痙攣,降低血管阻力,因而增加腦組織的血流供應(yīng)和對氧的利用。使腦電圖的a-波頻率加快,振幅加大,從而改善老年人的腦電圖異常。因此,甲磺酸二氫麥角堿對于改善與老年化相關(guān)的精神退化、急慢性腦血管病后遺的功能、智力減退癥狀,以及中輕度血管性癡呆和血管性頭痛具有獨特的作用。甲磺酸二氫麥角堿問世以來,首先用于周圍血管病及高血壓的治療,幾年后用于腦血管障礙及腦功能減退性疾病的治療。近年,科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)它可改善腦血液循環(huán),有很好的腦代謝促進(jìn)作用。甲磺酸二氫麥角堿不僅對愛爾茨默型老年性癡呆有顯著療效,而且對多梗塞型癡呆也有效;對上述兩者混合型老年性癡呆更是首選藥物。美國藥品食品管理局認(rèn)為甲磺酸二氫麥角堿可治療老年病人的14個癥狀頭暈、頭痛,注意力不集中,記憶力減遲,缺乏意砍和主動性,情緒憂郁、不安和恐懼感,疲勞感,情緒不定,食欲減退,與外界脫離,不能照顧自己,日常生活困難以及輕度意識模糊等。尤其令人欣喜的是,長期服用甲磺酸二氫麥角堿能持續(xù)保持顯著療效,而且沒有副作用,表明久服本藥有延緩衰老的作用。該藥能增強已減退的神經(jīng)原能量代謝、改善腦部血液循環(huán)、激活突觸的神經(jīng)傳導(dǎo)功能、抑制血小板凝聚并防止血栓形成,臨床上廣泛用于治療急性缺血性腦血管病、老年性癡呆、卒中后狀態(tài)和大腦外傷后遺癥、高血壓、頸部綜合征、外周血管病(血栓閉塞性脈管炎、雷諾綜合征)、血管性視網(wǎng)膜病變、血管性耳蝸病變、偏頭痛和其他血管性頭痛,取得了很好的療效。不良反應(yīng)小,相對安全,使用方便,且只對病理情況有作用,對正常狀態(tài)無影響,值得臨床推廣應(yīng)用。甲磺酸二氫麥角堿為甲磺酸二氫麥角可寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸a、P_二氫麥角隱亭一定比例的混合物。甲磺酸二氫麥角堿作為改善腦循環(huán)用藥,有著嚴(yán)格的使用方法,必須在飯前后口服,這樣才能達(dá)到有效地改善和控制腦血循環(huán)水平。本發(fā)明研制的甲磺酸二氫麥角堿緩釋片,緩慢釋放10h,每日早晚飯后服用,可達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度,有效地改善和控制腦血循環(huán)水平。本制劑外觀良好,在高溫、高濕條件下穩(wěn)定,可始終保持外觀及主藥釋放速率。本產(chǎn)品制備方法簡單,所用原輔料易得,適宜于工業(yè)大生產(chǎn),具有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種制備工藝簡單可行、療效可靠穩(wěn)定的治療腦、外周血管病變的藥物制劑制備方法。本發(fā)明的藥物制劑為緩釋片。在本發(fā)明中,由甲磺酸二氫麥角堿、一定量的緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。其中,甲磺酸二氫麥角堿用量為0.5mg25mg;緩釋材料為羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K100LV、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K4M、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、EudragitRSIOO、EudragitRUOO、EudragitRS-PO、EudragitU00-55、海藻酸鹽,其中優(yōu)選羥丙甲纖維素K4M,用量為10-80%,優(yōu)選30-60%;;稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇,其中優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素,用量為10-80%,優(yōu)選30-60%;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液,優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液,粘合劑濃度為2-20%,優(yōu)選5-10%;潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量為0.001-1%。本發(fā)明是按片劑制備工藝制成的緩釋片,在外界溫濕度環(huán)境的影響下穩(wěn)定,其制備方法是常規(guī)方法,可以按照制劑學(xué)上常規(guī)制劑技術(shù)制備。具體技術(shù)方案如下取甲磺酸二氫麥角堿過100目篩,甘露醇、微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂過100目篩,備用。取甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻,備用;將聚維酮溶解于70%的乙醇中,加入甲磺酸二氫麥角堿,溶解,混合均勻后,作為含藥物的粘合劑;用含藥物的粘合劑、甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合濕法制粒,顆粒在50攝氏度下干燥,取出后整粒,加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓片。本發(fā)明的制劑具有活性成分吸收好,產(chǎn)品穩(wěn)定,無異味,服用方便、作用平穩(wěn)、療效確切、質(zhì)量可控且副作用小。具體實施例方式實施例1:甲磺酸二氫麥角堿2.甘露醇120g羧甲基淀粉鈉60g羥丙基甲基纖維素(K100LV)50g卡波姆(971PNF)20g硬脂酸鎂2gEudragitRS-PO3gEudragitU00-553g乙醇44g制成1000片制備方法(1)將處方中的EudragitRS-PO和EudragitL100-55溶于處方量的乙醇中做為粘合劑,備用;(2)將主藥甲磺酸二氫麥角堿溶于粘合劑中,備用;(3)將甘露醇、羧甲基淀粉鈉和羥丙基甲基纖維素混合均勻,以含主藥的粘合劑進(jìn)行濕法制粒,16目篩濕整粒,45t:烘干,20目整粒;(4)取部分80目下細(xì)粉同卡波姆混合均勻,再同余下顆?;旌暇鶆颍尤胗仓徭V,混合均勻。(5)、計算片重中間體檢測,進(jìn)行預(yù)壓制片重計算。(6)、壓片選用9#淺凹沖進(jìn)行片劑壓制,壓制過檢測片重及硬度,硬度控制為47kg。2.15.Og120.Og20.Og40.Og65.Og2.Og1000片實施例2:甲磺酸二氫麥角堿聚維酮K30甘露醇(80目)MCC101HPMCK4MHPMCE5硬脂酸鎂共制成制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液,攪拌狀態(tài)下,加入處方量的主藥,待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的甘露醇、MCC101、HPMCK4M、HPMCE5置于濕法制粒機中,低速混合,達(dá)到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態(tài)下,加入配好的黏合劑進(jìn)行濕法制粒,補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉(zhuǎn)移完全,達(dá)到制粒終點后進(jìn)行出料,用20目篩進(jìn)行濕整粒,制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥,快速水份測定儀進(jìn)行監(jiān)測,水份在1%3%范圍內(nèi),即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進(jìn)行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂,混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測,進(jìn)行預(yù)壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進(jìn)行片劑壓制,壓制過檢測片重及硬度,硬度控制為47kg。實施例3:甲磺酸二氫麥角堿聚維酮K30乳糖(80目)HPMCK100MHPMCE5硬脂酸t(yī)2.15.Og28.Og跳Og70.Og2.Og共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液,攪拌狀態(tài)下,加入處方量的主藥,待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乳糖、HPMCK100M、HPMCE5置于濕法制粒機中,低速混合,達(dá)到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態(tài)下,加入配好的黏合劑進(jìn)行濕法制粒,補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉(zhuǎn)移完全,達(dá)到制粒終點后進(jìn)行出料,用20目篩進(jìn)行濕整粒,制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥,快速水份測定儀進(jìn)行監(jiān);可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進(jìn)行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂,混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測,進(jìn)行預(yù)壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進(jìn)行片劑壓制,壓制過檢7kg。實施例4:甲磺酸二氫麥角堿2.聚維酮K3015.Og乳糖(80目)35.OgEudragitRS-PO5.OgHPMCK4M150.Og甲基纖維素20.Og硬脂酸鎂2.Og共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方量的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液,攪拌狀態(tài)下,加入處方量的主藥、EudragitRS-PO,待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乳糖、HPMCK4M、甲基纖維素置于濕法制粒機中,低速混合,達(dá)到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態(tài)下,加入配好的黏合劑進(jìn)行濕法制粒,補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉(zhuǎn)移完全,達(dá)到制粒終點后進(jìn)行出料,用20目篩進(jìn)行濕整粒,制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥,快速水份測定儀進(jìn)行監(jiān)測,水份在1%3%范圍內(nèi),即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進(jìn)行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂,混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測,進(jìn)行預(yù)壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進(jìn)行片劑壓制,壓制過檢測片重及硬度,硬度控制為4,水份在1%3%范圍內(nèi),即測片重及硬度,硬度控制為47kg。實施例5:甲磺酸二氫麥角堿2.聚維酮K3010.0g乙基纖維素15.0g乳糖150.0gHPMCK4M15.0gHPMCE515.0g硬脂酸鎂2.0g共制成1000片制備方法(1)含藥黏合劑的配制取處方』匱的聚維酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液,攪拌狀態(tài)下,加入處方量的主藥,待其全溶后備用。(2)、混合分別取處方量的乙基纖維素、乳糖、HPMCK4M、HPMCE5置于濕法制粒機中,低速混合,達(dá)到混合均勻的目的。(3)、制粒濕法制粒機在運行狀態(tài)下,加入配好的黏合劑進(jìn)行濕法制粒,補加少量的乙醇溶液使黏合劑轉(zhuǎn)移完全,達(dá)到制粒終點后進(jìn)行出料,用20目篩進(jìn)行濕整粒,制得顆粒。(4)、干燥5(TC烘箱干燥,快速水份測定儀進(jìn)行監(jiān)測,水份在1%3%范圍內(nèi),即可停止干燥。(5)、整粒用18目篩進(jìn)行干整粒。(6)、終混顆粒外加處方量的硬脂酸鎂,混合均勻。(7)、計算片重中間體檢測,進(jìn)行預(yù)壓制片重計算。(8)、壓片選用9#淺凹沖進(jìn)行片劑壓制,壓制過檢測片重及硬度,硬度控制為47kg。實施例6:釋放度測定實驗內(nèi)容實施例1與實施例2的緩釋片釋放度的測定釋放介質(zhì)0.lmol/L鹽酸溶液釋放度測定方法照釋放度(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)測定法,采用溶出度測定法第三法裝置,以鹽酸溶液200mL為溶劑,轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘,依法測定,經(jīng)2、6和10小時時,分別取溶液5mL,離心(4000轉(zhuǎn)/分鐘)5分鐘,取上清液作為供試品溶液,并及時補充相同溫度的溶劑5mL。色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pH適用范圍大于8),水-乙腈-三乙胺(80:20:2.5)為流動相,流速1.0mL/min,檢測波長為280nm,理論板數(shù)按甲磺酸二氫麥角隱亭P峰計,應(yīng)不少于IOOO,甲磺酸二氫麥角堿汀峰和甲磺酸二氫麥角隱亭e峰之間的分離度應(yīng)大于1.5。實施例1結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求一種用于治療腦、外周血管病變的緩釋制劑,其主要成分為甲磺酸二氫麥角堿。2.權(quán)利要求l的藥物制劑,其劑型為片劑。3.權(quán)利要求l的藥物制劑,其特征在于甲磺酸二氫麥角堿的含量范圍為0.5mg25mg。4.權(quán)利要求l的藥物制劑,其特征在于其緩釋材料為羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K100LV、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K4M、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、EudragitRS100、EudragitRU00、EudragitRS—P0、EudragitU00—55中的任意一禾中或他們中任選兩種或兩種以上的組合。5.權(quán)利要求l中的藥物制劑,由甲磺酸二氫麥角堿、一定量的緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。其中,甲磺酸二氫麥角堿用量為0.5mg25mg;緩釋材料優(yōu)選羥丙甲纖維素,用量為10-80%,優(yōu)選30-60%;稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇,其中優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素,用量為10-80%,優(yōu)選30-60%;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液,優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液,粘合劑濃度為2-20%,優(yōu)選5-10%;潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量為0.001-1%。6.權(quán)利要求1的藥物制劑的制備方法,其工藝為取甲磺酸二氫麥角堿過100目篩,甘露醇、微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂過100目篩,備用;取甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻,備用;將聚維酮溶解于70%的乙醇中,加入甲磺酸二氫麥角堿,溶解,混合均勻后,作為含藥物的粘合劑;用含藥物的粘合劑、甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合濕法制粒,顆粒在50攝氏度下干燥,取出后整粒,加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓片。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于治療腦、外周血管病變,含有甲磺酸二氫麥角堿緩釋片的制備方法。該緩釋片包含甲磺酸二氫麥角堿、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑;制備方法為將甲磺酸二氫麥角堿先溶到粘合劑溶液中,再將溶液加入到混合均勻的其他輔料中,濕法制粒,干燥、壓片,即得。該緩釋片能緩慢釋放10h,外觀良好,性質(zhì)穩(wěn)定,服用方便。文檔編號A61P9/00GK101756985SQ20081018103公開日2010年6月30日申請日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者侯鵬,宋志濤,張培龍,張小華,曹大鵬,朱音,石和鵬申請人:揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司