本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工，具體是指一種依度沙班中間體制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、對(duì)甲苯磺酸依度沙班是由日本第一三共(daiichi?sankyo)株式會(huì)社研發(fā)，于2011年4月22日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(pmda)批準(zhǔn)上市，之后于2015年1月8日獲美國(guó)食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)上市，于2015年6月19日獲歐洲藥物管理局(ema)批準(zhǔn)上市，于2018年12月25日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(nmpa)批準(zhǔn)上市。由第一三共株式會(huì)社在日本上市銷(xiāo)售，商品名為lixiana，如式2。

2、依度沙班是(edoxaban)主要作用于凝血因子x(fxa)。在血液凝固過(guò)程中，凝血因子x的活化形式(fxa)能夠?qū)⒛冈?fii)轉(zhuǎn)化為具有活性的凝血酶(fiia)，這個(gè)過(guò)程是纖維蛋白生成的關(guān)鍵，它最終導(dǎo)致血栓的形成。依度沙班用于伴有一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫成人患者預(yù)防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治療深靜脈血栓(dvt)和肺栓塞(pe)以及預(yù)防dvt和pe的復(fù)發(fā)。其療效媲美華法林，但大出血及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(2.75％vs?3.43％每年)。目前依度沙班的年銷(xiāo)售額已超過(guò)10億美元，且銷(xiāo)售額持續(xù)增長(zhǎng)，有望成為突破百億美元的“重磅炸彈”。

3、依度沙班的原研路線，為日本第一制藥公司于2001年(wo2001074774)報(bào)道的，該路線專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)沖突的問(wèn)題。但整個(gè)路線操作步驟較多，收率很低，導(dǎo)致成本很高，不具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，其合成路線如式3所示。

4、日本第一制藥公司于2009年在原研路線的基礎(chǔ)上對(duì)自身工藝進(jìn)行了改進(jìn)(wo2007032498)，改進(jìn)后的工藝較原工藝更為穩(wěn)定，收率有所提升，但是依然存在收率較低、光學(xué)純度不高等問(wèn)題，且依然無(wú)法避免使用易爆危險(xiǎn)試劑疊氮化鈉很難滿(mǎn)足工業(yè)化的需要，如式4，該反應(yīng)路線長(zhǎng)、用到了疊氮化鈉增加了實(shí)驗(yàn)危險(xiǎn)，且反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度不高。

5、專(zhuān)利wo?2024/053350報(bào)道了以中間體1為原料，疊氮磷酸二苯酯(dppa)為疊氮化試劑，在縮合劑diad等試劑及有機(jī)磷試劑存在條件下，先疊氮化然后還原成中間體4的生產(chǎn)方法，如式5，該路線雖然步驟較短，以dppa替代疊氮化鈉安全性有了很大的提高，但是依然存在反應(yīng)選擇性差，異構(gòu)體含量高的缺點(diǎn)。

6、因此尋求一種反應(yīng)條件易于控制且安全環(huán)保的制備依度沙班中間體的方法具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種依度沙班中間體制備方法及其應(yīng)用，本路線具有反應(yīng)條件溫和，無(wú)高溫低溫等苛刻的反應(yīng)條件，可以避免使用劇毒且安全性差的疊氮化鈉，具有區(qū)域選擇性好，光學(xué)純度高，純化簡(jiǎn)單，成本低等特點(diǎn)，有著很好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

2、本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：一種依度沙班中間體制備方法，包括如下步驟：

3、步驟一，n-[(1r,2r,5s)-5-(二甲基氨基甲?；?-2-羥基環(huán)己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑[5,4-c]并吡啶-2-甲酰胺為起始原料，在溶劑中，并在有機(jī)磷試劑和縮合劑存在的條件下與n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物通過(guò)光延反應(yīng)生成化合物二，如式1；

4、步驟二，化合物二用巰基乙酸和氫氧化鋰在極性非質(zhì)子溶劑中脫去取代磺?；苫衔锶?，如式1；

5、步驟三，化合物三在酸性條件下脫除叔丁氧羰基生成依度沙班中間體，如式1。

6、進(jìn)一步地，步驟一中所述縮合劑為偶氮二甲酸二乙酯(dead)、偶氮二甲酸二異丙酯(diad)、偶氮二甲酰胺(tmad)中的一種或多種組合；優(yōu)選偶氮二甲酰胺。

7、進(jìn)一步地，步驟一中所述n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物中的有機(jī)基團(tuán)r為c1-c6的烷基、苯基、取代苯基、2-(三甲基硅基)乙基中的一種或多種組合；優(yōu)選對(duì)甲苯基。

8、進(jìn)一步地，步驟一中所述有機(jī)磷試劑為三苯基膦、三丁基膦、氰基亞甲基三正丁基膦及其類(lèi)似物中的一種或多種組合；優(yōu)選三丁基膦。

9、進(jìn)一步地，步驟一中所述起始原料、n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物、縮合劑和有機(jī)磷試劑的重量配比為起始原料:n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物:縮合劑:有機(jī)磷試劑＝1:(1～2):(1～2):(1～2.5)。

10、進(jìn)一步地，步驟一中所述光延反應(yīng)溫度為0-90℃；優(yōu)選為40-60℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。

11、進(jìn)一步地，步驟一中所述溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選甲苯。

12、進(jìn)一步地，步驟二中所述化合物二、巰基乙酸和氫氧化鋰的重量配比為化合物二:巰基乙酸:氫氧化鋰＝1:(1～5):(1～10)。

13、進(jìn)一步地，步驟二中所述反應(yīng)溫度為0-90℃；優(yōu)選為40-60℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。

14、進(jìn)一步地，步驟二中所述極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

15、進(jìn)一步地，步驟三中所述脫除叔丁氧羰基的酸為鹽酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、枸櫞酸、樟腦酸中的一種或多種。

16、本發(fā)明還公開(kāi)了一種依度沙班中間體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

17、采用上述結(jié)構(gòu)本發(fā)明取得的有益效果如下：

18、1、本發(fā)明立體專(zhuān)一性好，所得產(chǎn)品光學(xué)純度高；

19、2、本發(fā)明方法所采用工藝條件溫和，避免使用疊氮化鈉這種危險(xiǎn)且毒性很高的試劑，反應(yīng)更安全，且易于操作；

20、3、本發(fā)明方法原料易得，能夠避免中間體產(chǎn)生的污染，產(chǎn)品純度、收率均較高。

技術(shù)特征：

1.一種依度沙班中間體制備方法線，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述縮合劑為偶氮二甲酸二乙酯（dead）、偶氮二甲酸二異丙酯（diad）、偶氮二甲酰胺（tmad）中的一種或多種組合。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物中的有機(jī)基團(tuán)r為c1-c6的烷基、苯基、取代苯基、2-(三甲基硅基)乙基中的一種或多種組合。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述有機(jī)磷試劑為三苯基膦、三丁基膦、氰基亞甲基三正丁基膦及其類(lèi)似物中的一種或多種組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述起始原料、n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物、縮合劑和有機(jī)磷試劑的重量配比為起始原料:n-boc取代磺酰胺類(lèi)化合物:縮合劑:有機(jī)磷試劑=1:（1~2）:（1~2）:（1~2.5）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述光延反應(yīng)溫度為0-90?℃；優(yōu)選為40-60?℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟一中所述溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氧六環(huán)中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟二中所述化合物二、巰基乙酸和氫氧化鋰的重量配比為化合物二:巰基乙酸:氫氧化鋰=1:（1~5）:（1~10）。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟二中所述反應(yīng)溫度為0-90?℃；優(yōu)選為40-60?℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)；

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依度沙班中間體制備方法，其特征在于，步驟三中所述脫除叔丁氧羰基的酸為鹽酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、枸櫞酸、樟腦酸中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種依度沙班中間體制備方法及其應(yīng)用，以N?[(1R,2R,5S)?5?(二甲基氨基甲?；??2?羥基環(huán)己基]?5?甲基?4,5,6,7?四氫噻唑[5,4?c]并吡啶?2?甲酰胺為起始原料，在堿、有機(jī)磷試劑和縮合劑存在的條件下與N?Boc取代磺酰胺類(lèi)化合物通過(guò)光延反應(yīng)生成化合物二，最后在酸性條件下脫除叔丁氧羰基生成依度沙班中間體，反應(yīng)條件溫和，無(wú)高溫低溫等苛刻的反應(yīng)條件，可以避免使用劇毒且安全性差的疊氮化鈉，具有區(qū)域選擇性好，光學(xué)純度高，純化簡(jiǎn)單，成本低等特點(diǎn)，有著很好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

技術(shù)研發(fā)人員：劉立新,漆定超,張寶成,彭立剛,劉國(guó)凱
受保護(hù)的技術(shù)使用者：滄州那瑞化學(xué)科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19