專利名稱:一種蛇床子素的衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雜環(huán)化合物，含五節(jié)環(huán)，僅有的環(huán)雜原子為直接連接在位置1的氧原子，特別是涉及蛇床子素。
背景技術(shù)：
蛇床子素又名甲氧基歐芹酚，其化學(xué)名為7-甲氧基-8異戊烯基香豆素，是從傘形科植物中提取的一種香豆素類化合物，為無色柱狀結(jié)晶，分子量244.24，熔點(diǎn)82～84℃，易溶于乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑，微溶于水。其結(jié)構(gòu)式為 蛇床子素具有廣泛的藥理活性，如增強(qiáng)免疫功能、抗骨質(zhì)疏松、抗病毒、抗突變、植物雌激素樣調(diào)節(jié)、抗誘變、抗腫瘤等功效，因而受到人們的普遍關(guān)注。在抗腫瘤活性方面，KawaiiS等發(fā)現(xiàn)蛇床子素對腫瘤細(xì)胞顯示出一定抗增殖作用(Antiproliferative effect ofisopentenylated cournarins on serral cancer cell lines，Anticancer Res，2001，3B)；周俊等通過建立建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鱗癌模型，給予蛇床子素劑量為1.5μg/(g·d)，觀察瘤體的大小、重量和動物血清中肺癌標(biāo)志物DR-70的水平，結(jié)果顯示蛇床子素對肺鱗癌的抑瘤率為69.7％，對肺腺癌的抑瘤率為50.0％，對DR-70也有顯著降低作用(蛇床子素對肺腺癌、肺鱗癌生長抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究，癌變·畸變·突變，2002年第04期)。沈秀等選擇小鼠宮頸癌(U14)、肉瘤(S180)、肝癌(H22)3種瘤株以考察蛇床子素的抗腫瘤活性，并通過對胸腺、脾等多項(xiàng)指標(biāo)綜合考察蛇床子素的高抑瘤活性和低毒性特征，結(jié)果顯示最佳抑瘤率分別為U1460.0％、S18068.2％、H2262.1％，并且蛇床子素對小鼠的肝、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)幾乎無影響(蛇床子素對荷瘤小鼠的抗腫瘤作用，中華醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志，2006年第3期)。但蛇床子素水溶性差，幾乎不溶于水，限制了蛇床子素的制劑載藥量及臨床使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是改進(jìn)化學(xué)結(jié)構(gòu)，以提高蛇床子素的水溶性，使其制劑載藥量提高。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是
一種蛇床子素的衍生物，其特征在于具有由通式(I)表示的結(jié)構(gòu) 其中R為-F、-Cl、-Br、-I、-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一種，較佳是-Br、-I、-HSO3、-2HPO4、-H2PO4、-HPO4中的一種，最佳是-Br、-HSO3、-HPO4中的一種。
所述的蛇床子素與R的結(jié)合位點(diǎn)可以是(a)當(dāng)R是-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一種時，R可以結(jié)合在蛇床子素不飽和內(nèi)酯環(huán)上的α、β位上，如式(1)所示 (b)當(dāng)R是-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一種時，R還可以結(jié)合在蛇床子素不飽和內(nèi)酯環(huán)上的α、β位上和異戊烯基的不飽和雙鍵上，如式(2)所示 (c)當(dāng)R是鹵素時，R結(jié)合在蛇床子素的異戊烯基的不飽和雙鍵上，如式(3)或(4)所示
本發(fā)明所述蛇床子素的衍生物的制備方法，該方法有以下步驟組成(1)將純度98％以上的蛇床子素溶于70％～100％乙醇中，與等體積1～2倍摩爾濃度的無機(jī)酸或相應(yīng)的鹽溶液在80～85℃水浴回流5～10小時，然后回收乙醇至無醇味；或者將純度98％以上的蛇床子素溶于四氯化碳中，與等量的鹵素水溶液混合均勻，70～80℃水浴回流0～4小時，靜置1～24小時，然后回收四氯化碳；(2)將步驟1得到的產(chǎn)物冷凍干燥；(3)將步驟2得到的干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶。
所述的無機(jī)酸或鹽是HCl、HBr、HI、NaBr、NaI、H2SO3、NaHSO3、H3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一種，優(yōu)選HBr、HI、、NaBr、NaI、NaHSO3、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一種，最好是NaBr、HBr、HI、NaHSO3、Na2HPO4、K2HPO4中的一種。
所述的鹵素是F2、Cl2、Br2、I2，優(yōu)選Cl2、Br2、I2，最佳是Br2。
所述的乙醇濃度最好是95％。
本發(fā)明所述的蛇床子素衍生物與蛇床子素相比，在增強(qiáng)免疫功能及抗腫瘤方面本發(fā)明具有同樣甚至更好的效果，且克服了蛇床子素水溶性差的不足，顯著增加了該藥物制劑的載藥量。
本發(fā)明所述的蛇床子衍生物可用于制備防治惡性腫瘤疾病的藥物。
本發(fā)明所述的蛇床子衍生物與制備各種劑型所需的輔料混合，按照常規(guī)的制備方法，可以制備成各種相應(yīng)的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、凍干粉針、注射液等。
下面將通過效果實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例來證明本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)。
1.實(shí)驗(yàn)材料a.蛇床子素衍生物1制備例2所述的亞硫酸氫蛇床子素鈉；蛇床子素衍生物2制備例3所述的蛇床子素亞硫酸氫鈉加成物；蛇床子素衍生物3制備例8所述的碘代蛇床子素；b.生理鹽水購于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明龍津藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20050516；c.參麥注射液購于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，浙江正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20040912；d.醋酸潑尼松購于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號200401022；e.5-FU(5-氟脲嘧啶)購于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，濟(jì)南明圣制藥技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號200401126。
2.蛇床子素衍生物的增強(qiáng)免疫作用(一)小鼠炭粒廓清實(shí)驗(yàn)取NIH小鼠，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，生理鹽水組，蛇床子素衍生物注射組(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服組(3.0mg/ml)，參麥注射液組，醋酸潑尼松組。除蛇床子素衍生物口服劑組、醋酸潑尼松組灌胃給藥0.2ml/10g體重外，各組均尾靜脈注射給藥0.1ml/10g體重。每天給藥1次，連續(xù)給藥5天，末次給藥后30分鐘，尾靜脈注射墨汁(0.1ml/只)，于注射后2分鐘和12分鐘用毛細(xì)管(預(yù)先用肝素溶液濕潤)分別從眼眶靜脈叢取血50ul，溶液5ml的0.1％碳酸鈉溶液中，搖勻，置于600nm比色，測定光密度(OD)。小鼠脫頸椎處死，分別稱取肝、脾重量，計(jì)算廓清指數(shù)K或校正廓清指數(shù)α。
k=logOD1-logOD2t1-t2]]>
OD1、OD2為不同時間所取血樣的光密度，t1-t2為取兩血樣的時間差。結(jié)果見表1表1本發(fā)明藥物對小鼠炭粒廓清的影響
注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與醋酸潑尼松組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與參麥注射液組比較，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表1結(jié)果表明，與空白對照組比較蛇床子素衍生物注射組和口服組1、2、3，參麥注射液組，醋酸潑尼松組，均能顯著提高小鼠的吞噬功能(P值均＜0.01)，提示各實(shí)驗(yàn)組藥物均有明顯的提高免疫功能的作用。與醋酸潑尼松組比較蛇床子素衍生物注射劑組和口服劑組1、2、3，及參麥注射液組均有顯著性差異(P值均＜0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用藥、蛇床子素衍生物口服用藥、參麥注射液均具有提高免疫功能的作用。與參麥注射組比較蛇床子素衍生物注射組、蛇床子素衍生物口服組均無差異(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用藥及口服用藥，其提高免疫的作用強(qiáng)度與參麥注射液相當(dāng)。
(二)體液免疫實(shí)驗(yàn)取NIH小鼠，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，生理鹽水組，蛇床子素衍生物注射組(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服組(3.0mg/ml)，參麥注射液組，醋酸潑尼松組。各組小鼠腹腔注射5％生理鹽水雞紅細(xì)胞混懸液0.2ml進(jìn)行免疫，除蛇床子素衍生物口服組、醋酸潑尼松組灌胃給藥0.2ml/10g體重外，各組均尾靜脈注射給藥0.1ml/10g體重，每日給藥1次，連續(xù)給藥7天。末次給藥后1小時，各組小鼠眼眶靜脈取血，離心，取血清用生理鹽水稀釋100倍，取稀釋血清1ml，與％生理鹽水雞紅細(xì)胞混懸液0.5ml、10％補(bǔ)體0.5ml混合，在37℃恒溫箱中保溫30分鐘后，0℃冰箱中中止反應(yīng)。然后離心，取上清液于在540nm處比色，測定光密度(OD)，另設(shè)不加血清的空白對照，取其上清液作為比色時調(diào)零。以O(shè)D讀數(shù)作為判定血清溶血素的指標(biāo)，比較各組的差異。結(jié)果見表2。
表2本發(fā)明藥物對小鼠血清溶血素生成水平的影響
注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與醋酸潑尼松組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與參麥注射液組比較，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表2結(jié)果表明，與空白對照組比較蛇床子素衍生物1、2和3的注射組和口服組，參麥注射液組，醋酸潑尼松組，均能顯著增加小鼠的紅細(xì)胞抗體(P值均＜0.01)，提示各實(shí)驗(yàn)組藥物均有明顯的提高免疫功能的作用。與醋酸潑尼松組比較蛇床子素衍生物1、2和3的注射組和口服組，及參麥注射液組均無顯著性差異(P值均＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用藥、蛇床子素衍生物口服用藥、參麥注射液均具有較高的免疫功能。與參麥注射組比較蛇床子素衍生物注射組和口服組均無差異(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用藥及口服給藥，其提高免疫的作用強(qiáng)度與參麥注射液相當(dāng)。
(三)對小鼠免疫器官重量的影響取NIH小鼠，體重14～18g，隨機(jī)分為5組，生理鹽水組，蛇床子素衍生物注射組(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服組(3.0mg/ml)，參麥注射液組，醋酸潑尼松組。除蛇床子素衍生物口服組、醋酸潑尼松組灌胃給藥0.2ml/10g體重外，各組均尾靜脈注射給藥0.1ml/10g體重，每日給藥1次，連續(xù)給藥7天。末次給藥后2小時，將各組小鼠全部脫頸椎處死，剖取胸腺、脾臟，把其他組織剝離干凈，濾紙吸干水分后，稱重。計(jì)算胸腺系數(shù)和脾臟系數(shù)(胸腺系數(shù)＝胸腺重/體重×100，脾臟系數(shù)＝脾臟重/體重×100)，結(jié)果見表3。
表3本發(fā)明藥物對小鼠免疫器官胸腺、脾臟重量的影響
注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與醋酸潑尼松組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與參麥注射液組比較，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表3結(jié)果表明，與生理鹽水對照組比較蛇床子素衍生物1、2、3的注射組和口服組，參麥注射液組，均能顯著提高小鼠胸腺系數(shù)、脾重系數(shù)(P值均＜0.01)，提示各實(shí)驗(yàn)組藥物均有明顯的提高免疫功能的作用。與醋酸潑尼松組比較蛇床子素衍生物注射組和口服組、參麥注射液組均有顯著性差異(P值均＜0.01)，提示蛇床子素衍生物和參麥注射液提高免疫功能的作用非常強(qiáng)。與參麥注射液組比較蛇床子素衍生物注射組、蛇床子素衍生物口服組均無差異(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用藥及口服給藥，其提高免疫的作用強(qiáng)度與參麥注射液相當(dāng)。
3.蛇床子素衍生物的抗腫瘤作用(1)體外抗腫瘤細(xì)胞(HepG2、LOVO、MCF-7、A549、K562、SGC-7901)試驗(yàn)采用RPMI-1640培養(yǎng)液，加15％新生小牛血清(FCS，56℃滅活30min)，用Hepes緩沖液調(diào)pH至約7.2，HepG2(人肝癌細(xì)胞)、LOVO(人結(jié)腸癌細(xì)胞)、MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)、A549(人肺腺癌細(xì)胞)、K562(人白血病細(xì)胞)、SGC-7901(人胃癌細(xì)胞)細(xì)胞株分別配成單個細(xì)胞懸液，在37℃飽和濕度、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待用。取對數(shù)生長期的以上各種細(xì)胞分別以0.25％胰蛋白酶和0.02％EDTA消化后，用上述培養(yǎng)液稀釋至濃度4～5×104/ml，接種于96孔板，每孔加入190μl。同時設(shè)溶劑對照及空白對照，每個劑量設(shè)3個平行孔，常規(guī)培養(yǎng)24h后，加入不同劑量的受試藥物10μl，在37℃飽和濕度、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h后，每孔加入MTT溶液(用生理鹽水配制，0.2μm微孔濾膜濾過)10μl(5mg/ml)，振蕩混勻后，培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)4h。棄去上清液，每孔加入150μl二甲基亞砜，微量振蕩器振蕩，約1h后，用酶標(biāo)儀在570nm波長處測其OD值，計(jì)算抑制率，求IC50，測定時減去空白對照。按下列公式計(jì)算細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性＝(1-實(shí)驗(yàn)組吸光度值/對照組吸光度值)×100％。
結(jié)果如表4所示，本發(fā)明所述蛇床子衍生物對各種瘤細(xì)胞均有較高的抑制作用。
表4本發(fā)明藥物對不同腫瘤細(xì)胞株的抑制作用(％)
注與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
(2)體內(nèi)抗腫瘤作用取接種于昆明小鼠腹腔約7～10天的S180腫瘤細(xì)胞腹水，無菌條件下操作，根據(jù)細(xì)胞濃度加入等量的生理鹽水，配制成瘤細(xì)胞懸液(最佳細(xì)胞數(shù)為1～2×107/ml)，接種于同種異體小鼠左后肢液皮下，雄性體重18～22g，雌性17～21g，每次實(shí)驗(yàn)均用同一性別，每只小鼠注射0.2ml或灌胃0.3ml/10g。瘤細(xì)胞接種第2天，將小鼠稱重，并隨機(jī)分組，10只小鼠一組，開始給試驗(yàn)用藥、陰性對照溶劑(ip生理鹽水0.2ml/d)、陽性對照藥(10mg氟尿嘧啶/Kg小鼠體重)，連續(xù)給藥10天。至第11天，動物稱重，并剖取各組動物的腫瘤，稱重，最后統(tǒng)計(jì)各組動物的抑瘤率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5所示，本發(fā)明所述的蛇床子素衍生物有較好的抗腫瘤作用。
瘤重抑制率＝(1-治療組平均瘤重/對照組平均瘤重)×100％表5本發(fā)明藥物對S180荷瘤小鼠瘤重及體重的影響(
)
具體實(shí)施方式
制備例1蛇床子素與亞硫酸結(jié)合生成亞硫酸蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為
所述的亞硫酸蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.41g亞硫酸的水溶液20ml，80℃回流提取10小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味后，再進(jìn)行冷凍干燥；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色結(jié)晶1.50g，收率98.04％。
制備例2蛇床子素與亞硫酸氫鈉結(jié)合生成亞硫酸氫蛇床子素鈉，其化學(xué)反應(yīng)過程為 所述的亞硫酸氫蛇床子素鈉的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.52g亞硫酸氫鈉的水溶液20ml，85℃回流提取5小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味，冷凍干燥即可；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末1.60g，收率97.56％。
制備例3蛇床子素與亞硫酸氫鈉結(jié)合生成蛇床子素亞硫酸氫鈉加成物，其化學(xué)反應(yīng)過程為
所述的蛇床子素亞硫酸氫鈉加成物的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含1.04g亞硫酸氫鈉的水溶液20ml，82℃回流提取7小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味，冷凍干燥即可；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末2.08g，收率96.30％。
制備例4蛇床子素與氫溴酸結(jié)合生成溴代蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為 所述的溴代蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，緩緩滴加含0.18g氫溴酸的四氯化碳溶液20ml，邊滴加邊振搖，靜置1小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收四氯化碳即得。
3、產(chǎn)物干燥得白色粉末1.26g，收率96.92％。
制備例5蛇床子素與溴化鈉結(jié)合生成溴代蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為
所述的溴代蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.29g溴化鈉的水溶液20ml，85℃回流提取8小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味后，再進(jìn)行冷凍干燥；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得白色結(jié)晶1.43g，收率95.97％。
制備例6蛇床子素與碘化氫結(jié)合生成碘化蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為 本發(fā)明所述的碘化蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，緩緩滴加含0.27g碘化氫的四氯化碳溶液20ml，邊滴加邊振搖，靜置24小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收四氯化碳即得。
3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色結(jié)晶1.33g，收率95.68％。
制備例7蛇床子素與碘化鈉結(jié)合生成碘化蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為 本發(fā)明所述的碘化蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.38g碘化鈉的水溶液20ml，80℃水浴回流10小時；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味后，再進(jìn)行冷凍干燥；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色結(jié)晶1.45g，收率96.67％。
制備例8
蛇床子素與碘結(jié)合生成碘代蛇床子素，其化學(xué)反應(yīng)過程為 所述的碘代蛇床子素的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，緩緩滴加含2.54g碘的四氯化碳溶液20ml，邊滴加邊振搖，70～80℃回流提取4小時后，靜置10小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收四氯化碳即得；3、產(chǎn)物干燥得到白色粉末3.48g，收率95.08％。
制備例9蛇床子素與磷酸氫二鈉結(jié)合生成蛇床子素磷酸氫二鈉加成物，其化學(xué)反應(yīng)過程為 所述的蛇床子素磷酸氫二鈉加成物的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含1.43g磷酸氫二鈉的水溶液20ml，85℃回流提取10小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味，冷凍干燥即可；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末2.39g，收率93.72％。
制備例10蛇床子素與磷酸氫二鈉結(jié)合生成蛇床子素磷酸氫二鈉加成物，其化學(xué)反應(yīng)過程為
所述的蛇床子素磷酸氫二鈉加成物的制備方法包括以下步驟1、將高純度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含2.86g亞硫酸氫鈉的水溶液20ml，80℃回流提取5小時使其至反應(yīng)完全；2、將反應(yīng)產(chǎn)物溶液回收乙醇至無醇味，冷凍干燥即可；3、將干燥產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末3.88g，收率97.00％。
應(yīng)用例1(片劑)1、活性藥物制備例1所述蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物2、輔料淀粉、微晶纖維、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等3、處方蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物70g、淀粉3.0g、微晶纖維12.5g、滑石粉1.5g、微粉硅膠2.0g、硬脂酸鎂1.0g4、制備方法將主、輔藥混合，過五號篩，混勻，壓片，共制成1000片，每片含蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物30mg。
應(yīng)用例2(膠囊劑)1、活性藥物制備例1所述蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物2、輔料淀粉、糊精等3、處方蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物70g、淀粉100g、糊精25g4、制備方法將主、輔藥混合，過篩，混勻，用50％乙醇適量制粒，過七號篩，于60～70℃烘干，裝膠囊，共制成1000粒，每粒含蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物70mg。
應(yīng)用例3(顆粒劑)1、活性藥物制備例1所述蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物2、輔料糖粉、糊精等3、處方蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物1g、糖粉3000g、糊精1000g4、制備方法將主、輔藥混合，過篩，混勻，用50％乙醇適量制粒，于60～80℃烘干，整粒，用12～14目篩除去大顆粒，然后用60目篩除去細(xì)粉，使顆粒均勻，密封，共制成1000袋，每袋含蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物1mg。
應(yīng)用例4(口服液)1、活性藥物制備例1所述蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物2、輔料純凈水
3、處方蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物100g、純凈水10000ml。
4、制備方法將主藥溶于純凈水中，攪勻，濾過，灌裝，每支10ml，每支含蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物100mg。
應(yīng)用例5(注射劑)1、活性藥物制備例1所述蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物2、輔料注射用水3、處方蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物30g、注射用水10000ml。
4、制備方法將主藥溶于注射用水中，攪勻，濾過，灌裝，每瓶10ml，冷凍干燥，壓蓋密封，每瓶含蛇床子素亞硫酸氫鈉衍生物30mg。
權(quán)利要求
1.一種蛇床子素的衍生物，其特征在于具有由通式(I)表示的結(jié)構(gòu) 其中R為-F、-Cl、-Br、-I、-SO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的蛇床子素的衍生物，其特征在于R是-Br、-I、-HSO3、-2HPO4、-H2PO4、-HPO4中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的蛇床子素的衍生物，其特征在于R是-Br、-HSO3、-HPO4中的一種。
4.權(quán)利要求
1、2或3所述的蛇床子素的衍生物的制備方法，該方法有以下步驟組成(1)將純度98％以上的蛇床子素溶于70％～100％乙醇中，與等體積1～2倍摩爾濃度的無機(jī)酸或相應(yīng)的鹽溶液在80～85℃水浴回流5～10小時，然后回收乙醇至無醇味；或者將純度98％以上的蛇床子素溶于四氯化碳中，與等量的鹵素水溶液混合均勻，70～80℃水浴回流0～4小時，靜置1～24小時，然后回收四氯化碳；(2)將步驟(1)得到的產(chǎn)物冷凍干燥；(3)將步驟(2)得到的干燥產(chǎn)物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的蛇床子素的衍生物的制備方法，其特征在于所述的乙醇濃度是95％。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的蛇床子素的衍生物的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)酸是HCl、HBr、HI、H2SO3、H3PO4中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的蛇床子素的衍生物的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)酸鹽是NaBr、NaI、NaHSO3、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的蛇床子素的衍生物的制備方法，其特征在于所述的鹵素是F2、Cl2、Br2、I2中的一種。
9.權(quán)利要求
1或2所述的蛇床子素的衍生物在制備防治惡性腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明公開了一種蛇床子素衍生物，該衍生物可用以下通式表示其中R為－F、－Cl、－Br、－I、－HSO
文檔編號A61P35/00GK1995029SQ200610124214
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月14日
發(fā)明者賴小平, 黃松, 蔣東旭, 趙愛國, 黃鳴清, 謝友良 申請人:廣州中醫(yī)藥大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan