專利名稱:吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑的制備方法
本發(fā)明涉及新的中間體和制備5-(4-吡啶基)-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑類以及相應(yīng)的噻嗪類化合物的方法，該類化合物對花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶途徑具有抑制作用。
美國專利4，175，127號中述及了某些具有抗關(guān)節(jié)炎作用的5，6-二芳基-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑類化合物。本發(fā)明公并的制備該類化合物的方法包括使相應(yīng)的4，5-二芳基-2-巰基咪唑閉環(huán)。如果2-巰基咪唑之4，5位上的取代基是不同的，則會產(chǎn)生差不多相等量的最終產(chǎn)物2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑之5，6位的位置異構(gòu)體。在大多數(shù)情況下，主要是優(yōu)先選用5-(4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑的制備，位置異構(gòu)體的分離是困難的，即使是用最有效的分離技術(shù)(最好是柱分離方法)也很難分離，此時(shí)只能得到產(chǎn)率低于50%的該優(yōu)選的異構(gòu)體。而在實(shí)踐中，事實(shí)上總產(chǎn)率比這還要低得多。本發(fā)明則可大大降低制備具有生物活性的5-吡啶基-6-芳基化合物類藥物的費(fèi)用。
通過使用格利雅(Grignard)試劑或其它有機(jī)金屬鹽，向吡啶環(huán)上直接加入各種有機(jī)部分，是已知的技術(shù)。例如，K.AKiba等(Tetrahedron Letters，23，429(1982))證明，可通過以1-酰基吡啶鎓鹽與烷基銅-三氟化硼復(fù)合物反應(yīng)，制得有高度區(qū)域選擇性的4-烷基吡啶類化合物。Comins(Tetrahedron Letters，24，2807，(1983))和Comins等(J.Org.Chem.，47，4315(1982))則述及，在碘化亞銅存在下，以適當(dāng)?shù)耐榛蚍蓟窭?Grignard)試劑與1-?；拎ゆf鹽反應(yīng)，可合成1-酰基-4-烷基(或芳基)-1，4-二氫吡啶化合物。
然而，這些方法以前并沒有表明可直接向吡啶環(huán)上加入咪唑并噻唑或咪唑并噻嗪部分。迄今之前尚未得到直接加成到吡啶鎓鹽上所必需的稠環(huán)格利雅試劑。以前并沒有人提到將6-苯基-咪唑并〔2，1-b〕噻唑(或相應(yīng)的噻嗪)作為親核試劑，可通過金屬中間體，在其5位上完全并直接地加成到吡啶上-特別是加到對4位有選擇性的吡啶上。然而本發(fā)明提供了可直接區(qū)域?qū)Ｒ坏丶尤氤憝h(huán)部分的方法，這些方法包括直接親核性進(jìn)攻或使用新穎的格利雅中間體。因此，本發(fā)明的方法可避免先有技術(shù)中采用相應(yīng)巰基咪唑閉環(huán)的方法因產(chǎn)生5.6位異構(gòu)體而造成的產(chǎn)率降低。
本發(fā)明涉及具有5-(N-?；?1，4-二氫-4-吡啶基)-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑或相應(yīng)噻嗪基本結(jié)構(gòu)的新化合物(式Ⅰ化合物)，并涉及制備這些化合物的兩類方法
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;
B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;
R是(a)苯基;
(b)單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C4烷基、CF3、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、C1-C3二烷基氨基、N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)或有5-6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基;
(c)二取代的苯基，其中取代基各自是C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，或者兩取代基一起形成亞甲基二氧基;或(d)3，4，5-三甲氧基苯基;
R2是H或
;且R1是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
制備式Ⅰ化合物的本發(fā)明的方法包括向1-?；拎ゆf鹽的親核加成。方法之一是將6-苯基-咪唑并〔2，1-b〕噻唑或相應(yīng)的噻嗪直接與吡啶鎓鹽反應(yīng)。另一方法是，在咪唑并噻唑(或噻嗪)與吡啶鎓鹽反應(yīng)之前，轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的格利雅試劑。另一方面，本發(fā)明提供了該新的格利雅試劑本身并提供了制備它們的方法。本發(fā)明的再一個方面是提供了將式Ⅰ的二氫吡啶化合物氧化為其吡啶基衍生物的方法，進(jìn)而提供了對花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶有抑制活性的該類化合物。
本發(fā)明涉及用于制備具有生物學(xué)活性的最終產(chǎn)品-5-(4-吡啶基)-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑類和噻嗪類化合物(以下稱為“具有生物學(xué)活性的最終產(chǎn)品”)-和新的中間體的方法。所有這些具有生物學(xué)活性的最終產(chǎn)品，在動物(如人和其它哺乳動物)體內(nèi)對于花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶途徑具有抑制劑的作用，有些還可用作制備在動物(如人和其它哺乳動物)體內(nèi)對5-脂氧合酶途徑具有抑制劑作用的化合物的中間體〔參見Bender等美國專利申請808，595號(申請日1985年9月12日)和Bender等美國專利申請856，875號，其題目為“5-脂氧合酶途徑抑制劑”，代理人案卷號為SKB 14268-1，其與本申請同時(shí)提交，上述兩專利申請均列為參考文獻(xiàn)〕，另外其中有的具有生物學(xué)活性的最終產(chǎn)品還具有對花生四烯酸代謝中的環(huán)氧酶途徑還具有抑制劑作用(如Bender等在美國專利4，175，127號中所公開的，其對于關(guān)節(jié)炎大鼠模型具有輔助治療活性，該專利亦列為本文參考文獻(xiàn))。
依據(jù)本發(fā)明的方法之一，通過反應(yīng)(A)制備式Ⅰ化合物
其中A、B、D和R的定義同前述;
R1是活性酰基酯，特別是?；u的非活性殘基，如C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基;且X是通常與酰基陽離子有關(guān)的陰離子或其相等物。特別有用的是活性鹵素，如碘、氯或溴。其它陰離子是醋酸根、丙酸根、三氟甲基磺酸基、P-甲苯磺酸基、甲基磺酸基或四氟化硼。
S.Kano(見Yakugaku Zasshi，92，51-58(1972))介紹了制備其中A＝CH2(噻唑)之式Ⅱ化合物所用的原料，概括地介紹了制備6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑的方法，即在有機(jī)溶劑中，將相應(yīng)的2-氨基-4，5-噻唑與適當(dāng)取代的苯甲酰甲基溴加熱，之后用堿(如NaOH)處理，以由其氫溴化物中回收該化合物。
用與上述Kano方法相似方法，可由相應(yīng)的2-氨基-5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪為原料，制備其中A是CH2-CH2(噻嗪)的式Ⅱ之化合物。特別是可在非極性溶劑如苯或氯仿中，以相應(yīng)的2-氨基-5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪與4位取代的溴代乙酰苯類反應(yīng)，形成一種中間體其后再在水中回流，可得7-(4位取代苯基)-2，3-二氫-4H-咪唑并〔2，1-b〕-(1，3)噻嗪(參見Schoeberl等Justus Liebigs Ann.Chem.，742，85-97(1970))。也已發(fā)現(xiàn)，還可使用極性試劑，且在回流步驟之前可以或不必分離中間體。用3-溴代丙胺與叔丁基異硫氰酸酯反應(yīng)，之后與HBr或HCl回流，可制得氨基噻嗪起始原料〔如參見Schubert等Arch.Pharm.，301(10)，750-762(1968)〕。
反應(yīng)(A)是在有機(jī)溶劑中(在其中反應(yīng)物是可溶的，并且反應(yīng)物-特別是酰基酯是惰性的)，以式Ⅱ的6-芳基咪唑并〔2，1-b〕噻唑或噻嗪類似物與過量的吡啶和活性?；ミM(jìn)行反應(yīng)。本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員會理解到，吡啶和?；シ磻?yīng)可形成?；拎ゆf試劑。亦可在溶劑中單獨(dú)地制備酰基吡啶鎓試劑，之后加到式Ⅱ化合物的溶液中。合適的溶劑包括二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、甲苯或過量吡啶。
在進(jìn)行反應(yīng)A過程中，混合反應(yīng)物時(shí)最好用冰/水浴將反應(yīng)混合物冷卻到5-20℃。于室溫下將混合物放置一短時(shí)間后，進(jìn)行回流直到反應(yīng)完成。用高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)一部分一部分地對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，以確定是否存在有未反應(yīng)的式Ⅱ化合物。如果有，再另外加入?；拎ゆf鹽。反應(yīng)的其它條件均為本技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)條件。隨著反應(yīng)進(jìn)行，可由反應(yīng)混合物中可得到式Ⅰ化合物并可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離，或者可將反應(yīng)混合物(未經(jīng)分離的式Ⅰ化合物)用作下述反應(yīng)(D)之氧化步驟的介質(zhì)。
可按照本發(fā)明的另一方法，通過反應(yīng)(B)可制備其中R2是
其中X1是CL、Br或I(較好是Br);R1、R1、X、A、B和D的定義同前，但條件是R為除N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)苯基以外的基團(tuán)。
反應(yīng)(B)是在適于應(yīng)用格利雅試劑的溶劑中，以格利雅試劑(式Ⅳ)與過量的吡啶和經(jīng)選擇的活性?；ソ佑|而完成的。所用溶劑的例子包括但不僅限于無水醚如乙醚，或者最好是四氫呋喃。格利雅試劑可相繼與吡啶和?；ソY(jié)合，或者如上述的反應(yīng)(A)，先制備吡啶鎓鹽，之后將其加入到格利雅試劑的溶液內(nèi)。每摩爾格利雅試劑最好加2-6摩爾吡啶，之后再加入至少等摩爾量的?；衔?。
在進(jìn)行反應(yīng)(B)中，是將反應(yīng)物混入溶劑中，同時(shí)冷卻，最好冷卻到-10℃或-10℃以下?；旌掀陂g，至少向反應(yīng)混合物中引入大約5摩爾%的碘化亞銅(CuI)(按所加吡啶的摩爾量計(jì)算)，以確保在N-?；?1，4-二氫吡啶化合物之第4位上最大限度地加格利雅試劑。
當(dāng)反應(yīng)物已完全溶解時(shí)，反應(yīng)即自動開始，此時(shí)應(yīng)將混合物加溫至大約20℃，但最好是不高于大約15℃。將反應(yīng)混合物等分成若干份并連續(xù)提取，之后用HPLC或TLC分析，以確定是否存在有未反應(yīng)的咪唑并〔2，1-b〕噻唑或噻嗪。反應(yīng)所用的條件，為與格利雅合成有關(guān)的一般常用的標(biāo)準(zhǔn)條件。與通過反應(yīng)(A)制備式Ⅰ化合物一樣，可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)得到和分離產(chǎn)物，反應(yīng)混合物(未經(jīng)分離的式Ⅰ化合物)亦可用作下述反應(yīng)(D)氧化步驟的介質(zhì)。
結(jié)構(gòu)式Ⅳ的格利雅試劑是新的化合物，其具體體現(xiàn)了本發(fā)明的另一個方面。結(jié)構(gòu)式Ⅳ試劑是通過反應(yīng)(C)制備的
其中A、B、D和R的定義同前述;X′是CL、Br或I，較好是Br;X″是CL或Br;且R3是C1-C5烷基，較好是丁基，最好是正丁基。反應(yīng)(C)是在醚溶劑中，最好是在四氫呋喃中，于0℃以下進(jìn)行的。特別是該反應(yīng)是以式Ⅴ鹵化的起始化合物與至少等摩爾量的烷基鋰化合物，于大約-80至-30℃的溫度下進(jìn)行的。經(jīng)過鋰-鹵交換，產(chǎn)生出式Ⅵ的有機(jī)鋰化合物，向反應(yīng)混合物內(nèi)加入過量的鹵化鎂醚合物并與式Ⅵ之有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，此期間可將反應(yīng)溫度升至0℃左右，但最好是低于約-10℃。以這種方法制備的式Ⅳ之格利雅試劑最好立即用于上述的反應(yīng)(B)中。通過加入碘化亞銅和吡啶，之后再加經(jīng)選擇的酰基酯到反應(yīng)(C)的最后反應(yīng)混合物中，可以容易地完成該反應(yīng)。
可通過鹵化上述式Ⅱ的6-芳基咪唑并〔2，1-b〕噻唑或噻嗪來制備用于反應(yīng)(C)的式Ⅴ起始化合物。鹵化是使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成的，該技術(shù)大體上包括在中性溶劑中、于升高溫度F，使式Ⅱ化合物與Br2或CL2反應(yīng)。例如，可用未溴化的起始原料式Ⅱ與等摩爾量的Br2在二氯甲烷中于回流溫度進(jìn)行反應(yīng)，以制備5-溴代-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑〔參見S.Kano，Yakagaku Zasshi，92，51-58(1972)〕。
不管選用(A)或(B)中任一反應(yīng)途徑，最好使用最經(jīng)濟(jì)的吡啶鎓鹽試劑來制備其中R2是
的式Ⅰ化合物。這類試劑的例子包括其中R1是乙氧基、甲氧基、甲基或苯基的化合物。
總的說來，優(yōu)選的式Ⅰ化合物為
其中R1是乙氧基、甲氧基、甲基或苯基;A、B和D的定義同前;R是H、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基，或鹵素，最好是F、CL或Br。在優(yōu)選的一類化合物中，最可取的是其中B和D為氫、A為-CH2-(噻唑)、且R為F或CL的化合物，特別是在4位上的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可依下述反應(yīng)(D)使式Ⅰ化合物脫酰基和氧化，以形成式Ⅶ的生物學(xué)上具有活性的最終產(chǎn)品
其中R2是
;R、A、B和D的定義同前。R2為氫的式Ⅰ化合物是氧化反應(yīng)(D)中形成的中間體，一般在反應(yīng)程序中不必將其分離出來，如需要時(shí)可用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)進(jìn)行分離。
實(shí)施反應(yīng)(D)時(shí)，是使式(Ⅰ)的二氫吡啶在惰性溶劑系統(tǒng)中與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)，直至起始原料耗盡，例如可間斷地利用TLC或HPLC分析法進(jìn)行監(jiān)測。一般說來，氧化劑是相對溫和的，這樣可避免將環(huán)中的氮或硫氧化成它們各自的氧化衍生物。作為氧化體系的實(shí)例有于萘烷、1，2，3，4-四氫化萘、對-異丙基苯甲烷或二甲苯等溶劑中的硫(S8);或者于惰性溶劑中的氯醌、氧氣、氧化鎂、四氯化鈰、氧化鉻、過氧化氫或氰鐵酸鹽。如預(yù)期得到的最終產(chǎn)物是N或S氧化衍生物，可使用過量的較強(qiáng)氧化劑，如間位一氯代過苯甲酸。然而，優(yōu)選的反應(yīng)條件是，在回流的二甲苯中，以二氫吡啶與硫反應(yīng);或者于叔丁醇/叔丁醇鉀存在下，以二氫吡啶與氧反應(yīng)。
總的說來，氧化反應(yīng)進(jìn)行較快，一般在一小時(shí)內(nèi)，在從常溫(約23℃)(使用氧時(shí))到溶液回流溫度(使用硫時(shí))的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式Ⅶ氧化產(chǎn)物可使用本技術(shù)領(lǐng)域：
的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離和純化。
實(shí)施例下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡明，而并非限定本發(fā)明的操作方法。所有實(shí)施例均使用攝氏溫度。
實(shí)施例1(A)將6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑(1毫摩爾，220毫克)連同涂有聚四氟乙烯的攪拌棒一同放入一清潔干燥的燒瓶內(nèi)。用注射器向其中加入四氫呋喃(10毫升，由鈉/二苯酮中蒸餾得到)并開始攪拌。用注射器加入吡啶(1毫升)。在冰/水浴中冷卻反應(yīng)燒瓶。用注射器加入氯甲酸乙酯(6.3毫摩爾，0.60毫升)。將此粉紅色不均勻溶液攪拌15分鐘。之后將反應(yīng)混合物加熱到70℃，保持45分鐘。繼而冷卻。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)蒸去溶劑。用10%碳酸鉀溶液(25毫升)處理殘留物。用二氯甲烷(2×100毫升)提取該混合物。經(jīng)無水碳酸鉀干燥分離出的二氯甲烷相，過濾并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(1毫升)中并傾入正己烷(50毫升)。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)濃縮所得的不均勻溶液，得到5-(N-乙氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑，為厚稠油狀物(80毫升，22%)。
(B)在一帶有聚四氟乙烯涂布之?dāng)嚢璋舻臒績?nèi)放入6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑(2毫摩爾，440毫克)。以溫和的流速通入無水氮并于整個反應(yīng)期間持續(xù)通入。加入吡啶(10毫摩爾，790毫克)以成淤漿狀物。于冰浴中將反應(yīng)容器冷卻5分鐘，之后于1分鐘時(shí)間內(nèi)加入氯甲酸乙酯(4毫摩爾，0.382毫升)。溶液固化。去掉冰浴代之以油浴。經(jīng)45分鐘將油加熱至70℃，之后冷卻。產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100毫升)中，并用5%碳酸鉀溶液(50毫升)提取。用二氯甲烷(50毫升)反萃取水層。合并有機(jī)相、經(jīng)硫酸鈉干燥，并過濾有機(jī)層。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)濃縮所得濾液。用硅膠層析法(1∶1，乙醚/己烷/2%甲醇為洗脫劑)純化所得油狀物，得到1，4-二氫化合物(300毫克，40%)，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)139-141°。
元素分析-C19H18N3O2SF的計(jì)算值C，61.44;H，4.88;N，11.31。測定值C，61.32;H，4.77;N，11.38。
(C)將6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑(1摩爾，220克)放入帶有一涂以聚四氟乙烯之大攪拌棒的5升燒瓶內(nèi)。體系內(nèi)緩緩?fù)ㄈ霟o水氮。加入二氯甲烷(400毫升)并開始攪拌。同時(shí)立即一次加入吡啶(11.2摩爾，900毫升)。之后將反應(yīng)瓶放在大冰浴中并攪拌10分鐘。將氯甲酸乙酯(4.35摩爾，354毫升)裝入加液漏斗并開始緩慢滴加。1小時(shí)后加完。再過30分鐘去掉冰浴并混勻之。
加二氯甲烷(500毫升)。用水(3×1升)萃取反應(yīng)混合物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮有機(jī)層，得到1，4-二氫吡啶，為褐色固體(380克，101%)。由熱乙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)生所需要的1，4-二氫吡啶，產(chǎn)率80%(300克)。
(D)將51.6克(0.3摩爾)4-氟苯甲酰甲基氯、33.66克(0.33摩爾)2-氨基噻唑啉和200毫升乙醇的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫并加入300毫升水?；亓?小時(shí)后，濃縮混合物除去大約190毫升含水乙醇。將殘留物的PH用10%鹽酸(10毫升)調(diào)到2左右。分出并干燥固體產(chǎn)物，得到65.4克(85%)6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑，熔點(diǎn)116-118°。
HPLD條件C1柱，洗脫劑甲醇/水/磷酸二氫鈉(55∶45∶0.12%)。
D部分的方法可用于制備其它的5-氫-6-取代的咪唑并〔2，1-b〕噻唑起始原料。
實(shí)施例2將6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑(10.0克，0.0456摩爾)和11毫升(0.136摩爾)吡啶(預(yù)先經(jīng)氫氧化鉀攪拌的)溶于150毫升二氯甲烷中。于氮?dú)饬飨?，向該冷卻的溶液(10°)內(nèi)加入17.75克(0.13摩爾)溶于20毫升二氯甲烷的氯甲酸異丁酯。加液期間，反應(yīng)容器溫度不得高于10°。加完后，于常溫下將帶紅色的溶液攪拌1小時(shí)，之后再于回流下加熱15分鐘。用薄層層析(乙酸乙酯/己烷/甲醇，15∶1∶0.1)檢測有無起始原料存在。向反應(yīng)容器內(nèi)再加入2.13克(27毫摩爾)吡啶，之后加入3.67克(27毫摩爾)氯甲酸異丁酯。于室溫將溶液攪拌1小時(shí)，之后加熱回流15分鐘。此時(shí)經(jīng)薄層分析未檢測到起始原料。用200毫升水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。干燥有機(jī)層，之后濃縮得到16.0克(85%)5-(N-異丁氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑;熔點(diǎn)144-146°(自丙酮/己烷中)。
C21H22N3O2F的計(jì)算值C，63.14;H5.55;N，10.52。測定值C，63.27;H，5.58;N，10.49。
實(shí)施例3將6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑(10.0克，0.0456摩爾)和11毫升(0.136摩爾)吡啶溶于150毫升二氯甲烷中。通氮條件下向該冷卻的溶液(10°)內(nèi)加入20.35克(0.13摩爾)溶于20毫升二氯甲烷的氯甲酸苯酯。加入時(shí)反應(yīng)容器的溫度不應(yīng)高于15°。加完后，于常溫下將帶紅色的溶液攪拌1.5小時(shí)，之后再加熱回流15分鐘。薄層層析(乙酸乙酯/己烷/甲醇，15∶1∶0.1)表明反應(yīng)已完成。用200毫升水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。干燥有機(jī)層，之后濃縮得到17.0克(89%)5-(N-苯氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑;熔點(diǎn)164-166°(自丙酮/己烷中)。C23H18N3O2FS的計(jì)算值C，65.86;H，4.33;N，10.02。測定值C，64.84;H，4.41;N，9.81。
實(shí)施例4
將6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑(45.0克，0.204摩爾)和55毫升(0.68摩爾)吡啶溶解于500毫升二氯甲烷中。在氮?dú)饬飨孪蛟摾鋮s的(用冰/水浴)溶液(10°)內(nèi)加入91.3克(0.65摩爾)溶于100毫升二氯甲烷的苯甲酰氯。加入期間反應(yīng)容器溫度不得高于10°。加完后由溶液中析出所要的產(chǎn)物。繼續(xù)加入苯甲酰氯溶液。將所得懸浮液于常溫下攪拌15分鐘，之后加熱回流15分鐘。薄層層析(乙酸乙酯/己烷/甲醇，15∶1∶0.1)顯示存在有少許起始原料。于室溫下加入20毫升吡啶，之后再加苯甲酰氯(28克，0.2摩爾)。將懸浮液繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。此時(shí)未檢出起始原料。過濾反應(yīng)懸浮液。用石油醚洗滌收集到的固體。真空干燥固體，得到66.8克(81%)5-(N-苯基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑;熔點(diǎn)188-189°。
C23H18N3OFS的計(jì)算值C，68.47;H，4.50;N，10.41。測定值C，68.34;H，4.61;N，10.28。
實(shí)施例5將5-(N-乙氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑(2.5克，6.7毫摩爾)懸浮于3毫升對異丙基苯甲烷中，并與0.3克(9.3毫摩爾)硫一起于175°加熱0.45小時(shí)。薄層層析(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)證明此時(shí)反應(yīng)已完成。向暗色溶液內(nèi)加入乙酸乙酯(100毫升)。之后用10%鹽酸(3×50毫升)萃取該溶液。用碳酸鉀水溶液將酸性層調(diào)成堿性并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。之后干燥并濃縮有機(jī)層，得到1.9克(95%)粗制的5-(4-吡啶基)-6-〔4-(氟苯基)〕-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑。用TLC將其與可信的物質(zhì)進(jìn)行比較，以確定產(chǎn)品的同一性;熔點(diǎn)189°。
實(shí)施例6將5-(N-苯基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑(0.5克，1.2毫摩爾)溶于2毫升含0.7克(6.2毫摩爾)叔丁醇鉀的叔丁醇中。將氧呈氣泡通入溶液，之后加熱回流15分鐘。于真空下去除溶劑并將殘留物溶解于二氯甲烷。用水(2×50毫升)洗滌該有機(jī)溶液，干燥并濃縮之，得到0.4克(87%)粗制的5-(4-吡啶基)-6-〔4-(氟苯基)〕-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑。用HPLC分析該物質(zhì)，證明其純度為79.5%。這一反應(yīng)亦可在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液介質(zhì)中完成。
實(shí)施例7按實(shí)施例5的方法，用乙酰溴與6-〔4-氯苯基〕-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-甲基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氯苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
用氯甲酸芐酯和6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-芐氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-苯基-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
用氯甲酸甲酯和6-(2-甲基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-甲氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(2-甲基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
用苯乙酰氯和6-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-芐基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
使用實(shí)施例6的氧化條件，對這些二氫吡啶基化合物分別進(jìn)行氧化，則得到不同的5-(4-吡啶基)-6-芳基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑類化合物。
實(shí)施例8將4-乙酰氨基乙酰苯(44克，0.25摩爾)懸浮于500毫升二氯甲烷中并用溴(44克，0.275摩爾)處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，之后真空蒸發(fā)。將殘留物懸浮于200毫升無水乙醇中并用2-氨基-4，5-二氫噻唑(60克，0.59摩爾)處理。反應(yīng)于攪拌下進(jìn)行2天，之后溶于水中并用二氯甲烷萃取。先用水之后用鹽水洗滌有機(jī)相，然后通過硫酸鈉干燥。經(jīng)快速柱層析(硅膠，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，98/2)得到6-〔4-乙酰氨基苯基〕-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
將上述乙酰胺(10.2克，0.039摩爾)在回流的6當(dāng)量HCL(200毫升)中水解1小時(shí)。之后將混合物冷卻并中和，再用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到6.8克6-(4-氨基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
上述胺(6.8克，0.034摩爾)在150毫升二甲基甲酰胺中用1，4-二溴丁烷(8.4克，0.039摩爾)和碳酸鉀(15.5克，0.11摩爾)處理。將反應(yīng)混合物于常溫下攪拌過夜，并于真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速層析(硅膠，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，97/3)并由甲醇中重結(jié)晶，得到0.88克6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑，熔點(diǎn)218-220°(分解)。
C15H17N3S的元素分析-計(jì)算值C，66.39;H，6.31;N，15.48;測定值C，66.30;H，6.32;N，15.27。
用吡啶和氯甲酸乙酯按實(shí)施例1(B)所述方法與上述吡咯烷反應(yīng)，得到5-(N-乙氧基羰基-1，1-二氫-4-吡啶基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
實(shí)施例9將5-溴-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑(1.0毫摩爾，300毫克，1當(dāng)量)置于50毫升無空氣燒瓶內(nèi)稱重。燒瓶裝配一攪拌棒并恒定流速通入無水氮。加入四氫呋喃(THF，15毫升，由鈉/二苯酮中新鮮蒸餾的)并開始攪拌。在干冰/丙酮浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。用注射器逐滴加入丁基鋰(1.0毫摩爾，2.0M己烷溶液。經(jīng)45分鐘將溶液加溫至-30℃，之后于這一溫度保持10分鐘。再將溶液冷卻到-50℃，并加入溴化鎂醚合物固體(2毫摩爾，516毫克，2當(dāng)量)。于30分鐘內(nèi)將溶液加溫至0℃并于該溫度保持15分鐘。之后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，加碘化亞銅(20毫克)，將混合物于-20℃保持10分鐘，之后加入干燥吡啶(2.0毫摩爾，158毫克)。再過10分鐘后，逐漸加入氯甲酸乙酯(1.1毫摩爾，119毫克)。將溶液攪拌1小時(shí)，同時(shí)使其溫度升至20℃。之后用飽和氯化銨/水(2.0毫升)使反應(yīng)驟冷并傾入水(100毫升)中。用二氯甲烷(3×50)萃取水層，用硫酸鈉(無水的)干燥有機(jī)層并于真空下除去溶劑，得到一種黃色油狀物，即6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑和5-(N-乙氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑的混合物(260毫克)。可用硅膠層析法(溶劑為乙醚/己烷)純化后一種化合物，其產(chǎn)率為30-40%。
實(shí)施例10按實(shí)施例9的方法，用乙酰溴和5-溴-6-(4-氯苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-甲基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(4-氯苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
用氯甲酸芐酯和5-氯-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-芐氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
用氯甲酸甲酯和5-溴-6-(2-甲基-苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑制得5-(N-甲氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-6-(2-甲基苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑。
按實(shí)施例9的方法，用6-溴-7-(4-氟苯基)-2，3-二氫-4H-咪唑并〔2，1-b〕-(1，3)噻嗪制得6-(N-乙氧基羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-2，3-二氫-4H-咪唑并〔2，1-b〕-(1，3)噻嗪。
權(quán)利要求
1.制備具有下式化合物的方法，
特征是其中A是-CH2-或-CH2CH2-；B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基；R是(a)苯基；(b)單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C4烷基、CF3、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、C1-C3二烷基氨基、N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)、或有5-6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基；(c)二取代的苯基，其中的取代基各自是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者兩取代基一同構(gòu)成亞甲二氧基；或(d)3，4，5-三甲氧基苯基；和R1是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基；該方法包括使式為
的化合物，其中A、B、D和R定義同上述，與式為
的N-?；拎ゆf鹽反應(yīng)，其中R1的定義同前，X是與酰基陽離子有關(guān)的陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R是苯基或用鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基或CF3單取代的苯基，且其中的X是溴、氯或碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中R是4-氟苯基，且其中X是溴、氯或碘。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中R1是乙氧基、甲氧基、甲基或苯基。
5.制備下式化合物的方法
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;R4是(a)苯基(b)單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C4烷基、CF3、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧、C1-C3二烷基氨基、N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)或者為5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基;(c)二取代的苯基，其中取代基各自是C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，或者兩者一同構(gòu)成亞甲二氧基;(d)3，4，5-三甲氧基苯基;且R1是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基;該方法包括使式為
的化合物，其中A，B，D和R4的定義同前，X1是Cl、Br或I;與吡啶和式
的酰酯反應(yīng)，其中R1的定義同前，X是通常與酰基陽離子有關(guān)的陰離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中R4是苯基或用鹵素、C1-C2烷基、5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基或CF3單取代的苯基，且其中的X1是溴、氯或碘。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的方法，其中R4是4-氟苯基或4-氯苯基;X1是溴基;且R1是乙氧基、甲氧基、甲基或苯基。
8.制備具有如下式化合物的方法，
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;R4是(a)苯基，(b)單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C4烷基、CF3、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧、C1-C3二烷基氨基、N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)或者為5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基;(c)二取代的苯基，其中取代基各自是C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，或者兩者一同構(gòu)成亞甲二氧基;或(d)3，4，5-三甲氧基苯基;且X1是CL、Br或I;該方法包括(ⅰ)使式為
的化合物，其中A，B，D和R4的定義同前述，且其中X″是氯或溴，與式為R5Li的烷基鋰化合物反應(yīng)，其中R5是C1-C5烷基，以及(ⅱ)以步驟(ⅰ)的產(chǎn)物與式為MgX12·(CH3CH2)O的化合物反應(yīng)其中X1是CL、Br或I。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的方法，其中R4是苯基或用鹵素、C1-C2烷基或CF3單取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9的方法，其中X″是Br，R5是丁基，且步驟(ⅱ)的鎂化合物是溴化鎂醚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的方法，其中A是-CH2-，且B和D是氫。
12.制備下式化合物的方法，
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;R是(a)苯基;(b)單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C4烷基、CF3、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧、C1-C3二烷基氨基、N-(C1-C3烷基)-(C1-C3鏈烷酰氨基)，或者為5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基;(c)二取代的苯基，其中取代基各自是C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，或者兩者一同構(gòu)成亞甲二氧基;或(d)3，4，5-三甲氧基苯基;該方法包括使式為
的化合物，其中A、B、D和R的定義同前，R2是H或
R1是C1-C8烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基，與氧化劑反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12的方法，其中R是苯基或由鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或者為5或6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基單取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的方法，其中氧化劑是氧。
15.根據(jù)權(quán)利要求
14的方法，其中氧化劑為有叔丁醇或叔丁醇鉀存在下的氧。
16.根據(jù)權(quán)利要求
12的方法，其中氧化劑是硫。
專利摘要
6-芳基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑或相應(yīng)的噻嗪作為親核試劑，直接或以格利雅試劑的形式與N-?；拎}反應(yīng)，產(chǎn)生新的6-芳基-5-(N-?；?1，4-二氫-4-吡啶基)-2，3-二氫咪唑并-[2，1-b]噻唑或相應(yīng)的噻嗪。將這些化合物氧化可得到相應(yīng)的吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑或噻嗪，它們可作為花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶途徑的抑制物。
文檔編號C07D513/04GK86104224SQ86104224
公開日1987年2月11日 申請日期1986年5月23日
發(fā)明者保羅·埃利奧特·本德, 伊凡·蘭托斯, 邁克爾·安東尼·麥圭爾, 倫登·諾伍德·普里根, 赫伯特·伯納德·威尼科夫 申請人:史密絲克萊恩貝克曼公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan