本發(fā)明涉及一種非奈利酮中間體(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酸)的制備方法，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、非奈利酮(finerenone)是首個非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，可用于糖尿病腎病、慢性腎病及終末期腎病的治療，可減輕患者的蛋白尿，提高腎小球的濾過率。非奈利酮，化學(xué)名稱：(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下。

2、

3、目前有多個文獻(xiàn)報道了非奈利酮的制備方法，其中wo2016016287公開的合成路線為：以3-甲氧基-4-氰基苯甲醛為起始原料，經(jīng)7步反應(yīng)得到非奈利酮，其合成路線如路線1所示。

4、

5、wo2017032673公開的合成路線為：以3-甲氧基-4-氰基苯甲醛為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)得到非奈利酮，其合成路線如路線2所示。

6、

7、上述兩條路線中均使用原料4-氨基-5-甲基-2-羥基吡啶，4-氨基-5-甲基-2-羥基吡啶由于合成需要涉及到高溫高壓反應(yīng)、氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)等(參考文獻(xiàn)：synthesis1984?9?765-76641935-71-1；cn113474332a；cn103193704b等)導(dǎo)致該原料價格昂貴，市面上在售廠家較少，不容易購買。且現(xiàn)有的兩條路線操作步驟較為復(fù)雜，導(dǎo)致收率可能較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對上述問題，本發(fā)明提供了一種非奈利酮中間體的制備方法，該方法采用4-氨基-5-甲基-2-乙氧基吡啶與2-丁烯酸-2-甲?；阴槠鹗荚贤ㄟ^加成反應(yīng)制得中間體1，中間體1在堿性條件下與boc2o反應(yīng)制得中間體2，中間體2與4-溴-3-甲氧基苯酚通過偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體3，中間體3與溴化劑通過溴代反應(yīng)制得中間體4，中間體4在醋酸鈀的催化下與k3fe(cn)6通過氰化反應(yīng)制得中間體5，中間體5在酸性條件下通過脫boc反應(yīng)制得中間體6，中間體6加堿水解制得非奈利酮中間體。制備的非奈利酮中間體可以通過酰胺化反應(yīng)及拆分得到非奈利酮。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，

3、(1)在有機(jī)溶劑中加入4-氨基-5-甲基-2-乙氧基吡啶，在有機(jī)堿、乙酸、原甲酸三乙酯存在下與2-丁烯酸-2-甲?；阴ピ?0-35℃下進(jìn)行加成反應(yīng)，得到中間體1；

4、(2)在有機(jī)溶劑中，中間體1在有機(jī)堿存在下與boc2o進(jìn)行反應(yīng)制得中間體2；

5、(3)在有機(jī)溶劑中，中間體2與4-溴-3-甲氧基苯酚(正丁基鋰拔氫)在60-70℃進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得中間體3；

6、(4)在有機(jī)溶劑中，中間體3與溴化劑進(jìn)行溴代反應(yīng)制得中間體4；

7、(5)在有機(jī)溶劑中，中間體4在醋酸鈀的催化下與k3fe(cn)6進(jìn)行氰化反應(yīng)制得中間體5；

8、(6)在有機(jī)溶劑中，中間體5在酸性條件下脫除boc制得中間體6；然后加堿水解反應(yīng)制得非奈利酮中間體。

9、其合成路線如下：

10、

11、優(yōu)選的，所述步驟(1)-(3)中使用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇中的任一種。

12、優(yōu)選的，所述步驟(4)-(6)中使用的有機(jī)溶劑為dmf、thf中的任一種。

13、優(yōu)選的，所述步驟(1)中使用的有機(jī)堿為哌啶、吡啶、三乙胺中的一種，最優(yōu)選為哌啶。

14、優(yōu)選的，所述步驟(2)中使用的有機(jī)堿為哌啶、吡啶、三乙胺中的一種，最優(yōu)選為三乙胺。

15、優(yōu)選的，所述步驟(4)中溴化劑為三溴化磷、溴素、三溴氧磷中的一種，最優(yōu)選為三溴化磷。

16、優(yōu)選的，所述步驟(6)中所使用的酸為三氟乙酸、鹽酸、乙酸的一種，最優(yōu)選三氟乙酸。

17、優(yōu)選的，其具體步驟為：

18、(1)在異丙醇中加入4-氨基-5-甲基-2-乙氧基吡啶、哌啶和乙酸，然后滴加2-丁烯酸-2-甲?；阴ァ⒃姿崛阴ズ彤惐嫉幕旌弦?，滴畢30-35℃反應(yīng)0.5-1.5h，然后緩慢降溫至0-5℃，過濾，洗滌，烘干得到中間體1；

19、(2)在甲醇中，將中間體1、三乙胺和boc2o混合均勻，然后升溫至回流進(jìn)行反應(yīng)，過濾，洗滌，烘干制得中間體2；

20、(3)在仲丁醇中，將中間體2與4-溴-3-甲氧基苯酚(正丁基鋰拔氫)在60-70℃反應(yīng)2-6h，然后降溫至0-5℃，過濾，洗滌，烘干制得中間體3；

21、(4)在dmf中，中間體3和三溴化磷在100-105℃反應(yīng)2-5h，然后加水降溫析晶，制得中間體4；

22、(5)在thf中，將中間體4加醋酸鈀催化，與k3fe(cn)6在55-65℃反應(yīng)1-3h，熱過濾除掉醋酸鈀和剩余的k3fe(cn)6，然后降溫至25-30℃養(yǎng)晶，過濾，洗滌，烘干得中間體5；

23、(6)在thf中，將中間體5室溫下加三氟乙酸脫保護(hù)反應(yīng)0.5-2h，得中間體6；然后控溫0-10℃滴加氫氧化鈉溶液，滴畢反應(yīng)1-3h，用二氯甲烷萃雜，水相滴加稀鹽酸溶液調(diào)ph6-7，降溫析晶，過濾，洗滌，烘干得非奈利酮中間體。

24、進(jìn)一步的，所述步驟(1)中4-氨基-5-甲基-2-乙氧基吡啶、2-丁烯酸-2-甲?；阴?、哌啶、乙酸和原甲酸三乙酯的摩爾比為1:1.0-1.1:0.05-0.2:0.05-0.2:0.9-1.1。

25、進(jìn)一步的，所述步驟(2)中，中間體1、三乙胺和boc2o的摩爾比為1:0.07-0.09:0.8-1.0；優(yōu)選為1:0.08:0.9。

26、進(jìn)一步的，所述步驟(3)中，中間體2與4-溴-3-甲氧基苯酚的摩爾比為1:0.6-0.8；優(yōu)選為1:0.7。

27、進(jìn)一步的，所述步驟(4)中，中間體3與三溴化磷的摩爾比為1:1.0-1.1；優(yōu)選為1:1.05。

28、進(jìn)一步的，所述步驟(5)中，中間體4與k3fe(cn)6的摩爾比為1:1.0-1.2；優(yōu)選為1:1.1。

29、進(jìn)一步的，所述步驟(6)中，中間體5與三氟乙酸的摩爾比為1:0.7-0.9；優(yōu)選為1:0.8。

30、本發(fā)明的技術(shù)效果是：

31、1、本發(fā)明所使用的兩種起始物料市面在售的廠家多，容易購買，且相對于背景技術(shù)中涉及到的起始物料4-氨基-5-甲基-2羥基吡啶價格較低，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本；

32、2、本發(fā)明的合成路線不涉及高溫高壓反應(yīng)、氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)等危險反應(yīng)，后處理步驟只涉及少量萃取步驟，操作簡單，每步收率都在85％以上，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述非奈利酮中間體為4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酸；其制備方法包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(1)-(3)中使用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇中的任一種。

3.如權(quán)利要求1所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(4)-(6)中使用的有機(jī)溶劑為dmf、thf中的任一種。

4.如權(quán)利要求1所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(1)和(2)中使用的有機(jī)堿為哌啶、吡啶、三乙胺中的一種。

5.如權(quán)利要求4所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中使用的有機(jī)堿為吡啶。

6.如權(quán)利要求4所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(2)中使用的有機(jī)堿為三乙胺。

7.如權(quán)利要求1所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(4)中溴化劑為三溴化磷、溴素、三溴氧磷中的一種。

8.如權(quán)利要求1所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，所述步驟(6)中所使用的酸為三氟乙酸、鹽酸、乙酸的一種。

9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的一種非奈利酮中間體的制備方法，其特征是，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種非奈利酮中間體的制備方法，該方法采用4?氨基?5?甲基?2?乙氧基吡啶與2?丁烯酸?2?甲?；阴槠鹗荚贤ㄟ^加成反應(yīng)制得中間體1，中間體1在堿性條件下與Boc2O反應(yīng)制得中間體2，中間體2與4?溴?3?甲氧基苯酚通過偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體3，中間體3與溴化劑通過溴代反應(yīng)制得中間體4，中間體4在醋酸鈀的催化下與K3Fe(CN)6通過氰化反應(yīng)制得中間體5，中間體5在酸性條件下通過脫Boc反應(yīng)制得中間體6，中間體6加堿水解制得非奈利酮中間體。本發(fā)明所使用的兩種起始物料容易購買，非奈利酮中間體制備方法后處理操作簡單，收率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：寧尚恩,楊松,劉亞東,丁艷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣西天銘藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17