專利名稱:Ppar激動(dòng)劑組合物及其使用方法
PPAR激動(dòng)劑組合物及其使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明總體上涉及治療的領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及通過刺激過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPAR)治療疾病的方法。
背景
PPAR通過與類視黃質(zhì)X受體一起作為異源二聚體結(jié)合到DNA應(yīng)答元件上來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。這些DNA應(yīng)答元件已經(jīng)在對(duì)葡萄糖以及類脂代謝連同能量平衡中所涉及的蛋白進(jìn)行編碼的許多基因的調(diào)節(jié)區(qū)得到了識(shí)別。PPAR-Y激動(dòng)劑在許多治療適應(yīng)癥中已經(jīng)顯示出了希望。這些年在PPAR激動(dòng)劑領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)表明了不同的治療形式，例如給藥方法、配方、劑量、聯(lián)合療法，其中PPAR激動(dòng)劑能夠在不同的適應(yīng)癥和環(huán)境中使用。
一些但并非所有的PPAR激動(dòng)劑已顯示出在癌征中的活性；已經(jīng)報(bào)告了體外抗腫瘤效應(yīng)似乎是結(jié)構(gòu)特異性的并且可以至少部分地與PPAR激活的效力分開。已經(jīng)報(bào)告了 PPARy激動(dòng)劑的抗癌活性包括PPARγ依賴性以及非依賴性的路徑兩者。總體上，通過噻唑烷二酮(TZD ；還稱為格列酮)類似物對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制與Gl期細(xì)胞周期阻滯和CDK抑制劑p21和p27的上調(diào)有關(guān)。有趣的是，消除了 PPARy結(jié)合的TS)保留了它們的抗腫瘤活性。TZD包括曲格列酮(Rezulin)、羅格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)以及環(huán)格列酮， 它們均是PPARy的合成配體但是具有不同的并且在某些情況下低的抗腫瘤活性。此外，產(chǎn)生抗腫瘤效果所要求的TZD的劑量比改變胰島素作用所要求的那些值高三個(gè)數(shù)量級(jí)(Day， (1999)Diabetic Med. 16 179-192)。類似地，在 PCT 公開號(hào) W02008/i;35671 中已經(jīng)報(bào)告了多種激活半胱天冬酶-3/7的化合物，包括8-羥基喹啉類。多份報(bào)告(例如，對(duì)于TZD的 W02008/008767)已經(jīng)表明了協(xié)同活性是從PPAR γ與半胱天冬酶_3/7激活劑(例如化學(xué)治療劑紫杉酚或依托泊苷)的組合中產(chǎn)生的。然而將促凋亡化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑結(jié)合的需要呈現(xiàn)出并發(fā)癥，并且有利的將是鑒定對(duì)于癌細(xì)胞還具有更有效的內(nèi)在促凋亡或細(xì)胞抑制活性的PPAR-γ激動(dòng)劑。
鑒于PPAR作為用于幫助治療并且預(yù)防多種病癥(例如代謝失調(diào)、糖尿病、傳染病、 神經(jīng)退行性障礙、癌、以及其他)的化合物的生物靶的重要性，在本領(lǐng)域存在著對(duì)于能夠有效地并且可信賴地在體內(nèi)以及體外激活PPAR的新穎的藥物的非常大的需要。本發(fā)明著手解決這種以及其他需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 PPAR激動(dòng)劑化合物連同它們?cè)赑PAR上的結(jié)合位點(diǎn)。本發(fā)明是基于以下研究，其中PPARy被鑒定為用于一個(gè)第一組化合物的靶，這組化合物是在它們的抗腫瘤以及促凋亡活性的基礎(chǔ)上初選的。該第一組化合物被用于對(duì)接研究以鑒定PPAR激動(dòng)劑的結(jié)合位點(diǎn)并且發(fā)展作為PPAR激動(dòng)劑的相關(guān)系列的化合物。這些化合物對(duì)于PPAR是活性的事實(shí)將其指定為適合用于PPAR-響應(yīng)性失調(diào)的治療，并且適合根據(jù)適配于PPAR激動(dòng)劑的治療方案的使用。
此外，與其他PPAR激動(dòng)劑(例如格列酮)相比，這些PPAR激動(dòng)劑在PPAR-響應(yīng)性失調(diào)的模型中證實(shí)了有利的特性。例如，本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑對(duì)于它們激活腫瘤細(xì)胞中的半胱天冬酶-3和-7并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力是高度有效力的。這些PPAR激動(dòng)劑比參比格列酮在神經(jīng)保護(hù)作用的模型中也是更有效的。
據(jù)信，這些化合物的有利效果(例如在癌以及神經(jīng)保護(hù)作用中)至少部分地是來自8-羥基喹啉-亞甲基-N-支架誘導(dǎo)醌甲基化物中間體形成的能力，這種中間體使得例如在具有硫醇基團(tuán)的蛋白上的親核的生物實(shí)體例如像硫醇、NH2、或OH烷基化。叔胺(N帶有Rl和R2基團(tuán))的質(zhì)子化作用后跟隨在羥基喹啉的H原子上加入親核體(化學(xué)的亦或生物的)進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)生了一個(gè)碳離子的實(shí)體，其中共振誘導(dǎo)的實(shí)體穩(wěn)定化作用然后通過打破 C-N鍵(在上述的N原子中)導(dǎo)致了一種醌-甲基化物中間體，如圖2所示。后者中間體具有例如在生物底物上的潛在的烷基化活性。鑒于和單-8-羥基喹啉化合物相比雙-8-羥基喹啉化合物大大增加的活性，據(jù)信雙(8-羥基喹啉)亞甲基N-優(yōu)于其烷基化力和產(chǎn)生甲基化物中間體的能力將是優(yōu)選的。
本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑具有在4位上通過一個(gè)亞甲基連接到N-基團(tuán)上的未取代的或取代的8-羥基喹啉核。這個(gè)N基團(tuán)可以連接到不同的部分(moieties)，例如一個(gè)芐基或非芐基的部分，例如通過一個(gè)亞甲基在4位上連接到該N基團(tuán)上的未取代的或取代的一個(gè)另外的8-羥基喹啉基團(tuán)。優(yōu)選地，一種PPAR激動(dòng)劑具有未取代的或取代的雙-8-羥基喹啉核，每個(gè)8-羥基喹啉核在4位上通過一個(gè)亞甲基連接到一個(gè)N基團(tuán)上；這些化合物能夠?qū)⒌鞍淄榛?或產(chǎn)生甲基化物中間體。包含通過一個(gè)亞甲基連接到一個(gè)N基團(tuán)上的雙-8-羥基喹啉核的PPAR激動(dòng)劑被稱為雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物。在任何實(shí)施方案中，這種PPAR激動(dòng)劑是或包括一種具有化學(xué)式I或III的化合物。在任何實(shí)施方案中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是或包括5，5’_(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19， 107),5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18, 708)、5，5-(2-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(3) (BPM19，178)、 5,5' -(3-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(7) (BPM19，189)、5， 5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM18，201)、 5,5'-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)、5， 5' -(3-碘代芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(10) (BPM19，200)、5，5，_環(huán)己基甲基氮烷二基-雙-[(亞甲基)二(喹啉-8-醇)](4) (BPM19，219)以及4-((雙((8-羥基喹啉-5-基)甲基)氨基)_甲基)環(huán)己烷羧酸(5) (BPM19，225)。在任何實(shí)施方案中，一種化合物包括含一個(gè)取代基(例如在2和/或7位)的喹啉環(huán)；任選地在PPAR激動(dòng)劑中每個(gè)喹啉環(huán)包括一個(gè)取代；任選地該取代基是一個(gè)非給電子基團(tuán)，任選地進(jìn)一步由此該P(yáng)PAR 激動(dòng)劑保持了產(chǎn)生一種醌甲基化物中間體并且展現(xiàn)蛋白烷基化活性的能力；任選地該取代基是一個(gè)給電子基團(tuán)(例如，甲基)，任選地進(jìn)一步由此該P(yáng)PAR激動(dòng)劑實(shí)質(zhì)性得缺乏或具有減少的產(chǎn)生甲基化物中間體以及由此蛋白烷基化活性的能力但是保留了 PPAR激活活性。
優(yōu)選地，本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑具有一種雙重作用機(jī)制。一個(gè)機(jī)制是通過與PPAR 作用并且激活PPAR信號(hào)傳導(dǎo)。一個(gè)第二機(jī)制包括底物(特別是蛋白上的硫醇基團(tuán))的烷基化作用。不希望受理論限制，這種烷基化機(jī)制可能導(dǎo)致在癌以及其他細(xì)胞中錯(cuò)折疊的蛋白的累積和/或誘導(dǎo)一種細(xì)胞脅迫應(yīng)答，和/或誘導(dǎo)細(xì)胞中的氧化應(yīng)激并且進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞中的凋亡。這種機(jī)制還有可能構(gòu)成了這些化合物激活半胱天冬酶-3和-7的能力的基礎(chǔ)。 結(jié)果是，取決于它們所使用的劑量，這種PPAR激動(dòng)劑可能使一種細(xì)胞對(duì)細(xì)胞損傷或應(yīng)激例如一種細(xì)胞毒劑(如促凋亡劑化學(xué)治療劑)或多或少是易感的。再次，不希望受理論限制， 這些PPAR激動(dòng)劑可以通過以下各項(xiàng)具有保護(hù)性活性(例如在神經(jīng)退行性障礙中)通過誘導(dǎo)一種抗炎作用，通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的保護(hù)性脅迫應(yīng)答，和/或通過惡化疾病所涉及的蛋白上的硫醇基團(tuán)的烷基化，例如由此具有比格列酮更大的神經(jīng)保護(hù)效力。這種活性可以是除由PPAR所介導(dǎo)的活性之外的，因?yàn)楦窳型狿PAR激動(dòng)劑已經(jīng)表明了抑制巨噬細(xì)胞以及小神經(jīng)膠質(zhì)的激活，這種激活促成了許多導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的神經(jīng)變性的、局部缺血的、或炎性的過程。在一個(gè)方面，本發(fā)明因此提供了一種包含8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)(未取代的或取代的)的PPAR激動(dòng)劑化合物，其中該化合物能夠調(diào)整至少一種PPAR介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑并且能夠?qū)⒁粋€(gè)蛋白底物上的硫醇基團(tuán)烷基化。
這些化合物將總體上用在疾病的治療中從而使得它們至少發(fā)揮PPAR激動(dòng)作用， 其中還具有或沒有在蛋白的硫醇基團(tuán)上的烷基化活性。烷基化活性可以通過選擇一種適當(dāng)?shù)闹委煼桨?例如劑量)(其中該P(yáng)PAR激動(dòng)劑在感興趣的蛋白上發(fā)揮烷基化活性)和/或通過選擇一種具有更高或更低的烷基化活性的化合物來提供或避免。這些化合物可以有利地進(jìn)行使用(例如在治療癌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或其中神經(jīng)保護(hù)作用是有益的神經(jīng)退行性障礙中)從而使得它們具有對(duì)于蛋白的硫醇基團(tuán)的烷基化活性(例如，它們?cè)谙嚓P(guān)的體外或體內(nèi)背景下產(chǎn)生了一種醌-甲基化物中間體)?？扇芜x地，這些化合物進(jìn)一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性。
因此，本發(fā)明提供了包括一個(gè)8-羥基喹啉核(例如一個(gè)雙-8-羥基喹啉核)的化合物(例如具有化學(xué)式I或III的化合物)，該8-羥基喹啉核是未取代的或取代的、 在4位上通過一個(gè)亞甲基連接到具有PPAR激動(dòng)劑活性的一種N-基團(tuán)化合物上，包括這些化合物的組合物以及用于刺激PPAR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的方法。在一些方面，這些化合物能夠?qū)⒁粋€(gè)蛋白上的硫醇基團(tuán)烷基化和/或能夠在體外或體內(nèi)產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體；在一些方面，這些化合物能夠刺激PPAR γ ；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有刺激PPARS的能力；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有刺激PPARa的能力；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有刺激RXRa的能力。包括在內(nèi)的是遍及多于一種PPAR多肽(例如，PPARy 禾口 PPAR δ ；PPAR δ 禾口 PPARy ；PPAR y , PPAR δ 禾口 PPARa )具有全活性 (pan-activity)的化合物，連同對(duì)于單一的PPAR或三種PPAR中的兩種(例如PPAR γ對(duì)于 PPAR δ，或PPAR γ和PPAR δ對(duì)于PPAR α )具有顯著的特異性(至少5、10、20、50或100倍的更大活性)的化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療受試者中的一種PPAR響應(yīng)性病癥的方法，包括向該受試者給予一個(gè)對(duì)于激活例如表達(dá)PPAR的細(xì)胞中的PPAR(例如PPAR y、PPAR δ和 /或PPAR α )有效的量的一種化合物，該化合物包含一個(gè)未取代的或取代的、在4位上通過一個(gè)亞甲基基團(tuán)連接到一種N基團(tuán)化合物上的8-羥基喹啉核(優(yōu)選雙-8-羥基喹啉核)， 例如一種具有化學(xué)式I或III的化合物。在一個(gè)方面，該化合物是以對(duì)于將一種蛋白上的硫醇基團(tuán)烷基化有效的量值和/或以對(duì)于在體外或體內(nèi)產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體有效的一個(gè)量值給予的?？扇芜x地，這種化合物是以對(duì)于激活例如表達(dá)RXR α的細(xì)胞中的一種RXRa多肽有效的一個(gè)量值給予的。任選地，這種化合物是以對(duì)于激活半胱天冬酶-3和/ 或-7有效的一個(gè)量值給予的。任選地，這種化合物是以對(duì)于激活一種PPAR并且將蛋白烷基化、并且任選地進(jìn)一步激活半胱天冬酶-3和/或-7和/或激活RXRa有效的一個(gè)量值給予的。
在此描述的這些化合物、組合物以及方法對(duì)于在體外以及體內(nèi)增強(qiáng)表達(dá)PPAR的細(xì)胞(例如胰島細(xì)胞；上皮細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞；脂肪組織、腎上腺、脾臟和大腸以及其中細(xì)胞表達(dá)了高水平的PPAR Y的其他組織，細(xì)胞系HT22、HT-29、HCT116、MCF-7、U87、U373、神經(jīng)元、 星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞、后者排他性地表達(dá)PPAR δ，以及其他)中的PPAR的激活是有用的。此類化合物、組合物以及方法在許多臨床應(yīng)用中是有用的，包括作為治療或預(yù)防 PPAR響應(yīng)性病癥的藥物試劑以及方法，這些病癥包括非癌病癥(例如體重失調(diào)、脂質(zhì)失調(diào)、 代謝失調(diào)、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性障礙、凝固障礙、胃腸失調(diào)、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、傳染病、神經(jīng)性或炎性疼痛、不孕癥、年齡相關(guān)性黃斑變性)以及癌。本發(fā)明的化合物還可以被用于評(píng)估其他化合物對(duì)PPAR活性的影響中，例如在鑒定或表征PPAR或表達(dá)PPAR細(xì)胞的其他候選調(diào)節(jié)劑的測(cè)定中。這些化合物以及組合物還在誘導(dǎo)細(xì)胞分化(特別是通過表達(dá)PPAR的細(xì)胞)、阻滯增殖、對(duì)于一種促凋亡或細(xì)胞毒性化合物來敏化一種細(xì)胞、和/或誘導(dǎo)凋亡的方法中是有用的?；衔锏淖饔每梢岳缭谙侔┑乃?9、 BxPC3、LoVo、MCF7、PC3 或 KB3 細(xì)胞系，或在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的 HS683、T98、⑶373、U138、G19 或 U87細(xì)胞系，或在黑色素瘤的MiTP或B16F10細(xì)胞系中評(píng)估。
在一個(gè)實(shí)施方案中，具有化學(xué)式I或III的化合物，例如5，5’ _(芐基氮烷二基) 雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、5，5'當(dāng)在一種動(dòng)物模型中經(jīng)口給藥時(shí)，本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑是有效的；因此在本發(fā)明的一個(gè)方面提供的是這些化合物可以按一個(gè)對(duì)于激活一種PPAR有效的量值和/或?qū)τ趯⒌鞍淄榛?或產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體有效的量值經(jīng)口給予。任選地，該化合物是以對(duì)于激活一種PPAR (例如一種PPAR y )以及半胱天冬酶-3和/或-7 (例如在腫瘤細(xì)胞中)，以及任選的PPAR δ ,PPAR α和/或RXR α有效的量值給予的。任選地，這種化合物是以對(duì)于激活半胱天冬酶-3和/或-7激活活性和/或激活RXRa有效的量值給予的。
當(dāng)在一個(gè)CNS腫瘤的動(dòng)物模型中并且穿過血腦屏障時(shí)給予時(shí)，本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑是有效的；因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供的是這些化合物可以按對(duì)于激活受試者的神經(jīng)系統(tǒng)(例如CNS)中的PPAR(例如PPAR y )有效和/或?qū)τ趯⒌鞍淄榛?或產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體有效的量而給予(例如在CNS外，腸胃外、經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮地)。任選地，這種PPAR激動(dòng)劑是以對(duì)于進(jìn)一步激活半胱天冬酶-3和/或-7激活活性和/或激活 RXRa有效的量值給予的。具體地，具有刺激PPAR的能力以及一個(gè)賦予烷基化活性的結(jié)構(gòu)的雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N類別的化合物在一種惡性膠質(zhì)瘤原位模型中比Temodar 更有效，在這種模型中Hs683細(xì)胞通過經(jīng)口以及腸胃外兩種途徑在小鼠中管被原位地移植。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物在傳染性疾病的模型中是活性的， 這與PPAR激動(dòng)作用一致。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中在此說明的化合物可以被用來治療或預(yù)防感染，例如病毒性的、細(xì)菌性的、寄生的或真菌感染，連同對(duì)一種或多種治療劑有抵抗性的任何此類感染。
在另一個(gè)實(shí)例中，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物在神經(jīng)保護(hù)作用的模型中是活性的，與 PPAR激動(dòng)一致。然而，這些雙-8-羥基喹啉-N-化合物具體地表明了比參比格列酮化合物更大的神經(jīng)保護(hù)性效果。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在此說明的化合物可以被用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性障礙，例如阿耳茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓損傷、以及脫髓鞘病。此外，在此證明了這些PPAR激動(dòng)劑在經(jīng)口給藥之后在大腦中是活性的，這樣PPAR 激動(dòng)劑可以在CNS之外給予(例如，腸胃外，經(jīng)口地)來治療或預(yù)防CNS疾病。
還發(fā)現(xiàn)了這些化合物的PPAR激活以及烷基化活性的雙重作用機(jī)制涉及羥基喹啉的叔胺(該N在化學(xué)式I中帶有Rl和R2基團(tuán)或在化學(xué)式III中帶有Rc基團(tuán))以及H原子的存在；而且雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物具有的烷基化活性比單-5-亞甲基-8-羥基喹啉大10倍。結(jié)果是，用來激活PPAR以及將底物烷基化的優(yōu)選化合物是雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物，例如化學(xué)式I或III的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明至少部分地是基于在一個(gè)PPAR多肽(例如PPAR y )上的活性位點(diǎn)的鑒定，該活性位點(diǎn)當(dāng)通過一個(gè)8-羥基喹啉化合物結(jié)合時(shí)激活了這種PPAR多肽。在一個(gè)方面，本發(fā)明是針對(duì)一種用于鑒定一種候選化合物的方法，例如一種調(diào)整PPAR多肽活性的化合物，一種在PPAR響應(yīng)性疾病的治療中有用的化合物。該方法包括使一種PPAR多肽與一種8-羥基喹啉化合物，任選地一種8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物(例如一種結(jié)合到通過該多肽中的5，5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6)出 厘18，708)、-和/或5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇 (1) (BPM19，107)而結(jié)合的一個(gè)活性位點(diǎn)上的化合物)相接觸并且檢測(cè)該多肽調(diào)整后的活性，由此鑒定一種候選化合物。任選地，該方法進(jìn)一步包括接觸評(píng)估(例如檢測(cè))該化合物是否具有烷基化活性或是否能夠產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體，由此鑒定一種候選化合物。任選地，所試驗(yàn)的化合物是一種具有化學(xué)式I或III的化合物；任選地該化合物是一種雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物。
在另一方面，本發(fā)明是針對(duì)一種用于鑒定一種候選化合物的方法，該化合物調(diào)整 (例如激活)一種PPAR多肽(例如PPAR y )的活性。例如該方法包括提供一種PPAR多肽的活性位點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)，該活性位點(diǎn)是通過5，5' -(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙 (亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18，708)和/或5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙 (亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)結(jié)合的，刺激該活性位點(diǎn)和一種候選化合物之間的結(jié)合作用；并且確定這種化合物是否結(jié)合至一個(gè)或多個(gè)PPAR殘基，這些殘基分別對(duì)應(yīng)于 PPARy ,PPARa 或PPARS 的活性位點(diǎn)上的Gly、Cys、或Arg 284 ;His、Leu、或Gln 266 ；Phe, Ala或Trp 204 ；Met、Ile或Val348 ；和/或Ile或Val 284 任選地，該方法包括確定該候選化合物是否結(jié)合至該活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基上，這些活性位點(diǎn)對(duì)應(yīng)PPAR Y 上的殘基 S289、H323、H449 和 Y473，PPAR α 上的殘基 S280、Υ314、Η440 和 Υ464，PPAR δ 上的殘基Η323和Η449和/或RXR α上的殘基R316和/或Α327。當(dāng)一種化合物能夠結(jié)合到該活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基上時(shí)它被鑒定為一種候選化合物。任選地，該化合物是一種8-羥基喹啉化合物，任選地，一種8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物，任選地，一種具有化學(xué)式I或III的化合物。
在另一方面，本發(fā)明是針對(duì)一種用于鑒定一種候選化合物的方法，該化合物調(diào)整 (例如激活)了一種PPAR多肽(例如PPAR y )的活性，該方法包括使一種PPAR多肽與一種8-羥基喹啉化合物、任選地一種8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物、任選地一種具有化學(xué)式I或III的化合物相接觸，并且檢測(cè)該化合物與該多肽的結(jié)合或檢測(cè)該多肽的調(diào)整后的活性。當(dāng)一種化合物能夠結(jié)合到PPAR上或調(diào)整PPAR活性時(shí)，它被鑒定為是一種候選化合物。
在另一方面，本發(fā)明是針對(duì)PPAR激動(dòng)劑化合物，這些化合物包括在4位上通過一個(gè)亞甲基基團(tuán)連接到一種N-基團(tuán)化合物上的、未取代的或取代的雙-8-羥基喹啉核，例如一種具有化學(xué)式I或III的化合物；以及包含它們的組合物(例如藥物組合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是針對(duì)具有化學(xué)式III的PPAR激動(dòng)劑化合物，以及包含它們的組合物 (例如藥物組合物)。本發(fā)明進(jìn)一步包括含有前述的化合物以及組合物中任一項(xiàng)的試劑盒。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1示出了在轉(zhuǎn)基因小鼠中小鼠存活的累積比例(y軸)作為腫瘤接枝后的天數(shù) (X軸)的函數(shù)，這些小鼠接受了人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系以及5，5'圖2示出了一種方案，由此5，5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基) 二喹啉-8-醇(6) (BPM18，708)可以產(chǎn)生一種具有烷基化活性的醌-甲基化物中間體。
發(fā)明詳細(xì)說明
本發(fā)明部分地是基于一類化合物的發(fā)現(xiàn)，這些化合物激活了 PPAR多肽的生物活性，并且能夠在PPAR結(jié)構(gòu)中的格列酮樣結(jié)合口袋中互相作用。簡(jiǎn)言之，如在實(shí)例中所描述的，包含一種在4位上通過一個(gè)亞甲基基團(tuán)結(jié)合到一個(gè)N-基團(tuán)上的未取代的或取代的雙-8-羥基喹啉核的化合物在一個(gè)功能測(cè)定中具有PPAR激動(dòng)劑活性。通過模擬進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠?qū)拥絇PAR蛋白和/或PPAR α)中的一個(gè)格列酮樣的結(jié)合口袋中。此外，提出了這些化合物效力可能起因于包括叔胺(該N帶有Rl和R2 基團(tuán))以及羥基喹啉的H原子的結(jié)構(gòu)特征，這些特征可能導(dǎo)致一種在化學(xué)或生物底物上具有烷基化活性的奎寧-甲基化物中間體。
5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (ΒΡΜ18， 708)和5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19,107)的結(jié)合位點(diǎn)與吡格列酮結(jié)合位點(diǎn)相類似。還通過模擬成對(duì)應(yīng)于以下各項(xiàng)而發(fā)現(xiàn)了對(duì)于所測(cè)試的化合物在PPAR Y中的結(jié)合口袋=PPARY上的活性位點(diǎn)的殘基S289、H323、H449和W73， PPARa上的活性位點(diǎn)的殘基S^O、Y314、H440和Y464，PPAR δ上的活性位點(diǎn)的殘基Η323 和Η449以及RXRa的活性位點(diǎn)上的殘基R316和/或Α327。定義這些部分的這些殘基對(duì)于設(shè)計(jì)靶向在此所描述的PPAR γ中的或一種PPARY樣蛋白的結(jié)合口袋的新穎的化學(xué)實(shí)體是有用的。
對(duì)這些化合物在不同的PPAR響應(yīng)性失調(diào)的疾病模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，包括神經(jīng)退行性疾病、癌以及傳染性疾病。與它們的在PPAR上的活性一致，這些化合物在每種PPAR響應(yīng)性失調(diào)中均是有效的。這些化合物還是口服有效的。這些化合物與PPAR激動(dòng)劑曲格列酮一樣有效(例如在神經(jīng)保護(hù)作用中)一樣有效并且與烷基化試劑"Temodar —樣有效(例如在惡性膠質(zhì)瘤中)，從而表明了本發(fā)明的化合物能夠以格列酮(例如曲格列酮)的劑量以及給藥方案在PPAR響應(yīng)性失調(diào)中使用，并且任選地以與對(duì)于Temodar 所使用的類似的劑量和給藥方案(其中在例如癌、惡性膠質(zhì)瘤中尋求底物的烷基化)。
幾種化合物(所有的均具有暗示烷基化能力的結(jié)構(gòu))展現(xiàn)出與參比格列酮相比增加的效力。這種超過格列酮的效力增加在不同類型的癌細(xì)胞中是不同的，因?yàn)橐恍┗衔镌谀承┘?xì)胞類型中更有效。據(jù)信，這種活性(例如抗腫瘤活性)上的差異可能起因于在不同的細(xì)胞中不同的PPAR路徑的相對(duì)重要性，例如其中一些細(xì)胞更敏感或表達(dá)比另一種更高水平的一種PPAR形式。化合物在不同的PPAR形式下(例如PPAR y、PPAR δ和/或 PPARa)具有可能不同的選擇性，這樣，最佳的劑量以及化合物將隨著特定的細(xì)胞靶的變化而變化。
^X
除非另外定義，在此使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。
在整個(gè)說明書中，詞語“包括(comprise) ”、或變體例如“包括(comprises) ”、或者 “包括(comprising) ”應(yīng)當(dāng)理解為暗含了包括一個(gè)指定的整數(shù)或整數(shù)的組，但不是排除任何其他整數(shù)或整數(shù)的組。
術(shù)語“PPAR蛋白，，是指來自孤核受體家族的孤核受體(ONR)。這一家族的孤核受體的例子包括但不限于PPAR a、PPAR γ、和PPAR δ。術(shù)語“過氧化物酶體增殖物激活型受體-Y ”或“PPAR Y ”’是指Y 1、Y 2或γ 3同種型或所有PPAR γ同種型的一個(gè)組合。
術(shù)語“PPAR-樣”是指具有與PPAR蛋白的全部或一部分具有形狀和/或序列一致性的共性的分子或分子絡(luò)合物的全部或一部分。典型地，一種PPARy樣蛋白包括至少65% 與SEQ ID NO :1的PPAR γ —致的一個(gè)序列片段或其一個(gè)配體結(jié)合域。在具體的以及單獨(dú)的實(shí)施方案中，PPAR樣蛋白的一個(gè)序列片段與PPAR(或其一個(gè)配體結(jié)合域)之間的序列一致性是至少70 %，至少80 %，至少90 %，至少95 %或至少99 %。在本發(fā)明的一個(gè)方面，這種 PPAR樣蛋白是一種PPAR同系物。在本書中所描述的PPAR γ、PPARa、PPARS和 RXRa結(jié)構(gòu)的所有殘基數(shù)目使用如分別在SEQ ID NOS :1、2、3和4中的編號(hào)方案。SEQ IDNO 1示出了 477氨基酸殘基序列PPAR γ同種型1 (通過缺失同種型2的氨基酸1_27而不同于同種型 2)，對(duì)應(yīng)于 SwissProt/UniProtKB 登錄號(hào) P37231。SEQ ID NO :2 示出了 PPARa 的 468氨基酸殘基序列，對(duì)應(yīng)于SwissProt/UniProtKB登錄號(hào)Q07869。SEQ ID N0:3示出了 PPAR δ的同種型1的477氨基酸殘基序列，對(duì)應(yīng)于SwissProt/UniProtKB登錄號(hào)Q03181以及 Genbank 登錄號(hào) NP_619725 和 NP_619726。SEQ ID NO :4 示出了 RXRa 的 462 氨基酸殘基序列，對(duì)應(yīng)于SwissProt/UniProtKB登錄號(hào)P19793。
術(shù)語“PPAR的同源物”或“PPAR同源物”是指通過結(jié)構(gòu)或序列與PPAR同源的分子。 同源物的例子包括但不限于來自具有保守性置換、添加、缺失或其組合的其他種類的PPAR 和PPAR或具有保守性置換、添加、缺失或其組合的核激素受體超家族的另一個(gè)成員。
術(shù)語“結(jié)合口袋”是指由于其形狀、靜電互補(bǔ)以及疏水性的結(jié)果有利地與另一個(gè)化學(xué)實(shí)體或化合物締合的一種分子或分子絡(luò)合物的一個(gè)區(qū)域。術(shù)語“ 口袋”包括但不限于裂口(cleft)、通道或位點(diǎn)。PPAR、PPARy或PPAR υ樣分子可以具有多種結(jié)合口袋，包括但不限于肽或底物結(jié)合、類脂結(jié)合(像格列酮結(jié)合)口袋以及抗體結(jié)合位點(diǎn)。
“ΒΡΜ18，708-結(jié)合口袋”以及“ΒΡΜ19，107-結(jié)合口袋”分別是指存在于PPAR γ或 PPARy樣蛋白結(jié)構(gòu)中的某一組氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)所定義的一種分子或分子絡(luò)合物的結(jié)合口袋。
術(shù)語“PPAR蛋白絡(luò)合物”或“PPAR同源物絡(luò)合物”是指將一種PPAR蛋白或PPAR同源物與一個(gè)化學(xué)實(shí)體締合而形成的一種分子絡(luò)合物。術(shù)語“分子絡(luò)合物”或“絡(luò)合物”是指與至少一個(gè)化學(xué)實(shí)體締合的一個(gè)分子。
術(shù)語“與......締合”是指一種化學(xué)實(shí)體或化合物或其部分與蛋白上的一個(gè)結(jié)合
口袋或結(jié)合位點(diǎn)之間接近的一種狀態(tài)。這種締合作用可以是非共價(jià)的，其中這種并置通過氫鍵或范德華力或靜電相互作用強(qiáng)力優(yōu)選的或者它可以是共價(jià)的。
術(shù)語“激動(dòng)劑”適用于特異地結(jié)合并且激活其靶(同源)受體的一種化合物。例如，一種PPAR γ激動(dòng)劑特異地結(jié)合并且激活一種PPAR γ同種型。因此，一種PPAR γ激動(dòng)劑特異地結(jié)合并且激活一種基因的特異模式的下游表達(dá)。
術(shù)語“PPAR響應(yīng)性失調(diào)”是指一種疾病或病癥，其中一種PPAR的生物功能影響了這種疾病或病癥的發(fā)展和/或進(jìn)程，和/或其中PPAR的調(diào)整改變了這種疾病或病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀。在具有PPAR響應(yīng)性失調(diào)的受試者中的PPAR的活性水平的調(diào)整(例如激活)可以降低疾病的嚴(yán)重性和/或持續(xù)時(shí)間，降低可能性，預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作和/或引起這種疾病或病癥的一種或多種癥狀的改善。
術(shù)語“有效量值”是指材料或材料的量值對(duì)于實(shí)現(xiàn)所希望的效果(例如PPAR激活、 促凋亡蛋白的激活、預(yù)防、緩解或改善一種疾病或醫(yī)學(xué)病癥的一種或多種癥狀)和/或延長(zhǎng)接受治療的受試者的存活率是有效的。術(shù)語“治療有效的”是指材料或材料的量值對(duì)于實(shí)現(xiàn)一種治療效果是有效的。
術(shù)語“烷基”是指一個(gè)直鏈或網(wǎng)狀的烷基，包括但不限于例如甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基。
術(shù)語“鏈烯基”是指直鏈的或網(wǎng)狀的鏈烯基，特別是C2-C6鏈烯基，例如乙烯基或丁
術(shù)語“炔基”是指炔屬的衍生物，特別是C2-C6炔屬的衍生物，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指一種烷基環(huán)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷。一個(gè)“雜環(huán)烷基”是指一個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0以及S的雜原子的環(huán)烷基，例如像吡咯烷。
術(shù)語“芳基”是指包含在5和14個(gè)碳原子之間的單環(huán)的或多環(huán)的芳香族的基于碳的環(huán)，例如苯基、萘基或甲苯基。一個(gè)“雜芳基”是指包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0以及S的雜原子的芳基，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、吡喃、噻喃、噻吩。
化合物
根據(jù)本發(fā)明的化合物包括含有在4位上通過一個(gè)亞甲基連接到一個(gè)N-基團(tuán)上的未取代的或取代的(例如雙-)8-羥基喹啉核的化合物。例子包括具有化學(xué)式I和III的化合物。在此處任何實(shí)施方案中，一種化合物包括含有一個(gè)取代(例如在2和/或7位上) 的喹啉環(huán)；任選地在一種PPAR激動(dòng)劑中的每個(gè)喹啉環(huán)都包括一個(gè)取代(例如可能在具有化學(xué)式I或III的化合物中存在的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)喹啉環(huán)中)；在一個(gè)實(shí)施方案中，該取代基不是一個(gè)給電子基團(tuán)，任選地進(jìn)一步由此該P(yáng)PAR激動(dòng)劑保留了產(chǎn)生甲基化物中間體以及由此將蛋白烷基化的能力；任選地該取代基是一個(gè)給電子基團(tuán)(例如甲基)，任選地進(jìn)一步由此該P(yáng)PAR激動(dòng)劑基本上缺乏或具有減小的產(chǎn)生甲基化物中間體以及由此將蛋白烷基化但是保留了 PPAR激活活性的能力。
這些化合物總體上具有PPAR激動(dòng)劑活性；在一些方面，這些化合物具有刺激 PPAR y , PPAR δ和/或PPARa的能力；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性；在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有刺激RXRa的能力； 在一些實(shí)施方案中，這些化合物進(jìn)一步具有刺激PPARα的能力?；衔锟梢跃哂斜榧岸嘤谝环N PPAR 多月太(例如，PPAR γ 禾口 PPAR δ ； PPAR δ 禾口 PPAR γ ； PPAR y ,PPAR δ 禾口 PPAR α)的全活性，連同在一個(gè)單獨(dú)的PPAR上、在三種PPAR(例如PPAR γ對(duì)于PPAR δ，或PPAR γ和 PPAR δ對(duì)于PPARa )中的兩種上具有顯著的特異性的化合物(至少5、10、20、50或100倍的更大活性)。此外這些化合物可以結(jié)合該P(yáng)PAR多肽的一個(gè)活性位點(diǎn)，該活性位點(diǎn)是通過 5,5' -(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (ΒΡΜ18，708)和 /或5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)結(jié)合到例如對(duì)應(yīng)于以下各項(xiàng)的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基上=PPARy上的殘基S289、 H323、H449 和 Y473, PPARa 上的殘基 S280、Y314、H440 和 Y464, PPAR δ 上的殘基 Η323 和 Η449和/或RXR α上的殘基R316和/或A327。任選地，這些化合物是口服活性的。任選地，這些化合物能夠穿過血腦屏障。
根據(jù)本發(fā)明的PPAR激動(dòng)劑包括具有化學(xué)式(I)的化合物，
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防受試者中的PPAR響應(yīng)性病癥的方法，該方法包括以一個(gè)對(duì)于激活一種PPAR多肽有效的量值向該受試者給予一種PPAR激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑包括一個(gè)8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中，該P(yáng)PAR-響應(yīng)性病癥是一種選自下組的病癥，該組由以下各項(xiàng)組成體重失調(diào)、脂質(zhì)失調(diào)、代謝失調(diào)、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、 神經(jīng)退行性障礙、中風(fēng)、局部缺血、腦血管損傷、精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁、焦慮障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元紊亂、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷、凝固障礙、胃腸失調(diào)、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、傳染性疾病、神經(jīng)性或炎性疼痛、不孕癥、年齡相關(guān)性黃斑變性和腎病。
3.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中該P(yáng)PAR激動(dòng)劑通過口服途徑而給藥。
4.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種神經(jīng)退行性疾病。
5.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種傳染病。
6.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種癌。
7.如權(quán)利要求
6所述的方法，其中該癌是一種胰腺癌。
8.如權(quán)利要求
6所述的方法，其中該癌是一種腦腫瘤。
9.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種具有化學(xué)式I的化合物。
10.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括一個(gè)雙-8-羥基喹啉核。
11.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種具有化學(xué)式III 的化合物。
12.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成5，5’ _(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19， 107),5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18, 708)、5，5-(2-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(3) (BPM19，178)、 5,5' -(3-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(7) (BPM19，189)、5， 5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM18，201)、 5,5'-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)、5， 5' -(3-碘代芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(10) (BPM19，200)、5，5，_環(huán)己基甲基氮烷二基-雙-[(亞甲基)二(喹啉-8-醇)]⑷(BPM19，219)以及4-((雙((8-羥基喹啉-5-基)甲基)氨基)_甲基)環(huán)己烷羧酸(5) (BPM19，225)。
13.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種高血糖紊亂。
14.如權(quán)利要求
1-12所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是經(jīng)皮給予的。
15.如權(quán)利要求
1-12所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是通過腸胃路徑給予的。
16.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是每日給予的。
17.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是每周至少兩天給予的。
18.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該有效量是在1和50mg/kg之間。
19.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是以一個(gè)對(duì)于激活 PPAR- γ有效的量值給予的。
20.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是以一個(gè)對(duì)于激活 PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值給予的。
21.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是與一種第二治療劑相結(jié)合而給予的。
22.如權(quán)利要求
21所述的方法，其中，所述第二治療劑是一種化學(xué)治療劑。
23.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑能夠?qū)⒁环N蛋白底物上的硫醇基團(tuán)烷基化。
24.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體。
25.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 1 的PPAR γ上的殘基S^9、H323、H449和W73的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
26.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 2 的PPAR α上的殘基S^O、Y314, H440和W64的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
27.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 3 的PPAR δ上的殘基Η323和Η449的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
28.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 4 的RXRci上的殘基R316和/或Α327的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
29.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括在4位上通過一個(gè)亞甲基連接的、未取代的或取代的一個(gè)8-羥基喹啉核。
30.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括在一個(gè)喹啉環(huán)上的一個(gè)取代。
31.如權(quán)利要求
30所述的方法，其中，取代是在一個(gè)喹啉環(huán)的2和/或7位上。
32.如權(quán)利要求
30-31所述的方法，其中，該取代基不是一個(gè)給電子基團(tuán)。
33.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種腦腫瘤， 任選地一種惡性膠質(zhì)瘤，并且該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、 5,5'34.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種癌，任選地一種惡性膠質(zhì)瘤，并且該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、5， 5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18，708)、5，5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM 18，201) 以及5，5' _(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)。
35.如以上權(quán)利要求
中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該P(yáng)PAR響應(yīng)性病癥是一種胰腺癌，任選地一種惡性膠質(zhì)瘤，并且該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是5，5' -(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基) 雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(8) (BPM 18，201)或5，5' _ (噻吩_2_基甲基氮烷二基)雙 (亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)。
36.一種用于在一位受試者中治療或預(yù)防PPAR響應(yīng)性病癥的方法，包括確定一位受試者是否患有一種PPAR響應(yīng)性病癥，并且當(dāng)該受試者患有PPAR響應(yīng)性病癥是一種陽性確定時(shí)，以一個(gè)對(duì)于激活一種PPAR多肽有效的量值向該受試者給予一定量的PPAR激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑包括一個(gè)8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)。
37.一種藥物組合物，該藥物組合物以一個(gè)對(duì)于調(diào)節(jié)至少一種PAR-介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑有效的量值包括一種含有8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)的PPAR激動(dòng)劑、或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合有一種藥學(xué)上可接受的載體。
38.如權(quán)利要求
37所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是處于一個(gè)對(duì)于能夠?qū)⒌鞍椎孜锷系囊粋€(gè)硫醇基團(tuán)進(jìn)行烷基化有效的量值。
39.如權(quán)利要求
37-38所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括在4位上通過一個(gè)亞甲基基團(tuán)連接的、未取代的或取代的一個(gè)8-羥基喹啉核。
40.如權(quán)利要求
37-39所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括一個(gè)雙_8_羥基喹啉核。
41.如權(quán)利要求
37-39所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括在一個(gè)喹啉環(huán)上的一個(gè)取代基。
42.如權(quán)利要求
41所述的組合物，其中，取代是在一個(gè)喹啉環(huán)的2和/或7位上。
43.如權(quán)利要求
42所述的組合物，其中，該取代基并不是一個(gè)給電子基團(tuán)。
44.如權(quán)利要求
37-43所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種具有化學(xué)式I的化合物。
45.如權(quán)利要求
37-43所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種具有化學(xué)式III的化合物。
46.如權(quán)利要求
37所述的組合物，其中，該P(yáng)PAR激動(dòng)劑是一種選自下組的化合物， 該組由以下各項(xiàng)組成5，5’ _(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑵(BPM18， 725),5,5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、 5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18，708)、 5,5- -(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(3) (BPM19，178)、5， 5' -(3-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(7) (BPM19，189)、5， 5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM18，201)、 5,5'-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)、5， 5' -(3-碘代芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(10) (BPM19，200)、5，5，_環(huán)己基甲基氮烷二基-雙-[(亞甲基)二(喹啉-8-醇)]⑷(BPM19，219)以及4-((雙((8-羥基喹啉-5-基)甲基)氨基)_甲基)環(huán)己烷羧酸(5) (BPM19，225)。
47.一種具有化學(xué)式(I)的化合物，
48.如權(quán)利要求
47所述的化合物，用于治療一種胰腺癌。
49.根據(jù)權(quán)利要求
47或48所述的一種具有化學(xué)式(I)的化合物，其中基團(tuán)R1和&其中之一代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1至C6烷基基團(tuán)、一個(gè)C2至C4鏈烯基或炔基基團(tuán)或一個(gè)5-亞甲基-8-羥基喹啉基團(tuán)；另一個(gè)代表一個(gè)5-亞甲基-8-羥基喹啉基團(tuán)，一個(gè)芳基基團(tuán)，包括選自Ν、0以及S的一個(gè)或多個(gè)雜原子的-(CH2) η-雜芳基，η是在0和4之間的一個(gè)整數(shù)，一個(gè)C4至C6基團(tuán)-(CH2) -雜環(huán)烷基，其中該雜原子代表N、0或S，η是在0和4之間的一個(gè)整數(shù)，或烷基苯基，其中該烷基代表C1至C6,該苯基基團(tuán)是未取代的或用選自F、Br、I以及Cl的1個(gè)或2個(gè)鹵素原子或用-CF3取代的； 或基團(tuán)R1和&其中之一代表連接至不對(duì)稱碳上的具有化學(xué)式(II)的一個(gè)基團(tuán)
50.根據(jù)權(quán)利要求
47-49所述的一種具有化學(xué)式(I)的化合物，其中基團(tuán)R1和&其中之一代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1至C4烷基基團(tuán)、一個(gè)C2至C4鏈烯基或炔基基團(tuán)或一個(gè)5-亞甲基-8-羥基喹啉基團(tuán)；另一個(gè)代表一個(gè)5-亞甲基-8-羥基喹啉基團(tuán)，一個(gè)芳基基團(tuán)，包括選自Ν、0以及S的一個(gè)或多個(gè)雜原子的-(CH2) n-雜芳基，η是在0和4之間的一個(gè)整數(shù)，一個(gè)C4至C6基團(tuán)-(CH2) -雜環(huán)烷基，其中該雜原子代表N、0或S，η是在0和4之間的一個(gè)整數(shù)，或烷基苯基，其中該烷基代表C1至C4,該苯基基團(tuán)是未取代的或用選自F、Br、I以及Cl的1個(gè)或2個(gè)鹵素原子或用-CF3取代的；或基團(tuán)R1和&其中之一代表連接至不對(duì)稱碳上的具有化學(xué)式(II)的一個(gè)基團(tuán)
51.如權(quán)利要求
47-50所述的化合物，其中，R1或&中至少一個(gè)是一個(gè)5-亞甲基-8羥基喹啉基團(tuán)。
52.如權(quán)利要求
47-51所述的組合物，其中，該化合物是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成5，5，_(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5'53.如權(quán)利要求
47-52中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，該化合物是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成5，5' -(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(8) (BPM18，201)以及5，5' _(噻吩_2_基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)。
54.一種具有化學(xué)式III的化合物
55.如權(quán)利要求
M所述的化合物，其中Rb代表用F、I、C1或Br取代的一個(gè)烯丙基，炔丙基或芐基。
56.如權(quán)利要求
M-55所述的化合物，其中Rc代表一個(gè)-(CH2-(2-[噻吩],-(CH2-([四氫呋喃])、-(CH2-4-(環(huán)己烷羧酸)、-(CH2- (1-甲基-IH-[吡咯])、2-([吡咯烷]-1-基) 乙基、或2-[吡啶-2-基)乙基]基團(tuán)。
57.如權(quán)利要求
M-56所述的化合物，其中，Rc代表一個(gè)-CH2-苯基，該苯基是未取代的或在鄰、間或?qū)ξ挥靡粋€(gè)或多個(gè)-CF3、-CH3> -NH2, -OCH3> F、Br、Cl取代的。
58.如權(quán)利要求
M-57所述的化合物，其中，Rc代表一個(gè)-CH2-苯基，該苯基是在間位用-CF3取代的。
59.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，結(jié)合有一種藥學(xué)上可接受的載體。
60.一種組合物，該組合物以一個(gè)對(duì)于激活PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值包括如權(quán)利要求
47-59所述的化合物。
61.如權(quán)利要求
60所述的組合物，與一種第二治療劑一起處于一種試劑盒或處于一種藥物配制品中。
62.如權(quán)利要求
61所述的組合物，其中，所述第二治療劑是一種化學(xué)治療劑。
63.如權(quán)利要求
47-62所述的組合物，其中，該化合物能夠?qū)⒁粋€(gè)蛋白底物上的硫醇基團(tuán)烷基化。
64.如權(quán)利要求
47-63所述的組合物，其中，該化合物能夠產(chǎn)生一種醌-甲基化物中間體。
65.如權(quán)利要求
47-64所述的組合物，其中，該化合物與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 1的PPAR γ 上的殘基S^9、H323、H449和W73的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
66.如權(quán)利要求
47-65所述的組合物，其中，該化合物與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 2的PPAR α 上的殘基S280、Y314、H440和W64的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
67.如權(quán)利要求
47-66所述的組合物，其中，該化合物與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 3的PPAR δ 上的殘基Η323和Η449的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
68.如權(quán)利要求
47-67所述的組合物，其中，該化合物與對(duì)應(yīng)于SEQID NO 4的RXR α 上的殘基R316和/或Α327的活性位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基相互作用。
69.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種非癌病癥。
70.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種傳染病。
71.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種神經(jīng)退行性疾病。
72.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種高血糖紊亂。
73.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種癌。
74.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種胰腺癌。
75.如權(quán)利要求
47-58所述的化合物，用于治療一種腦腫瘤。
76.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為通過口服途徑給予一位受試者ο
77.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為經(jīng)皮給予一位受試者。
78.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為通過腸胃外途徑進(jìn)入給予一位受試者。
79.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為每天給予一位受試者。
80.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為每周至少兩天來給予一位受試者。
81.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，其中，該有效量值是在1和50mg/kg之間。
82.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為以一個(gè)對(duì)于激活受試者中的 PPAR y、PPAR α和/或PPAR δ有效的量值來給藥。
83.如權(quán)利要求
59-68所述的組合物，該組合物被配制為以一個(gè)對(duì)于激活受試者中的PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值給藥。
84.一種用于鑒定一種調(diào)整PPAR多肽活性的化合物的方法，該方法包括a)將所述 PPAR多肽與一種含有8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)的試驗(yàn)化合物在適合于結(jié)合和/或調(diào)整所述PPAR多肽活性的條件下相接觸；并且b)檢測(cè)通過該化合物對(duì)所述PPAR多肽的結(jié)合和/或?qū)ζ浠钚缘恼{(diào)整。
85.一種用于鑒定一種調(diào)整PPAR多肽活性的化合物的方法，該方法包括a)將所述 PPAR多肽與一種試驗(yàn)化合物在適合于結(jié)合和/或調(diào)整所述PPAR多肽活性的條件下相接觸， 并且檢測(cè)通過該化合物對(duì)所述PPAR多肽的結(jié)合和/或?qū)ζ浠钚缘恼{(diào)整；并且b)評(píng)估該化合物是否能夠?qū)⒁粋€(gè)蛋白底物上的硫醇基團(tuán)烷基化。
86.如權(quán)利要求
85所述的方法，其中，該試驗(yàn)化合物是一種包含8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)的化合物。
87.一種用于鑒定一種調(diào)整PPAR多肽活性的化合物的方法，該方法包括a)提供一種包含8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)的化合物；并且b)評(píng)估該試驗(yàn)化合物是否與所述PPAR 多肽中的(5，5'88.如權(quán)利要求
87所述的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估該試驗(yàn)化合物是否結(jié)合所述PPAR多肽和/或調(diào)整其活性。
89.如權(quán)利要求
84-88所述的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估該化合物是否誘導(dǎo)或增強(qiáng)了凋亡。
90.如權(quán)利要求
84-89所述的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估該化合物是否激活了半胱天冬酶-3和/或-7。
91.如權(quán)利要求
84-90所述的方法，其中該P(yáng)PAR激動(dòng)劑包括在4位上通過一個(gè)亞甲基基團(tuán)連接的、未取代的或取代的一個(gè)8-羥基喹啉核。
92.如權(quán)利要求
84-90所述的方法，其中，該試驗(yàn)化合物包括一個(gè)雙-8-羥基喹啉核。
93.如權(quán)利要求
84-90所述的組合物，其中，該化合物是一種具有化學(xué)式I的化合物。
94.如權(quán)利要求
84-90所述的組合物，其中，該化合物是一種具有化學(xué)式III的化合物。
專利摘要
在此披露了治療或預(yù)防受試者中的一種PPAR響應(yīng)性病癥的方法，該方法包括以一個(gè)對(duì)于激活一種PPAR多肽有效的量值向該受試者給予一種PPAR激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑包括一個(gè)8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61P35/04GKCN102300847SQ200980151989
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月23日
發(fā)明者奧利維耶·布林, 弗雷德里克·卡姆帕韋雷, 讓-路易斯·克勞斯 申請(qǐng)人:拜歐琺姆德有限責(zé)任公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan