專利名稱:四羥二氫蒽醌的合成法的制作方法
本發(fā)明為1，4，5，8-四羥-2，3-二氫蒽醌(Ⅳ)的合成法。(Ⅳ)是合成蒽醌類抗癌藥(如Mitoxantrone)及蒽醌類染料的關(guān)鍵中間體。
從現(xiàn)有文獻中，有下列專利報導(dǎo)(Ⅳ)的合成1.Ger.533，340(1930)。2.Fr.713，334(1931);Fr.714，848(1931)3.USSR.230，188(1968)，USSR.266，777(1970)，USSR.802，261(1981)。這些專利的合成方法歸納如下
本發(fā)明的目的在于利用不同原料，通過不同途徑合成蒽醌類抗癌藥或染料的關(guān)鍵中間體(Ⅳ)。我們通過Ⅳ已成功地合成了廣譜抗癌新藥Mitoxantrone，并證明其臨床療效和毒性與其它法所合成的完全一致。本法原料易得，方法簡便，生產(chǎn)成本較低。
本發(fā)明以1，4，5，8-四氯蒽醌為原料，采用下列路線合成(Ⅳ)，尚未見文獻報導(dǎo)過。
可供參考的合成資料如下(一)Ber.67B599-610 (1934)(二)Ger.533，340(1930);Fr.713，334(1931)(三)Japan Kokai 7405，429(1974)(四)J.C.S.1937 254-255實施例(一)1，4，5，8-四苯氧基蒽醌的合成(Ⅰ)于三頸瓶中，加入56.2g氫氧化鈉，150.6g苯酚和70g1，4，5，8-四氯蒽醌，于140-160℃攪拌5-6小時，加入10%氫氧化鈉溶液，煮沸，室溫過濾，濾渣用水洗至中性，干燥，得粗品棕黃色粉末105.8g，產(chǎn)率90.8%，用冰醋酸重結(jié)晶得分析產(chǎn)品亮棕黃晶體，m.p.234-235℃(文獻值234-235℃)。元素分析C38H24O6＝576.61，計算值C79.16%，H4.20%;測定值C78.84%，H4.29%;紅外光譜νc＝o1695cm-1(s)，νc-o1258cm-1(s)，ν＝C-H3075cm-1(m)，δC＝C1500cm-1(s)，δC-H1120cm-1(m)。
(二)1，4，5，8-四甲氧蒽醌的合成(Ⅱ)于三頸瓶中加入2000ml甲醇，400g氫氧化鈉和288.3g四苯氧蒽醌，于82-84℃攪拌5-6小時，加水稀釋，冷后過濾，濾渣用水洗至中性，干燥，得粗品棕黃色粉末137.5g，產(chǎn)率83.8%，m.p.312-315℃，用冰醋酸重結(jié)晶得分析產(chǎn)品亮棕黃晶體，m.p.321℃(文獻值317℃);元素分析C18H16O6＝328.324，計算值C65.85%，H4.92%;測定值C65.77%，H4.99%。紅外光譜νc＝o1680cm-1(s)，νc-o1280cm-1(s)ν＝c-ocH32823cm-1(m)，δc＝c1580cm-1(s)，δc-H820cm-1(s)。
(三)1，4，5，8-四羥蒽醌的合成(Ⅲ)于三頸瓶中加入150ml水，200ml濃硫酸和62.4g四甲氧蒽醌，于140-150℃攪拌4-6小時，冷后過濾，濾渣用水洗至中性，干燥，得粗品紅棕色粉末50.7g，產(chǎn)率99%，用硝基苯重結(jié)晶得分析產(chǎn)品棕黑色晶體，m.p.＞300℃(文獻值＞300℃)。元素分析C14H8O6＝272.218，計算值C61.77%，H2.96%;測定值C62.02%，H3.01%，紅外光譜νc＝o1605cm-1(s)，νOH3240cm-1(W，寬峰)δOH1534cm-1(W)，δc＝c1460cm-1(s)，δc-H844cm-1(s)。
(四)1，4，5，8-四羥-2，3-二氫蒽醌的合成(Ⅳ)于三頸瓶中加入200ml水，48.7g氫氧化鈉和24.4g的1，4，5，8-四羥蒽醌，加熱攪拌至沸，分次加入62g保險粉，繼續(xù)沸騰一小時，冷至室溫過濾，濾渣懸浮于沸水中，用濃鹽酸酸化，冷卻過濾，濾渣洗至中性，干燥，得21.2g棕色粉末，產(chǎn)率86.2%，用冰醋酸半精制得棕色晶體20g，產(chǎn)率81.3%，再用冰醋酸重結(jié)晶，得古銅色片狀晶體，m.p.＞300℃(文獻值＞290℃)，元素分析C14H10O6＝274.234，計算值C61.32%，H3.68%;測定值C61.26%，H3.72%。紅外光譜νc＝o1610cm-1(s)，νOH3400-3420cm-1(m·寬峰)，δc＝c1460cm-1(s)，δOH1360cm-1(m)。
現(xiàn)有技術(shù)的補充已知合成(Ⅰ)(Ⅱ)(Ⅲ)(Ⅳ)的方法(1)四苯氧蒽醌(Ⅰ)的合成
Scholl Boettger，WanraBer.67B.599-610(1934)(2)四甲氧蒽醌的合成(Ⅱ)
Jp58，124，735(1983)
O.Fisher，Ziegler，J.pr〔2〕86，300(3)四羥蒽醌的合成(Ⅲ)
J.Org.Chem.6，732-749(1941)
Frey B.45，1361
Beil.BⅡ586(Brass，Albrecht，B.61，989-991
J.Chem.Soc.254-255(1937)(4)四羥二氫蒽醌的合成(Ⅳ)
J.Chem.Soc.254-255(1937)其它見前面所提專利。
權(quán)利要求
1.四羥二氫蒽醌的合成法，其特征在于以1，4，5，8-四氯蒽醌為原料，通過下列四步合成，1，4，5，8-四羥-2，3-二氫蒽醌。
2.據(jù)權(quán)利要求
1的合成方法，其特征在于用1，4，5，8-四氯蒽醌在100-200℃與苯酚和氫氧化鉀反應(yīng)3-10小時，生成1，4，5，8-四苯氧蒽醌(Ⅰ)。
3.據(jù)權(quán)利要求
1、2、的合成方法，其特征在于用1，4，5，8-四苯氧蒽醌(Ⅰ)在70-90℃與甲醇和氫氧化鈉(或氫氧化鉀或金屬鈉)反應(yīng)3-7小時，生成1，4，5，8-四甲氧蒽醌(Ⅱ)。
4.據(jù)權(quán)利要求
1、3的合成方法，其特征在于用1，4，5，8-四甲氧蒽醌(Ⅱ)在90-180℃與不同濃度的硫酸(或氫鹵酸)作用3-8小時生成1，4，5，8-四羥蒽醌(Ⅲ)。
5.據(jù)權(quán)利要求
1、4的合成方法，其特征在于用1，4，5，8-四羥蒽醌在堿性條件下與保險粉(或亞硫酸氫鈉)等還原劑煮沸1-2小時生成1，4，5，8-四羥-2，3-二氫蒽醌(Ⅳ)。
專利摘要
本發(fā)明為1，4，5，8-四羥-2，3-二氫蒽醌(IV)的合成法。本發(fā)明的特點在于利用1，4，5，8-四氯蒽醌為原料，通過下列四步完成(IV)的合成。其用途是利用所合成的(IV)進行蒽醌類新型廣譜抗癌藥和染料的合成。
文檔編號C07C50/18GK86104272SQ86104272
公開日1987年11月11日 申請日期1986年6月16日
發(fā)明者胥佩菱, 廖承芳, 何菱 申請人:華西醫(yī)科大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan