本發(fā)明涉及有機(jī)合成，尤其涉及一種奧拉替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

1、奧拉替尼，化學(xué)名為n-甲基-1-{反式-4-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺，結(jié)構(gòu)式如式1所示，是一種新型的非受體酪氨酸激酶(jak)抑制劑，通過(guò)抑制多種依賴于jak1、jak3酶活性的誘發(fā)瘙癢、炎癥的細(xì)胞因子以及與過(guò)敏有關(guān)的細(xì)胞因子起作用。該藥于2013年獲得美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，用于控制犬過(guò)敏性皮炎引起的瘙癢癥和異位性皮炎。

2、

3、相關(guān)技術(shù)報(bào)道了以4-溴芐基溴為起始原料，制備奧拉替尼，每個(gè)反應(yīng)后均需要進(jìn)行后處理，操作復(fù)雜。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種奧拉替尼的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法操作簡(jiǎn)單。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種奧拉替尼的制備方法，包括以下步驟：

4、將式2所示化合物、亞硫酸鈉和第一溶劑混合，進(jìn)行亞硫酸鈉取代反應(yīng)，得到式3所示的中間體3；

5、

6、式2中x和y獨(dú)立地為氯或溴；

7、將所述中間體3、第二溶劑和氯化劑混合，進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到氯代反應(yīng)料液；所述氯代反應(yīng)料液中含有式4所示化合物的體系；

8、

9、將所述氯代反應(yīng)料液和甲胺水溶液混合，進(jìn)行第一甲胺取代反應(yīng)，得到式5所示的中間體5；

10、

11、將所述中間體5、甲胺水溶液、第一催化劑和配體混合，進(jìn)行第二甲胺取代反應(yīng)，得到式6所示的中間體6；

12、

13、所述第一催化劑為亞銅鹽，所述亞銅鹽為cucl、cubr、cui或三氟甲磺酸亞銅；

14、所述配體為(conhr)2或(ch2nhcor)2，所述(conhr)2和(ch2nhcor)2中的r獨(dú)立地為芳基、烷基或氫，所述烷基的碳個(gè)數(shù)為1～12；

15、將所述中間體6、第二催化劑和第一含水有機(jī)溶劑混合，在通入氫氣的條件下，進(jìn)行加氫還原反應(yīng)，得到式7所示的中間體7；

16、

17、將所述中間體7、4-氯-7-甲苯磺?；?7h-吡咯[2,3-d]嘧啶、有機(jī)堿和第二含水有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到縮合反應(yīng)料液，所述縮合反應(yīng)料液中含有式8所示中間體8；

18、

19、將所述縮合反應(yīng)料液和無(wú)機(jī)堿混合，進(jìn)行脫保護(hù)，得到所述奧拉替尼。

20、優(yōu)選地，所述第一溶劑包括水和有機(jī)溶劑中的一種或多種，所述有機(jī)溶劑包括乙腈、乙醇、丙酮、四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種；

21、所述式2所示化合物和亞硫酸鈉的物質(zhì)的量的比為1:1～5；

22、所述亞硫酸鈉取代反應(yīng)的溫度為40～90℃；所述亞硫酸鈉取代反應(yīng)的時(shí)間為4～15h。

23、優(yōu)選地，所述氯化劑包括氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷和三光氣中的一種或兩種；所述第二溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種；

24、所述中間體3和氯化劑的物質(zhì)的量的比為1:1～3；

25、所述氯代反應(yīng)的溫度為-10～40℃。

26、優(yōu)選地，所述第一甲胺取代反應(yīng)的過(guò)程中，所述甲胺水溶液的質(zhì)量濃度為10～50％；

27、所述中間體3和甲胺水溶液中甲胺的物質(zhì)的量的比為1:1～10；

28、所述第一甲胺取代反應(yīng)的溫度為0～30℃，時(shí)間為1～3h。

29、優(yōu)選地，所述第二甲胺取代反應(yīng)的過(guò)程中，所述甲胺水溶液的質(zhì)量濃度為10～50％；

30、所述中間體5和甲胺水溶液中甲胺的物質(zhì)的量的比為1:1～20；

31、所述中間體5和第一催化劑的質(zhì)量比為1:0.01～0.1；

32、所述中間體5和配體的質(zhì)量比為1:0.01～0.1；

33、所述第二甲胺取代反應(yīng)的溫度為50～120℃，時(shí)間為8～20h。

34、優(yōu)選地，所述第二甲胺取代反應(yīng)后，還包括：將所得反應(yīng)物料冷卻至室溫，加入水和檸檬酸，進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，然后對(duì)所得絡(luò)合物料進(jìn)行過(guò)濾，調(diào)節(jié)所得濾液的ph至酸性，經(jīng)冷卻結(jié)晶，得到所述中間體6。

35、優(yōu)選地，所述第二催化劑為鈀碳、鉑碳或(ph3p)4pd；所述第一含水有機(jī)溶劑中的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和四氫呋喃中的一種或多種；

36、所述中間體6和第二催化劑的質(zhì)量比為1:0.01～0.2；

37、所述加氫還原反應(yīng)的壓力為0.5～2mpa，溫度為60～100℃，時(shí)間為10～20h。

38、優(yōu)選地，所述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二偶氮雜雙螺環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、二甲基苯胺、4-二甲氨基吡啶、n-甲基嗎啉、二甲基哌啶和三乙烯二胺中的一種或多種；

39、所述第二含水有機(jī)溶劑中有機(jī)溶劑包括乙腈、乙醇、丙酮、四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種；

40、所述中間體7和4-氯-7-甲苯磺?；?7h-吡咯[2,3-d]嘧啶的物質(zhì)的量的比為1:1～3；

41、所述中間體7和有機(jī)堿的物質(zhì)的量的比為1:1～4；

42、所述縮合反應(yīng)在加熱回流的條件下進(jìn)行，所述縮合反應(yīng)的時(shí)間為2～12h。

43、優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉和/或氫氧化鉀；

44、所述中間體7和無(wú)機(jī)堿的物質(zhì)的量的比為1:1～3；

45、所述脫保護(hù)在加熱回流的條件下進(jìn)行，所述脫保護(hù)的時(shí)間為1～5h。

46、優(yōu)選地，所述脫保護(hù)后，還包括：將所得料液冷卻至室溫，加入二氯甲烷進(jìn)行分液，所得有機(jī)層依次進(jìn)行飽和碳酸氫鈉水溶液洗、水洗和蒸干，得到所述奧拉替尼。

47、本發(fā)明的有益效果：

48、1、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的方法先對(duì)中間體4中的-so2cl進(jìn)行第一甲胺取代，然后緊接著對(duì)所得中間體5中的芐基氯中的氯進(jìn)行第二甲胺取代，簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程；具體地：(1)氯代反應(yīng)得到的中間體4無(wú)需分離，直接與甲胺進(jìn)行第一甲胺取代反應(yīng)，得到中間體5；(2)中間體7與4-氯-7-甲苯磺酰基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶縮合后得到中間體8，無(wú)需后處理，直接與無(wú)機(jī)堿混合，進(jìn)行脫保護(hù)，得到產(chǎn)物奧拉替尼。

49、2、本發(fā)明采用亞銅鹽和配體結(jié)合進(jìn)行第二甲胺取代反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了第二甲胺取代反應(yīng)的效率，最終提高了奧拉替尼的收率。實(shí)施例的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的制備方法中，奧拉替尼的收率為21.8～31.2％。

技術(shù)特征：

1.一種奧拉替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑包括水和有機(jī)溶劑中的一種或多種，所述有機(jī)溶劑包括乙腈、乙醇、丙酮、四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氯化劑包括氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷和三光氣中的一種或兩種；所述第二溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一甲胺取代反應(yīng)的過(guò)程中，所述甲胺水溶液的質(zhì)量濃度為10～50％；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二甲胺取代反應(yīng)的過(guò)程中，所述甲胺水溶液的質(zhì)量濃度為10～50％；

6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，所述第二甲胺取代反應(yīng)后，還包括：將所得反應(yīng)物料冷卻至室溫，加入水和檸檬酸，進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，然后對(duì)所得絡(luò)合物料進(jìn)行過(guò)濾，調(diào)節(jié)所得濾液的ph至酸性，經(jīng)冷卻結(jié)晶，得到所述中間體6。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二催化劑為鈀碳、鉑碳或(ph3p)4pd；所述第一含水有機(jī)溶劑中的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和四氫呋喃中的一種或多種；

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二偶氮雜雙螺環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、二甲基苯胺、4-二甲氨基吡啶、n-甲基嗎啉、二甲基哌啶和三乙烯二胺中的一種或多種；

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉和/或氫氧化鉀；

10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護(hù)后，還包括：將所得料液冷卻至室溫，加入二氯甲烷進(jìn)行分液，所得有機(jī)層依次進(jìn)行飽和碳酸氫鈉水溶液洗、水洗和蒸干，得到所述奧拉替尼。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種奧拉替尼的制備方法。本發(fā)明以式2所示化合物為起始原料制備奧拉替尼。本發(fā)明提先對(duì)中間體4中的?SO<subgt;2</subgt;Cl進(jìn)行第一甲胺取代，然后緊接著對(duì)所得中間體5中的芐基氯中的氯進(jìn)行第二甲胺取代，簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程；具體地：(1)氯代反應(yīng)得到的中間體4無(wú)需分離，直接與甲胺進(jìn)行第一甲胺取代反應(yīng)，得到中間體5；(2)中間體7與4?氯?7?甲苯磺?；?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶縮合后得到中間體8，無(wú)需后處理，直接與無(wú)機(jī)堿混合，進(jìn)行脫保護(hù)，得到產(chǎn)物奧拉替尼。本發(fā)明采用亞銅鹽和配體進(jìn)行第二甲胺取代反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了第二甲胺取代反應(yīng)的效率，最終提高了奧拉替尼的收率。

技術(shù)研發(fā)人員：陳仁爾,潘頌華,陳查林,張娜,馬迎斌,陸楠,馮昊,李林玲,鄭康
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江榮耀生物科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17